dimetazina

Sinopsis

Dimethazine (Mebolazina): Una referencia enciclopédica completa

1. Identidad y caracterización química

Nombres y nomenclatura

La mebolazina —con la Denominación Común Internacional (DCI) mebolazine y anteriormente comercializada bajo las marcas Dostalon y Roxilon— también se conoce ampliamente como dimethazine, dymethazine, di(metasterona) azina, o por su nombre químico sistemático 2α,17α-dimetil-5α-androstan-17β-ol-3-ona azina. Otros sinónimos históricos documentados en bases de datos de referencia química incluyen Diarethyl, Dimetazin, Dimetina, y la abreviatura de investigación DMZ. Su fórmula molecular es C₄₂H₆₈N₂O₂, con un peso molecular de aproximadamente 633.0 g/mol, y posee el número de registro CAS 3625-07-8.

Clasificación química y estructura

Dimethazine es un esteroide androgénico/anabólico (AAS) sintético, activo por vía oral, y un derivado 17α-alquilado de la dihidrotestosterona (DHT) que ya no se comercializa. Lo que la distingue estructuralmente de todos los demás esteroides anabólicos comunes es su arquitectura dimérica. Posee una estructura química única e inusual, al ser un dímero de metasterona unido en la posición 3 del anillo A mediante un grupo azina, y se ha reportado que actúa como un profármaco de la metasterona. Un grupo azina es un enlace de doble unión nitrógeno-nitrógeno (–C=N–N=C–) formado entre dos esteroides portadores de cetona. Debido a que la molécula original está compuesta por dos unidades de metasterona unidas por este puente de nitrógeno, posee una masa molecular combinada aproximadamente el doble de la de la metasterona sola. Se clasifica como un esteroide anabólico-androgénico C17-alquilado que exhibe efectos similares a Superdrol (metasterona/methasteron).

Forma física y preparaciones comunes

Dimethazine se presenta como un sólido blanquecino en condiciones estándar de laboratorio. En el comercio de suplementos dietéticos se ha vendido en forma de cápsulas y tabletas orales, generalmente envasado junto con otros esteroides de diseño. Está catalogado por proveedores de materiales de referencia estándar bajo las categorías de productos de hormonas, esteroides y derivados, y materiales de referencia para análisis de drogas deportivas y pruebas de esteroides. Como compuesto activo por vía oral, no se documentan formulaciones farmacéuticas parenterales en la literatura científica.

2. Orígenes, desarrollo y contexto histórico

Origen sintético

Dimethazine no tiene fuente botánica ni natural; es un compuesto completamente sintético sin contraparte en el reino vegetal ni en la bioquímica humana endógena. Es un esteroide androgénico-anabólico fabricado por el hombre que fue creado e investigado inicialmente en Italia en la década de 1960. Su primera aparición documentada en la literatura científica data de 1962, cuando investigadores italianos publicaron lo que hoy constituye la evaluación biológica fundacional del compuesto.

Investigación italiana temprana (década de 1960)

El 'DMZ' se estudió por primera vez en Italia en la década de 1960 por sus potentes efectos anabólicos, empleándose para diversas indicaciones, incluyendo malignidad ginecológica, osteoporosis, displasia fibrocística, tuberculosis y caquexia en niños (Matscher et al., 1962; De Ruggieri et al., 1963). El estudio de 1962 realizado por Matscher, Lupo y De Ruggieri, publicado en Bollettino della Società italiana di biologia sperimentale, examinó específicamente la actividad biológica de la dimethazine en el sentido de anabolismo proteico, publicado en octubre de 1962. En estudios en animales, se encontró que la dimethazine tenía un efecto miotrófico mayor que la metiltestosterona, la oximetolona (Anadrol) y el propionato de testosterona (Matscher et al., 1962; De Ruggieri et al., 1963). A pesar de este perfil farmacológico inicial prometedor, el compuesto no logró una adopción clínica duradera y finalmente fue retirado de los mercados farmacéuticos.

Contexto médico tradicional

Es importante señalar que la dimethazine no tiene historia tradicional ni etnobotánica de uso; es un compuesto farmacéutico sintético de mediados del siglo XX. Su uso "tradicional" temprano se limitó, por tanto, estrictamente al contexto de la investigación clínica italiana de la década de 1960. Desarrollada originalmente a mediados del siglo XX, la dimethazine fue investigada por sus posibles beneficios medicinales, particularmente en el contexto de enfermedades de desgaste muscular y afecciones que requerían mejor recuperación y reparación tisular. Las indicaciones exploradas durante este período —tuberculosis, osteoporosis, cáncer ginecológico, caquexia pediátrica— reflejaban el interés más amplio de la década de 1960 en los esteroides anabólicos como agentes restaurativos generales, un paradigma clínico que posteriormente cayó en desuso a medida que se acumulaban las preocupaciones sobre la seguridad de esta clase de fármacos.

Resurgimiento como suplemento dietético (desde 2008)

Desde 2008, la mebolazina se ha utilizado ilegalmente como ingrediente en algunos suplementos dietéticos, incluidos suplementos de vitamina B, y en Estados Unidos la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) ha emprendido acciones legales contra dichos fabricantes. La industria de suplementos comercializó productos que contenían dimethazine bajo marcas como "Super DMZ Rx", "Xtreme DMZ" y "Dymethazine", dirigidos a culturistas y atletas de fuerza. Los esteroides anabólicos de diseño han sido populares durante más de una década como una forma de lograr resultados clásicos similares a los de los esteroides anabólicos a partir de productos vendidos en el mercado legal.

3. Compuestos activos y mecanismo de acción

Relación de profármaco con la metasterona

La identidad bioquímica principal de la dimethazine radica en su papel como profármaco. Se reconoce como un profármaco que se metaboliza in vivo a su forma activa, la metasterona, un potente agonista del receptor de andrógenos. El enlace azina que une las dos unidades de metasterona es susceptible de hidrólisis en condiciones fisiológicas. El producto 'Xtreme DMZ' contiene el esteroide de diseño dimethazine (DMZ), que consiste en dos moléculas de metasterona unidas por un grupo azina; en un estudio de estabilidad, se observó degradación de dimethazine a metasterona.

Perfil metabólico

El metabolismo de la dimethazine se ha caracterizado utilizando microsomas hepáticos humanos y un modelo de ratón quimérico in vivo. En un estudio que utilizó microsomas hepáticos humanos y un modelo de ratón quimérico uPA⁺/⁺-SCID para dilucidar el metabolismo de un producto esteroide llamado 'Xtreme DMZ', que contiene dimethazine (DMZ), compuesta por dos moléculas de metasterona unidas por un grupo azina, se observó degradación de dimethazine a metasterona. Mediante una combinación de análisis LC-HRMS y GC-MS(/MS), se pudieron detectar la metasterona y otros seis metabolitos de la dimethazine (M1–M6), que son todos metabolitos de la metasterona, junto con el compuesto original en ambos modelos. El metabolismo de fase II de la dimethazine también se investigó en muestras de orina de ratón; solo los metabolitos M1 y M2 se detectaron exclusivamente en la fracción glucuroconjugada, mientras que todos los demás compuestos también se encontraron en la fracción libre. La implicación práctica de esta cascada metabólica para el control de dopaje es que, para un control eficaz del uso indebido de dimethazine en muestras de control de dopaje, el cribado de metasterona y sus metabolitos debería ser suficiente.

Mecanismo del receptor de andrógenos

Una vez hidrolizada a metasterona, el metabolito activo de la dimethazine se une a la vía genómica clásica del receptor de andrógenos. La mebolazina, un derivado de la dihidrotestosterona (DHT) y profármaco de la metasterona, ejerce su actividad anabólica principalmente mediante su interacción con el receptor de andrógenos (AR), un factor de transcripción activado por ligando. La secuencia de eventos intracelulares comprende varios pasos: en el citoplasma, la metasterona se une al dominio de unión a ligando del receptor de andrógenos, provocando un cambio conformacional y la disociación de proteínas de choque térmico; el complejo activado metasterona-AR se traslada entonces al núcleo, donde se dimeriza y se une a secuencias de ADN específicas conocidas como elementos de respuesta a andrógenos (AREs, por sus siglas en inglés) en las regiones promotoras de genes diana; esta unión recluta proteínas coactivadoras e inicia la transcripción de genes responsables de efectos anabólicos como el aumento de la síntesis de proteínas en el tejido muscular.

Debido a que la metasterona es un derivado de la 5α-dihidrotestosterona, no puede aromatizarse a estrógenos, ni está sujeta a una posterior reducción por la 5α-reductasa, lo que significa que no se convierte en metabolitos androgénicos más potentes en los tejidos periféricos sensibles a andrógenos de la misma manera que la testosterona.

4. Evidencia científica por área de uso

4.1 Efectos anabólicos/de desarrollo muscular

Evidencia en animales (década de 1960): Los únicos datos experimentales que examinan específicamente las propiedades anabólicas de la dimethazine provienen de investigación preclínica italiana en la década de 1960. En estudios en animales, se encontró que la dimethazine tenía un efecto miotrófico mayor que la metiltestosterona, la oximetolona (Anadrol) y el propionato de testosterona. Estos estudios utilizaron modelos de bioensayo estándar en roedores (ensayos de elevador del ano/vesícula seminal) para medir la potencia anabólica frente a la androgénica. Los informes publicados derivados de este trabajo indican una selectividad tisular notable hacia el músculo por encima de las estructuras secundarias sexuales sensibles a andrógenos, aunque los métodos preclínicos de esa época tenían limitaciones significativas.

Evidencia humana/clínica: No existen ensayos controlados aleatorizados publicados, estudios de cohorte ni revisiones sistemáticas en humanos que evalúen la dimethazine como intervención independiente para la hipertrofia muscular, la fuerza o la composición corporal. Las objeciones éticas restringen el uso de esteroides de diseño en estudios de administración en humanos. La literatura de reportes de casos clínicos (analizada en la sección de Seguridad) documenta el uso por parte de culturistas individuales, pero no contiene datos controlados de resultados. La ausencia total de ensayos de eficacia en humanos significa que cualquier beneficio de desarrollo muscular alegado en humanos se extrapola a partir de datos en animales y de la farmacología de su metabolito activo, la metasterona, extrapolación que conlleva una incertidumbre significativa.

Solidez de la evidencia: Muy débil — limitada a estudios en animales de la década de 1960; no existen ensayos controlados en humanos.

4.2 Aplicaciones investigadas en la investigación clínica italiana de la década de 1960

El rango de afecciones investigadas por los investigadores italianos en la década de 1960 —malignidad ginecológica, osteoporosis, displasia fibrocística, tuberculosis y caquexia en niños— refleja el entorno investigativo permisivo de esa época más que indicaciones terapéuticas establecidas. Ninguno de los resultados de estas investigaciones ha sido replicado, ampliado o incorporado a ninguna guía clínica contemporánea ni aprobación regulatoria. El compuesto fue retirado de los mercados farmacéuticos y ninguna de las indicaciones originales alcanzó el estatus terapéutico aprobado.

Solidez de la evidencia: Solo histórica; no reproducible ni aplicable a los estándares de evidencia modernos.

4.3 Investigación de detección antidopaje

La investigación revisada por pares más rigurosa sobre la dimethazine no se refiere a sus efectos clínicos, sino a su detección forense en el control de dopaje. El estudio de 2016 de Geldof y colaboradores (Geldof L, Tudela E, Lootens L, et al., Biomed Chromatogr. 2016;30(8):1202–9) utilizó microsomas hepáticos humanos y un modelo de ratón humanizado in vivo para caracterizar completamente la conversión metabólica de dimethazine a metasterona y seis metabolitos de metasterona. Este trabajo estableció que, mediante una combinación de análisis LC-Espectrometría de Masas de Alta Resolución (HRMS) y GC-MS(/MS), se identificaron la metasterona y otros seis metabolitos de la dimethazine (M1–M6); el uso de esteroides anabólicos está prohibido en el deporte, y el control eficaz se realiza mediante el monitoreo de sus metabolitos en muestras de orina recolectadas de atletas. Este cuerpo de trabajo es metodológicamente sólido dentro del ámbito de la química analítica antidopaje.

5. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con la dimethazine

5.1 Sistema musculoesquelético

El objetivo farmacológico principal es el músculo esquelético. Mediante la activación de los AREs en los miocitos, el metabolito activo metasterona promueve la transcripción de genes involucrados en la síntesis de proteínas y la retención de nitrógeno, el eje clásico androgénico-anabólico. Sin embargo, como se señaló anteriormente, no existen datos de eficacia en humanos.

5.2 Sistema hepático

El hígado es el órgano más directamente implicado en el daño documentado por la dimethazine. Como AAS 17α-alquilado, se asocia con hepatotoxicidad inducida por fármacos. La metilestenbolona y la dymethazine son esteroides anabólicos androgénicos que ganan popularidad entre los culturistas por sus propiedades de mejora del rendimiento; se encuentran juntas en Super DMZ Rx 2.0, un "suplemento dietético" para culturistas; el primer caso de ictericia colestásica inducida por Super DMZ Rx 2.0 involucró a un hombre caucásico de 26 años, previamente sano, que tomó el suplemento siguiendo las instrucciones del fabricante durante 30 días. Es importante que los médicos tengan esto en cuenta al considerar las causas de la ictericia, ya que el daño hepático inducido por AAS puede volverse fulminante.

5.3 Sistema endocrino y reproductivo

Como todos los andrógenos exógenos, la dimethazine (a través de su metabolito activo) activa sistémicamente el receptor de andrógenos. Esto produce una retroalimentación negativa sobre el eje hipotalámico-hipofisario-gonadal (HHG). La evidencia reciente sugiere que el uso de esteroides anabólicos puede ser la causa más común de hipogonadismo en hombres en edad reproductiva. Se han reportado efectos secundarios graves, incluyendo hepatotoxicidad, colestasis, insuficiencia renal, hipogonadismo, ginecomastia e infertilidad, secundarios al uso de productos AAS de diseño. Debido a que la metasterona (el metabolito activo) no se aromatiza a estrógeno, se considera farmacológicamente improbable que se produzcan efectos secundarios estrogénicos como la ginecomastia específicamente con la dimethazine, aunque la ausencia de aromatización no elimina la supresión del eje HHG ni los efectos virilizantes.

5.4 Sistema cardiovascular

Como los andrógenos exógenos, los esteroides de diseño tienen el potencial de causar efectos adversos reversibles como hipertensión, hipogonadismo secundario, infertilidad, así como policitemia y cambios adversos en las subfracciones de lipoproteínas. Los cambios adversos en las lipoproteínas —particularmente la supresión del colesterol HDL y la elevación del colesterol LDL— son un efecto de clase de los esteroides anabólicos orales 17α-alquilados, aunque no existen datos de resultados cardiovasculares específicos para la dimethazine en la literatura publicada.

5.5 Tejidos dermatológicos y androgénicos periféricos

La dimethazine, como derivado de la DHT, actúa directamente sobre los receptores de andrógenos en la piel y el cuero cabelludo sin requerir la conversión por la 5α-reductasa. Los esteroides anabólicos como la dymethazine podrían causar efectos secundarios, incluyendo infertilidad, cambios de comportamiento, caída del cabello y acné. El tejido prostático expresa de manera similar receptores de andrógenos y es un objetivo potencial de la estimulación androgénica, aunque no se han publicado estudios de resultados prostáticos en humanos específicamente para la dimethazine.

6. Formas de dosificación y dosis reportadas

La dimethazine no tiene una dosis farmacéutica aprobada; el compuesto fue retirado del uso farmacéutico y nunca recibió aprobación regulatoria moderna para ninguna indicación.

En el contexto del reporte de caso documentado, la dymethazine se asoció con colestasis en un paciente sano que tomó 1 cápsula del "suplemento" dos veces al día durante 30 días. El contenido específico en miligramos por cápsula del suplemento implicado (Super DMZ Rx 2.0) no se describe en el reporte de caso revisado por pares publicado.

Las objeciones éticas restringen el uso de esteroides de diseño en estudios de administración en humanos; para superar estos problemas, se desarrollaron modelos alternativos in vitro e in vivo para identificar metabolitos y garantizar una respuesta rápida por parte de los laboratorios antidopaje, utilizando microsomas hepáticos humanos y un modelo de ratón quimérico uPA⁺/⁺-SCID. No se han publicado estudios de rango de dosis, farmacocinéticos ni de respuesta a la dosis en humanos en la literatura revisada por pares.

7. Estatus regulatorio y legal

Estados Unidos

En EE. UU., es ilegal incluir esteroides anabólicos en productos de suplementos. El 18 de diciembre de 2014, la Ley de Control de Esteroides Anabólicos de Diseño de 2014 (DASCA, por sus siglas en inglés) se convirtió en ley, enmendando la Ley de Sustancias Controladas (CSA) para expandir la lista de esteroides anabólicos regulados. La DASCA otorga a la DEA autoridad adicional para identificar y responder rápidamente cuando nuevos esteroides anabólicos de diseño —drogas ilegales— se comercializan falsamente como suplementos dietéticos. Desde 2010, cuando la FDA anunció una campaña de represión contra los esteroides anabólicos en suplementos dietéticos, la FDA ha emitido más de 80 cartas de advertencia, avisos al consumidor y retiros de productos por productos que se encontró que contenían ilegalmente esteroides anabólicos. La FDA ha emprendido acciones legales específicas contra fabricantes que incluyeron mebolazina en sus productos. Desde 2008, la mebolazina se ha utilizado ilegalmente como ingrediente en algunos suplementos dietéticos, incluidos suplementos de vitamina B, y en Estados Unidos la Administración de Alimentos y Medicamentos ha emprendido acciones legales contra dichos fabricantes.

Estatus antidopaje

Estos productos químicos también están prohibidos por la Agencia Mundial Antidopaje (AMA). La dymethazine se utiliza para la pérdida de peso, para mejorar el rendimiento deportivo, para reducir problemas sexuales y para muchos otros usos, pero no existe buena evidencia científica que respalde su uso. Como esteroide androgénico anabólico, la dimethazine se encuentra dentro de la lista de sustancias prohibidas de la AMA en la categoría de esteroides androgénicos anabólicos exógenos, que están prohibidos tanto dentro como fuera de la competencia. A pesar de los esfuerzos regulatorios recientes que han prohibido compuestos específicos, muchos esteroides androgénicos anabólicos (AAS) siguen disponibles en suplementos dietéticos de venta libre que se venden legalmente en Estados Unidos.

8. Consideraciones de seguridad y efectos adversos documentados

8.1 Hepatotoxicidad — Evidencia de reporte de caso

La señal de seguridad mejor documentada para la dimethazine en humanos es el daño hepático colestásico. Un reporte de caso de 2014 representa el primer caso conocido de ictericia colestásica en un paciente que tomaba el "suplemento nutricional" Super DMZ Rx 2.0. El caso involucró a un hombre de 26 años, previamente sano, que siguió las instrucciones de dosificación del producto durante 30 días. Los hallazgos de la biopsia incluyeron una arquitectura hepática esencialmente normal a bajo aumento, sin esteatosis, inflamación o fibrosis significativas, pero se observó colestasis y edema hepatocelular leve alrededor de la vena central; con inmersión en aceite, se observó pigmento biliar amarillo pálido dentro del citoplasma de los hepatocitos y también como tapones biliares canaliculares discretos; el tracto portal mostró inflamación crónica mixta mínima. Los autores del reporte de caso concluyeron que, aunque el fabricante de Super DMZ Rx 2.0 no ocultó a la metilestenbolona y la dymethazine como los ingredientes principales, el uso no regulado de AAS es inseguro, y es importante que los médicos tengan esto en cuenta al considerar las causas de la ictericia, ya que el daño hepático inducido por AAS puede volverse fulminante.

Este reporte de caso constituye una única observación de ictericia colestásica inducida por fármacos. Aunque la hepatotoxicidad colestásica es un efecto de clase reconocido de los esteroides anabólicos orales 17α-alquilados, no se han publicado estudios epidemiológicos sistemáticos que cuantifiquen específicamente la incidencia de esta complicación con la dimethazine. Su similitud estructural con otros AAS 17α-alquilados sugiere riesgos potenciales, incluyendo daño hepático, complicaciones cardiovasculares y desequilibrios hormonales.

8.2 Supresión del eje HHG e hipogonadismo

La evidencia reciente sugiere que el uso de esteroides anabólicos puede ser la causa más común de hipogonadismo en hombres en edad reproductiva. El uso de andrógenos exógenos, al suprimir la secreción hipotalámica de GnRH y la liberación hipofisaria de LH y FSH, induce hipogonadismo secundario (central) que puede persistir tras el cese del uso. Se han reportado efectos secundarios graves, incluyendo hepatotoxicidad, colestasis, insuficiencia renal, hipogonadismo, ginecomastia e infertilidad, secundarios al uso de estos productos; aunque algunos de estos efectos secundarios pueden ser reversibles, un uso más agresivo puede resultar en daño más permanente a órganos diana.

8.3 Riesgo cardiovascular

Como los andrógenos exógenos, los esteroides de diseño tienen el potencial de causar efectos adversos como hipertensión, policitemia y cambios adversos en las subfracciones de lipoproteínas. La supresión del colesterol HDL es un hallazgo consistente con los esteroides anabólicos orales 17α-alquilados como clase. Los esteroides anabólicos como la dymethazine podrían causar efectos secundarios, incluyendo infertilidad, cambios de comportamiento, caída del cabello y acné; también podrían provocar daño hepático y enfermedad cardíaca.

8.4 Perfil de efectos adversos de clase más amplio

A pesar de los esfuerzos regulatorios recientes que han prohibido compuestos específicos, muchos AAS siguen disponibles en suplementos dietéticos de venta libre que se venden legalmente en Estados Unidos; se han reportado efectos secundarios graves, incluyendo hepatotoxicidad, colestasis, insuficiencia renal, hipogonadismo, ginecomastia e infertilidad, secundarios al uso de estos productos. La revisión de Rahnema et al. de 2015 en Andrology —la principal síntesis revisada por pares de la evidencia sobre esteroides de diseño, incluyendo la dimethazine— concluyó que se han reportado efectos secundarios graves secundarios al uso de estos productos, y que, aunque algunos pueden ser reversibles, un uso más agresivo puede resultar en daño más permanente a órganos diana.

8.5 Ausencia de efectos estrogénicos

Una distinción farmacológicamente verificable de la dimethazine respecto a los esteroides anabólicos basados en testosterona es la incapacidad de su metabolito activo, la metasterona, para someterse a la aromatización hacia estradiol. Debido a que el compuesto es un esteroide derivado de la DHT, no sirve como sustrato para la aromatasa. Esto significa que los efectos secundarios estrogénicos como la retención de agua y la ginecomastia no se esperan farmacológicamente a través de esta vía específica; sin embargo, esto no equivale a un perfil de seguridad favorable, y los riesgos androgénicos, hepáticos y cardiovasculares descritos anteriormente siguen siendo aplicables.

8.6 Contexto de adulteración de suplementos

Muchos suplementos nutricionales dependen de precursores de andrógenos para cumplir sus promesas, sin informar adecuadamente a los consumidores sobre los posibles efectos secundarios; estos productos pueden ocultar la presencia de andrógenos potentes para evitar sanciones regulatorias y resultar más atractivos para los consumidores. La revisión de Rahnema et al. (2015) identificó específicamente a la dimethazine como uno de seis esteroides de diseño cuya presencia en productos de suplementos al por menor justificaba escrutinio regulatorio, señalando que existe una gran cantidad de esteroides de diseño, muchos de los cuales son compuestos novedosos sin investigación publicada asociada.

9. Resumen de la evidencia y limitaciones científicas

La totalidad de la investigación revisada por pares sobre la dimethazine puede resumirse de la siguiente manera. La biología fundacional se estableció mediante estudios en animales italianos en 1962–1963 (Matscher et al.; De Ruggieri et al.), que demostraron un efecto miotrófico que superaba a los esteroides comparadores en modelos de roedores. Toda la literatura científica posterior se refiere a: (a) química analítica antidopaje (principalmente el estudio de Geldof et al., 2016, Biomedical Chromatography, que caracteriza los metabolitos); (b) un único reporte de caso revisado por pares que documenta hepatotoxicidad colestásica (Agbenyefia et al., 2014, J Investig Med High Impact Case Rep); o (c) revisiones sistemáticas de los esteroides de diseño como clase (Rahnema et al., 2015, Andrology) que incluyen a la dimethazine dentro de análisis más amplios.

No existen ensayos controlados aleatorizados, estudios farmacocinéticos de rango de dosis en humanos, estudios de seguridad a largo plazo, ni indicaciones terapéuticas aprobadas para la dimethazine en ninguna jurisdicción. Aunque los datos experimentales detallados sobre este compuesto son limitados en la literatura disponible públicamente, la comprensión actual se consolida principalmente mediante referencia a su relación estructural con la metasterona. Por lo tanto, todas las afirmaciones sobre su eficacia para mejorar el rendimiento en humanos permanecen sin fundamento en evidencia controlada.