IngredientesLa diosmetina (también conocida como 4′-metilluteolina, luteolina 4′-metil éter, o 5,7,3′-trihidroxi-4′-metoxiflavona) es una flavona metilada natural. Su fórmula molecular es C16H12O6 y su peso molecular es de 300 g/mol. La estructura de la diosmetina incluye un esqueleto de 15 carbonos, que consta de dos anillos fenílicos (A y B) y un anillo heterocíclico (C). La diosmetina posee tres grupos hidroxilo en las posiciones 5, 7 y 3′. Al ser una flavona, la molécula tiene un doble enlace C2–C3 y un grupo 4-carbonilo, pero carece del grupo hidroxilo en C3 del anillo C.
La diosmetina es la porción aglicona del glucósido flavonoide diosmina y se encuentra de forma natural en los cítricos. La relación entre la diosmina y la diosmetina es farmacológicamente importante: tras la administración oral, la diosmina no se absorbe directamente, sino que primero debe hidrolizarse a su aglicona, la diosmetina, que luego se absorbe hacia la circulación sistémica. La diosmetina es la aglicona de la diosmina, un fármaco con efecto protector sobre los vasos sanguíneos, utilizado en el tratamiento de la insuficiencia venosa.
La diosmetina es un compuesto flavonoide natural que pertenece a la subclase de las flavonas dentro de los flavonoides. Se encuentra en diversas plantas y frutas, incluidos los cítricos, como naranjas y limones, y algunas hierbas y verduras diversas. Se ha demostrado que Citrus limon L. (limón) y otras fuentes naturales de diosmetina, como Rosmarinus officinalis (romero) y Olea europaea (olivo), tienen potencial terapéutico. Aproximadamente 27 mg/kg de diosmetina están presentes en las hojas de Olea europaea L., mientras que Citrus lemon contiene niveles altos de todos los flavonoides (80–95%), con 32 ± 4,95 mg/100 mL de diosmetina.
La diosmetina es un flavonoide natural que se encuentra en grandes cantidades en Schizonepeta tenuifolia Briq. La diosmetina se encuentra principalmente en cítricos, frijoles y otras plantas. Otras fuentes botánicas documentadas en la literatura revisada por pares incluyen Dracocephalum peregrinum L. —una planta medicinal tradicional kazaja— de la que se ha aislado la diosmetina como el flavonoide principal.
La diosmetina se define como uno de los flavonoides activos concomitantes presentes en la fracción flavonoide purificada micronizada (MPFF, por sus siglas en inglés), junto con la diosmina, y contribuye a los efectos farmacológicos de la MPFF en la mejora del tono venoso y en sus propiedades antiinflamatorias. Como ingrediente independiente, la diosmetina está disponible como polvo purificado o en forma de cápsulas y tabletas orales. La investigación también ha examinado complejos de inclusión con ciclodextrina y formulaciones micronizadas para mejorar su característica baja solubilidad en agua y biodisponibilidad oral. El uso de diosmetina pura es limitado debido a su baja biodisponibilidad.
La diosmetina como compuesto purificado es un producto de la fitoquímica moderna y no cuenta con un uso tradicional documentado como molécula aislada. Sin embargo, las plantas que sirven como sus fuentes principales tienen una historia larga y bien establecida en los sistemas de medicina tradicional mediterránea, europea, china y kazaja.
Las especies de cítricos —el reservorio botánico principal de la diosmetina y su glucósido diosmina— han sido cultivadas y utilizadas con fines medicinales en la cuenca mediterránea, el Medio Oriente y Asia durante milenios. La cáscara, el jugo y las flores de Citrus limon y otras especies se empleaban en la medicina tradicional grecorromana, árabe y ayurvédica para trastornos digestivos, afecciones febriles, cicatrización de heridas y dolencias vasculares. De manera similar, Rosmarinus officinalis (romero) tiene un registro continuo de uso en la medicina popular mediterránea para trastornos circulatorios, fines antiinflamatorios y como hierba culinaria desde al menos la antigüedad clásica.
Dracocephalum peregrinum L. es una planta de la medicina tradicional kazaja con efectos expectorantes, antitusivos y, en cierta medida, antiasmáticos documentados. La diosmetina, un flavonoide natural presente en hierbas tradicionales chinas, es el principal flavonoide de D. peregrinum L. y se ha utilizado en diversos productos medicinales debido a sus efectos anticancerígenos, antimicrobianos, antioxidantes, estrogénicos y antiinflamatorios.
En Europa, la diosmina —el glucósido a partir del cual se deriva la diosmetina tras la digestión— cuenta con una historia bien documentada de uso farmacéutico clínico. En Europa, la diosmina se ha utilizado ampliamente durante mucho tiempo como flebotónico y protector vascular por vía oral en diferentes tipos de productos farmacéuticos y nutricionales. Esta tradición flebotónica, arraigada en el desarrollo de preparaciones flavonoides estandarizadas a partir de cítricos a mediados del siglo XX, sustenta gran parte del interés científico contemporáneo por la diosmetina en particular.
Cabe señalar que la literatura etnobotánica disponible no registra a la diosmetina por su nombre en los textos tradicionales, ya que la aglicona aislada se identificó únicamente mediante análisis fitoquímico moderno. El uso tradicional se refiere a las plantas de origen y sus preparaciones de la planta entera, siendo la diosmetina uno de los constituyentes bioactivos responsables de los efectos observados.
Los flavonoides presentan diversas actividades farmacológicas, tales como actividad antioxidante, antiinflamatoria, antialérgica, antibacteriana, estrogénica, citotóxica antitumoral, hepatoprotectora, antitrombótica y antiviral. Las actividades de la diosmetina surgen de su patrón específico de hidroxilación y metoxilación. La presencia de un grupo metoxi en la posición 4′ (que la distingue de su pariente estructural cercano, la luteolina, que porta un hidroxilo en esa posición) le confiere propiedades distintivas de unión a receptores, particularmente en los receptores de estrógeno, y altera su destino metabólico.
Los estudios han demostrado que la diosmetina puede frenar la progresión de la inflamación al inhibir la producción de mediadores inflamatorios mediante la modulación de vías relacionadas, predominantemente la vía de señalización del factor nuclear-κB (NF-κB).
A nivel celular, se han delineado múltiples vías en modelos preclínicos:
La diosmetina promueve una fuerte actividad antioxidante celular en monocitos humanos al prevenir la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) intracelulares y la formación de malondialdehído (MDA), y al aumentar los efectos de las enzimas antioxidantes intracelulares superóxido dismutasa (SOD), catalasa (CAT) y glutatión peroxidasa (GPx). Está bien documentado que la diosmetina mejora la actividad antioxidante al inhibir las ROS y aumentar el estado antioxidante intracelular. El compuesto también activa la vía NRF2 (factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2), que es un regulador maestro de la defensa antioxidante celular. La diosmetina ejerce efectos citoprotectores contra la lesión pulmonar aguda inducida por lipopolisacáridos mediante la inhibición del inflamasoma NLRP3 y la activación de NRF2.
La investigación ha evaluado el potencial anticancerígeno de la diosmetina, arrojando luz sobre sus mecanismos de acción, como la regulación del ciclo celular, la apoptosis a través de las vías tanto intrínseca como extrínseca, la autofagia, y la progresión y metástasis tumoral.
En estudios con células de osteosarcoma, la diosmetina suprimió de manera significativa la proliferación celular tanto en las líneas celulares Saos-2 como U2OS y causó una notable detención del ciclo celular que ocurrió principalmente en la fase G2/M. La diosmetina pudo promover notablemente la apoptosis celular, con una reducción de la proteína antiapoptótica Bcl-xL, junto con una elevación de las proteínas proapoptóticas caspasa-3 escindida, PARP escindida y BAX.
Los datos han mostrado antagonismo del canal de Ca2+, activación de canales de potasio y efectos vasodilatadores vinculados a receptores antimuscarínicos de la diosmetina, lo cual demuestra su potencial antihipertensivo. Se ha destacado que la diosmetina exhibe diversas propiedades, incluidas las actividades estrogénica, antioxidante, antiinflamatoria, antitumoral, antiapoptótica e hipolipidemiante.
Se ha reportado que la diosmetina exhibe actividades anticancerígenas, antimicrobianas, antioxidantes, estrogénicas y antiinflamatorias. La diosmetina actúa como fitoestrógeno, mostrando actividad selectiva en subtipos de receptores de estrógeno. La investigación ha demostrado que las enzimas CYP1 (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1) están involucradas en la bioactivación de la diosmetina, y el compuesto ha sido estudiado por sus efectos anticancerígenos mediados por CYP1 en líneas celulares de cáncer positivas para receptores de estrógeno.
En condiciones naturales, la mayoría de los flavonoides existen en forma de glucósidos (es decir, ligados a diversas fracciones de azúcar), los cuales se absorben mal en el intestino humano. Para volverse bioactivos en el organismo humano, estos compuestos deben ser hidrolizados a su forma de aglicona mediante enzimas presentes en la flora intestinal. La diosmina administrada por vía oral no se absorbe a través de la mucosa del intestino delgado, sino que se hidroliza a su aglicona, la diosmetina, únicamente mediante ramnosidasas producidas por enterobacterias al ingresar al ciego y al colon, los sitios de absorción.
Al nivel de sensibilidad de los métodos analíticos estándar, no está presente el compuesto original diosmina en el plasma, sino únicamente su aglicona, la diosmetina. El análisis de los parámetros farmacocinéticos muestra que el fármaco se absorbe rápidamente. La diosmetina presenta una vida media de eliminación plasmática prolongada, que va de 26 a 43 horas. La eliminación urinaria está ausente tanto para la diosmina como para su aglicona diosmetina, mientras que metabolitos menores se eliminan en la orina, principalmente como conjugados de ácido glucurónico.
La diosmina se hidroliza rápidamente en el intestino a su aglicona, la diosmetina, que se metaboliza posteriormente a conjugados. Los principales metabolitos glucurónidos incluyen diosmetina-3-O-glucurónido, diosmetina-7-O-glucurónido y diosmetina-3,7-O-glucurónido, detectables en el plasma y la orina humanos.
El uso de diosmetina pura es limitado debido a su baja biodisponibilidad. Los estudios han explorado diversas estrategias de formulación para superar esta limitación. Un estudio clínico cruzado evaluó el perfil farmacocinético de µSmin® Plus, un complejo flavonoide de diosmina micronizada estandarizado en diosmina y formulado con un agente tamponador, en comparación con diosmina micronizada no formulada (referencia), en 16 voluntarios sanos. La formulación probada mostró concentraciones plasmáticas más altas de diosmetina en comparación con las obtenidas tras la administración de diosmina micronizada no formulada. La biodisponibilidad relativa fue 9,4 veces mayor para la formulación probada que para la diosmina micronizada.
La diosmetina-3-O-β-D-glucurónido indujo respuestas antiinflamatorias y antioxidantes, con el efecto máximo alcanzado a los 2700 pg/mL, correspondiente a la concentración plasmática máxima estimada tras la ingesta oral de 600 mg de diosmina, la dosis diaria habitualmente recomendada para el tratamiento de la enfermedad venosa crónica (EVC). Estos hallazgos ex vivo sugieren un papel protector de la diosmetina-3-O-β-D-glucurónido frente al estrés inflamatorio y oxidativo que afecta al sistema vascular en la fisiopatología de la EVC.
Grado de evidencia: Solo preclínica (modelos in vitro y animales); no hay ensayos clínicos aleatorizados completados en humanos con diosmetina como compuesto aislado.
La evidencia acumulada hasta el momento sugiere un papel muy importante de la diosmetina en el tratamiento de diversos trastornos inflamatorios y sugiere que es una candidata que merece una investigación en profundidad. La base de evidencia antiinflamatoria consiste principalmente en modelos de cultivo celular y de roedores. Las propiedades antiinflamatorias de la diosmetina se han discutido en modelos celulares y animales de diversas enfermedades inflamatorias.
En un modelo de artritis reumatoide, la diosmetina inhibió el aumento de la proliferación inducida por TNF-α en células MH7A de manera dosis-dependiente. El tratamiento con diosmetina produjo un aumento en las tasas de apoptosis y una reducción en la producción de IL-1β, IL-6, IL-8 y MMP-1 inducida por TNF-α. Este fue un trabajo in vitro que utilizó una línea celular derivada de humanos; no se ha completado ningún ensayo clínico correspondiente en pacientes con AR con diosmetina de forma aislada.
Para la dermatitis atópica, la diosmetina y su glucósido diosmina redujeron considerablemente las lesiones similares a la DA en modelos murinos inducidos por DNCB. La diosmetina mejoró las lesiones similares a la DA al inhibir la pérdida de agua transepidérmica (TEWL, por sus siglas en inglés) y redujo la expresión de IgE e IL-4 en células RBL-2H3 y en modelos de ratón con DA. Los autores afirmaron que la diosmetina puede curar eficazmente la patología similar a la DA al mejorar la disfunción de la barrera cutánea y reducir la gravedad de la dermatitis y otras enfermedades inflamatorias de la piel. Estos son hallazgos preclínicos.
Para la periodontitis, se indujeron células de ligamento periodontal humano (HPDLC) con LPS. El estudio encontró que el tratamiento con diosmetina redujo el estrés oxidativo y la secreción de factores proinflamatorios mediante la regulación de la vía Nrf2/NF-κB/NLRP3, mitigando así la periodontitis. Nuevamente, se trata de evidencia in vitro.
Grado de evidencia: Solo preclínica (modelos in vitro y animales); no hay ensayos clínicos en humanos completados con diosmetina como tratamiento primario.
La investigación ofrece un análisis exhaustivo de diferentes dianas tumorales y su papel en el cáncer de mama, colon, hígado, gliomas, leucemia, pulmón, próstata y piel.
Cáncer de mama: La diosmetina ha sido examinada por su capacidad para inhibir la proliferación de líneas celulares de adenocarcinoma de mama. La investigación con células MDA-MB 468 encontró que la diosmetina es selectiva para las células cancerosas en comparación con las células mamarias normales, con efectos mediados a través de la activación de CYP1 y la progresión del ciclo celular. Se trata únicamente de hallazgos in vitro.
Cáncer de próstata: Se ha demostrado que la diosmetina suprime la proliferación de las células de cáncer de próstata humano mediante la inducción de apoptosis y la detención del ciclo celular. Estos datos proceden de estudios con líneas celulares.
Osteosarcoma: Varios estudios encontraron que la diosmetina ejerció efectos antitumorales sobre el cáncer de hígado y el cáncer de mama al inhibir la proliferación tumoral, inducir la apoptosis de las células tumorales y regular los ciclos celulares tumorales. El trabajo en células de osteosarcoma ofreció una estrategia prometedora en la que la diosmetina podría utilizarse en la práctica clínica para el tratamiento del osteosarcoma, y reveló que STAT3 podría ser un objetivo terapéutico prometedor.
Nota sobre la calidad de los datos: Al menos un artículo notable sobre diosmetina y cáncer (sobre el cáncer de pulmón de células no pequeñas y el paclitaxel) fue retractado por el British Journal of Pharmacology en 2024. La evidencia anticancerígena global de la diosmetina sigue siendo enteramente preclínica; no se han reportado ensayos en humanos de fase I, II o III con diosmetina como agente anticancerígeno en la literatura revisada.
Grado de evidencia: Modelos animales y tejido humano ex vivo; evidencia clínica directa en humanos limitada específicamente para la diosmetina.
La diosmetina es un flavonoide presente en muchas plantas medicinales importantes que tienen potencial terapéutico antihipertensivo. Se ha demostrado que la diosmetina posee propiedades antiplaquetarias, antiinflamatorias y antioxidantes, lo cual sugiere que podría ser una candidata potencial para su uso en terapia antihipertensiva.
En un modelo de hipertensión en ratas, la diosmetina disminuyó significativamente la presión arterial media (PAM). Los efectos de la diosmetina sobre la PAM y la frecuencia cardíaca fueron más pronunciados en ratas hipertensas.
En un modelo de infarto de miocardio en ratas, se evaluó el potencial cardioprotector de la diosmetina en el infarto de miocardio inducido por isoproterenol en ratas mediante ECG en derivación II, biomarcadores cardíacos que incluyen troponina I (cTnI), CPK, CK-MB, LDH, ALT y AST, así como análisis histopatológico. La diosmetina (1 y 3 mg/kg) atenuó la elevación de la onda T y la profundización de la onda Q en el ECG inducidas por isoproterenol.
La principal evidencia clínica en humanos se relaciona con la diosmina (el glucósido) utilizada en preparaciones como Daflon® y Detralex® para la insuficiencia venosa crónica, en las cuales la diosmetina es el metabolito activo circulante. Se realizó una revisión sistemática para evaluar la evidencia existente sobre los efectos de la diosmina y la diosmetina en los trastornos cardiovasculares venosos y arteriales y sus factores relacionados. Sin embargo, los ensayos clínicos que evalúan la diosmetina aislada (en lugar de la diosmina o la MPFF) específicamente para desenlaces cardiovasculares siguen siendo limitados.
Grado de evidencia: Modelos animales; no hay ensayos clínicos completados en humanos.
En un modelo murino de insuficiencia hepática aguda (IHA) inducida por la endotoxina LPS/D-galactosamina, la diosmetina disminuyó la mortalidad entre los ratones, bloqueó el desarrollo de cambios histopatológicos y del daño hepático, y suprimió los niveles de mediadores inflamatorios y citocinas. La diosmetina impidió la expresión de IKK, IκBα y NF-κB p65 fosforilados en la vía de señalización de NF-κB, y de JNK y p38 en la vía de señalización de MAPK. La diosmetina también inhibió la apoptosis de los hepatocitos. Por lo tanto, la diosmetina ejerce efectos protectores contra la insuficiencia hepática aguda inducida por endotoxinas en ratones.
El mecanismo implica múltiples vías complementarias: los mecanismos subyacentes son la antioxidación, la inhibición de la señalización de NF-κB, la atenuación de mediadores inflamatorios/citocinas y la supresión de la apoptosis de los hepatocitos.
Grado de evidencia: Tejido cutáneo humano ex vivo; modelos murinos; no hay ensayos controlados aleatorizados completados en humanos específicamente para la diosmetina.
Se ha encontrado que la diosmetina tiene efectos terapéuticos significativos en enfermedades de la piel y del sistema cardiovascular. En explantes de piel humana ex vivo, la diosmetina-3-O-β-D-glucurónido (su principal metabolito circulante) indujo una disminución significativa en la producción de peróxido de hidrógeno y en el número de células positivas para CPD en fragmentos de piel irradiados con UVB, alcanzando un efecto máximo a una concentración de 2700 pg/mL (−48,6% y −52,0%, respectivamente). Esto apunta a una posible actividad fotoprotectora y antioxidante a concentraciones plasmáticas fisiológicamente relevantes.
Grado de evidencia: Solo modelo animal.
La investigación ha buscado explorar cómo la diosmetina reduce el estrés oxidativo y la inflamación en los ovarios y ralentiza el desarrollo patológico del síndrome de ovario poliquístico al influir en la vía de señalización AKT/PPARγ. Esto se basa en datos preclínicos; no se han identificado ensayos en humanos sobre el SOP con diosmetina.
Grado de evidencia: Solo preclínica (modelos in vitro y animales).
La diosmetina posee propiedades antiinflamatorias, anticancerígenas, antimicrobianas, fitoestrogénicas y neuroprotectoras. Los estudios preclínicos han investigado su capacidad para reducir la apoptosis neuronal y modular la neuroinflamación a través de la señalización PI3K/AKT/NF-κB. Se encontró que la diosmetina alivia el daño neuronal inducido por productos finales de glicosilación avanzada al actuar sobre el receptor activado por proliferadores de peroxisomas γ (PPARγ). No existe evidencia en humanos.
Grado de evidencia: Solo preclínica.
Tanto la diosmetina 7-O-β-L-arabinofuranosil apiofuranósido como la diosmetina apiofuranósido produjeron una mejora notable en la homeostasis de la glucosa en sangre en ratas diabéticas. La diosmetina demuestra regulación metabólica dentro de su rango de actividades farmacológicas. No se han identificado ensayos clínicos en humanos que evalúen a la diosmetina específicamente para la diabetes o el control glucémico en la literatura revisada por pares.
La diosmetina demuestra una variedad de actividades farmacológicas, incluidas anticancerígena, antioxidante, antiinflamatoria, antibacteriana, regulación metabólica, mejora de la función cardiovascular, efectos estrogénicos, entre otras. Los sistemas corporales para los que se ha generado evidencia preclínica incluyen:
La diosmetina como agente independiente no cuenta con una dosis terapéutica aprobada en ninguna jurisdicción principal. Las dosis reportadas en la literatura científica revisada por pares son las siguientes:
No se ha establecido una dosis estandarizada para la diosmetina como suplemento oral aislado en sujetos humanos.
La diosmetina no mostró ningún efecto adverso detectable en un estudio de toxicidad aguda, lo cual sugiere que podría ser segura para su uso en el organismo humano. Sin embargo, esto se refiere a una única observación preclínica; no se dispone de datos exhaustivos de seguridad en humanos para la diosmetina como suplemento aislado.
La preocupación de seguridad más documentada y clínicamente relevante para la diosmetina es su inhibición de las enzimas del citocromo P450 que metabolizan fármacos. Aunque los fabricantes declaran una administración segura para los productos que contienen diosmina, varios datos indican la inhibición de enzimas metabolizadoras de fármacos o de transportadores de fármacos por parte de la diosmina y su aglicona, la diosmetina, lo cual conduce a interacciones con medicamentos. La diosmetina es un potente inhibidor de BCRP, OATP y varios CYP.
Específicamente: La diosmetina inhibió potentemente la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), varios polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP), y el citocromo P450 1A2, 2C19 y 3A4 en el rango micromolar bajo, mientras que la diosmina o no inhibió estas proteínas, o lo hizo con menor potencia.
Tras la administración oral de diosmina, solo su aglicona, la diosmetina, llega a la circulación sistémica. La diosmetina forma complejos con la albúmina sérica y es capaz de inhibir varias enzimas del citocromo P450. Por lo tanto, es razonable plantear la hipótesis de que la diosmetina podría desplazar a algunos fármacos de la albúmina sérica e inhibir su biotransformación, lo cual podría conducir a la alteración de las terapias farmacológicas.
Se ha demostrado que la diosmetina es un potente inhibidor de la enzima CYP2C9 y es capaz de desplazar al ligando del Sitio I, la warfarina, de la albúmina sérica humana. Debido a que la diosmetina puede interferir con la farmacocinética de varios medicamentos a través de ambos mecanismos, es necesario considerar las posibles consecuencias peligrosas del consumo de diosmina junto con otros medicamentos.
La diosmina y la diosmetina también son activadores de PXR y AhR. Se necesitan estudios clínicos para aclarar el potencial de interacción in vivo.
Con base en los datos in vitro anteriores, la diosmetina podría, en teoría, aumentar las concentraciones plasmáticas de fármacos que son sustratos de CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, BCRP y OATP. Esto es particularmente relevante para fármacos con ventanas terapéuticas estrechas, como la warfarina (un sustrato de CYP2C9 y un fármaco unido a la albúmina). Los datos de interacción mediados por CYP revisados provienen principalmente de sistemas microsomales in vitro; se necesitan estudios clínicos para aclarar el potencial de interacción in vivo.
Farmacológicamente, la diosmetina posee actividades anticancerígenas, antimicrobianas, antioxidantes, estrogénicas y antiinflamatorias. Su carácter fitoestrogénico implica que, en principio, podría interactuar con tejidos sensibles a las hormonas o afectar la actividad de terapias hormonales exógenas, aunque no se ha establecido en la literatura revisada evidencia clínica directa en humanos sobre señales de seguridad estrogénica específicamente para la diosmetina.
El perfil de seguridad global de la diosmetina como suplemento dietético aislado en humanos permanece incompletamente caracterizado. La mayor parte de los datos relevantes para la seguridad proviene de (a) observaciones realizadas en el contexto de productos farmacéuticos que contienen diosmina, en los cuales la diosmetina es la aglicona circulante, y (b) estudios de inhibición enzimática in vitro. No se dispone de estudios de seguridad a largo plazo en humanos que evalúen la diosmetina oral de forma aislada en la literatura revisada por pares.
Condiciones de salud que diosmetina puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que diosmetina puede ayudar a apoyar.
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