disulfato monotosylato

Disulfato Monotosilato de S-Adenosilmetionina (SAMe Disulfato Monotosilato)

Identidad y Carácter Químico

El disulfato monotosilato es una de varias formas salinas farmacéuticas estabilizadas de la S-adenosil-L-metionina (SAMe; también escrita S-adenosilmetionina, SAM o SAM-e). La S-adenosil-L-metionina también se denomina S-adenosil metionina, S-adenosilmetionina, SAMe o SAM-e en los Estados Unidos, o ademetionina en Europa, y con frecuencia se abrevia también como SAM y AdoMet; es una sustancia química que se encuentra naturalmente en el organismo. La forma disulfato monotosilato es una de al menos cinco sales utilizadas comercialmente para estabilizar esta molécula intrínsecamente inestable. Las sales comúnmente utilizadas incluyen tosilato, butanodisulfonato, disulfato tosilato, disulfato ditosilato y disulfato monotosilato. Actualmente se encuentran disponibles al menos cinco sales, incluyendo SAM tosilato, SAM butanodisulfonato, SAM disulfato tosilato (Swanson/Nature Made), SAM disulfato ditosilato (Natrol) y SAM disulfato monotosilato (GNC).

La S-Adenosil-L-Metionina Disulfato Tosilato, USP, es un polvo higroscópico de color blanco a blanquecino; es inodoro y libremente soluble en agua. La sal disulfato monotosilato comparte estas características fisicoquímicas generales. La S-adenosil metionina es una molécula fisiológica importante descubierta en 1952, que se forma en el organismo a partir de la combinación del aminoácido esencial metionina con el adenosín trifosfato (ATP), en una reacción que exige un alto consumo de energía controlada por la enzima SAMe sintetasa.

La fracción activa en todas las formas salinas de SAMe es la misma molécula parental, la S-adenosil-L-metionina. Debido a la inestabilidad estructural, se requieren formas salinas estables de SAM para su uso como fármaco oral. La designación disulfato monotosilato indica la composición específica del contraión utilizado para lograr dicha estabilidad. Debido a la inestabilidad estructural, las formas salinas estables de SAMe son útiles en composiciones orales; las sales de SAMe comúnmente utilizadas incluyen, sin limitación, SAMe tosilato, SAMe butanodisulfonato, SAMe disulfato tosilato, SAMe disulfato ditosilato y SAMe sal disulfato monotosilato.

El compuesto activo en sí mismo —el SAMe— no se deriva de una fuente botánica. La principal fuente natural de SAMe para el ser humano es la ingesta de alimentos con alto contenido proteico de su precursor, la metionina; se calcula que una persona con una dieta de proteína normal ingiere en promedio alrededor de 1 gramo de metionina para convertirla en SAMe por día. El SAMe no se obtiene directamente de fuentes dietéticas en cantidades suplementarias; más bien, el organismo lo sintetiza de forma endógena, y las formas salinas utilizadas en suplementos y productos farmacéuticos se producen mediante procesos industriales de fermentación y síntesis química.

Presencia Natural y Síntesis Endógena

La S-adenosilmetionina (SAMe) se encuentra en casi todos los tejidos y fluidos del organismo. Se biosintetiza intracelularmente mediante una reacción que une metionina y ATP. El SAMe es una molécula endógena sintetizada a partir de la metionina por muchas células del organismo; sin embargo, la enzima SAMe sintetasa se encuentra predominantemente en el hígado y constituye el paso limitante de la velocidad para la síntesis de SAMe ante un compromiso hepático. La vida media del SAMe en el hígado es muy corta, de aproximadamente 5 minutos, lo que demuestra la avidez del órgano por esta molécula.

La síntesis de SAMe incluye la metilación de la homocisteína a metionina mediante la enzima metiltransferasa y la cobalamina. Se han reportado niveles anómalos de SAMe en el organismo en enfermedades hepáticas y depresión. Dado que el SAMe no está fácilmente disponible a partir de fuentes dietéticas en las cantidades utilizadas terapéuticamente, su suplementación depende enteramente de preparaciones salinas estabilizadas fabricadas para uso oral o parenteral.

Descubrimiento Histórico y Uso Tradicional

El SAMe no tiene antecedentes de uso en la medicina herbal popular o tradicional. Es una molécula cuya existencia y función biológica se descubrieron enteramente mediante la ciencia bioquímica moderna. El SAMe, un compuesto endógeno que no está fácilmente disponible a partir de fuentes dietéticas, fue descubierto en 1952 por el fallecido científico italiano Giulio Cantoni, y se comercializó desde 1999 como suplemento dietético y luego como antidepresivo. La estructura química del SAMe se describió ya en 1952 en una publicación de Cantoni GL, "The nature of the active methyl donor formed enzymatically from L-methionine and adenosinetriphosphate," J Am Chem Soc 1952; 74:2942–2943.

La idea de administrar SAMe exógeno a los pacientes se persiguió desde el descubrimiento de la molécula en la década de 1950, pero solo se puso en práctica después de la segunda mitad de la década de 1970, con la introducción en el mercado farmacéutico de las primeras preparaciones —administradas por vía parenteral (tanto intravenosa como intramuscular) u oral (tabletas gastroprotegidas o gastrorresistentes)— de sales de SAMe (como el tosilato, el butanodisulfonato o el fitato), estables a temperatura ambiente.

En Europa, el SAM se ha clasificado y vendido como un fármaco (con el nombre de ademetionina) para el tratamiento de la depresión, los trastornos hepáticos, la osteoartritis y la fibromialgia desde 1979 en Italia, desde 1985 en España y desde 1989 en Alemania. Se ha utilizado durante décadas en Europa y es un medicamento de venta con receta en países como Italia, España, Alemania y Rusia. El SAMe también se comercializa bajo las marcas GUMBARAL®, SAMYR®, ADOMET®, HEPTRAL® y ADMETHIONINE® como medicamento de venta con receta aprobado en Rusia, Italia y Alemania.

El SAMe se ha comercializado en algunos países europeos desde mediados de la década de 1980 para el tratamiento de la depresión y para otras afecciones médicas como la osteoartritis, la fibromialgia, las enfermedades hepáticas y las migrañas; sin embargo, no está formalmente aprobado en el Reino Unido para el tratamiento de la depresión, y en los EE. UU. se clasifica únicamente como suplemento dietético. En los Estados Unidos, el SAMe ha estado disponible como suplemento dietético desde 1999, mientras que en Europa han existido diversas formulaciones farmacéuticas durante décadas.

El primer estudio clínico sobre el uso de SAMe para la depresión parece haberse realizado en la década de 1970 (Agnoli A, Andreoli V, Casacchia M, Cerbo R, 1976, Effect of S-adenosyl-L-methionine (SAMe) upon depressive symptoms, J Psychiatr Res 1976; 13:43–54), y desde entonces se ha estudiado repetidamente.

Química, Estabilidad y Formas Salinas

La inestabilidad de la molécula parental de SAMe plantea un desafío particular para la formulación. El SAMe no salificado es muy inestable a temperaturas superiores a 0 °C; junto con la termolabilidad, el segundo factor importante de degradación de la molécula es su higroscopicidad, la cual puede evitarse conservando las sales termoestables de SAMe en envolturas protectoras especiales o liofilizando la sal al vacío y colocándola en un vial.

Aunque se han desarrollado formas salinas más estables, el SAMe sigue siendo susceptible a la degradación, lo que lleva a que algunos distribuidores puedan anunciar una dosis más alta que la que realmente se está ingiriendo. Los datos de estabilidad específicos para la sal disulfato monotosilato son destacables: un estudio que utilizó SAM disulfato monotosilato (GNC) sugiere una pérdida de potencia hasta el 49% en el día 595, mientras se mantuvo refrigerado. Se desconoce actualmente la estabilidad y biodisponibilidad comparativas de estas diversas formas salinas, aunque existe una revisión disponible sobre el tema.

Las sales basadas en tosilato, incluido el disulfato monotosilato, difieren en biodisponibilidad respecto de la forma butanodisulfonato: según un estudio, la biodisponibilidad oral de la sal tosilato es del 1%, y la biodisponibilidad oral de la sal butanodisulfonato es del 5%. La forma butanodisulfonato parece ser más estable. De manera más general, el SAMe posee una baja biodisponibilidad (0,5–1,0%); sin embargo, las formulaciones de SAMe con recubrimiento entérico pueden tener una biodisponibilidad del 2–3%.

En cuanto a la composición isomérica, las etiquetas de los suplementos pueden especificar la proporción entre el isómero biológicamente activo (S,S) y el isómero menos activo (R,S). Un estudio clínico utilizó 600 mg de SAMe sal disulfato monotosilato estandarizada al 45% de isómero SS y 55% de isómero RS, dos veces al día durante ocho semanas, en pacientes con osteoartritis de rodilla. El estereoisómero (S,S) es la forma natural y biológicamente activa.

Componentes Clave y Mecanismos de Acción

Todas las preparaciones salinas de SAMe, incluida la forma disulfato monotosilato, aportan el mismo compuesto biológicamente activo: la S-adenosil-L-metionina. La suplementación con SAMe exógeno sigue la misma vía metabólica que la molécula natural derivada de la metionina nutricional. Por lo tanto, los efectos farmacológicos se atribuyen a la molécula parental de SAMe.

Transmetilación

El SAMe es un factor esencial en tres vías bioquímicas principales (más importantes en el hígado): transmetilación, transsulfuración y aminopropilación. El SAMe es el principal donante de grupos "metilo" para una variedad de reacciones de transferencia de metilo en el ADN, el ARN, las proteínas, los lípidos y las moléculas pequeñas del organismo. El proceso básico de transmetilación implica la transferencia enzimática de un grupo metilo desde el SAMe hacia una molécula diana, lo que resulta en la metilación de dicha diana y la generación de S-adenosilhomocisteína; posteriormente, la S-adenosilhomocisteína se hidroliza en adenosina y homocisteína.

La mayoría de las células contienen numerosas metiltransferasas dependientes de SAMe capaces de transferir el grupo metilo (–CH3) a todo tipo de sustratos clave, incluyendo ácidos nucleicos, proteínas, fosfolípidos y neurotransmisores monoaminérgicos. El SAMe, como donante principal de metilo, ejerce su influencia sobre la función del sistema nervioso central a través de las vías de transmetilación celular, incluyendo la metilación del ADN, las histonas, la proteína fosfatasa 2A y varias fracciones catecolaminérgicas.

Transsulfuración

La vía de transsulfuración comienza con la S-adenosilhomocisteína (SAH), la estructura residual del SAMe tras donar el grupo metilo; la hidrólisis de la SAH produce homocisteína, la cual a su vez se convierte en cistationina, luego en cisteína y finalmente en glutatión, el agente antioxidante y detoxificante hepatocelular. Esta vía sustenta gran parte de la actividad hepatoprotectora descrita del SAMe, ya que la S-adenosilmetionina se define como un precursor de la síntesis de glutatión y poliaminas, actuando como donante de metilo en las reacciones de transmetilación celular, particularmente en el hígado.

Aminopropilación (Síntesis de Poliaminas)

La vía de aminopropilación se inicia con el SAMe mediante descarboxilación; el SAMe descarboxilado se acopla luego con putrescina para generar espermidina y espermina, las cuales son fundamentales para el crecimiento celular, la diferenciación y la estabilidad del ADN y el ARN. Además, la metiltioadenosina (MTA), el subproducto de la síntesis de poliaminas, es un potente agente analgésico y antiinflamatorio; esto puede ser, al menos parcialmente, responsable de los beneficios clínicos observados en el tratamiento de la osteoartritis, la artritis reumatoide y la fibromialgia con SAMe.

Modulación de Neurotransmisores

Otra función importante del SAMe es la biosíntesis de poliaminas; en particular, participa en la biosíntesis de varias hormonas y neurotransmisores que afectan el estado de ánimo, como la dopamina y la serotonina. En roedores, el SAMe disminuye de forma dosis-dependiente el tiempo de inmovilidad en la prueba de natación forzada y aumenta las concentraciones de los neurotransmisores monoaminérgicos serotonina y norepinefrina en el sistema nervioso central. Los investigadores no tienen total certeza de cómo actúa el SAMe para aliviar la depresión, pero especulan que podría aumentar la cantidad de serotonina en el cerebro, tal como lo hacen algunos antidepresivos.

Efectos Hepáticos y Epigenéticos

El SAMe es antiapoptótico en hepatocitos normales y en células epiteliales normales de colon, pero proapoptótico en el carcinoma hepatocelular (CHC) humano, en células HepG2 y en células de cáncer de colon. A nivel epigenético, la administración exógena de AdoMet (SAMe) aumenta la relación intracelular de AdoMet a AdoHcy, estimulando así la actividad de la ADN metiltransferasa (DNMT), lo que resulta en un aumento de la metilación del ADN. Además de su función como cofactor de las reacciones de transmetilación, el AdoMet también puede actuar como regulador del metabolismo de la metilación del ADN al inhibir la actividad de la desmetilasa.

Evidencia Científica por Área de Uso

Depresión

En general, la evidencia de que el SAMe oral pueda ser útil para la depresión no es concluyente. Al menos 40 estudios en humanos han evaluado el SAMe para la depresión, y muchos de ellos mostraron evidencia de efectos beneficiosos; sin embargo, la mayoría de estos ensayos duraron solo unas pocas semanas, incluyeron un número reducido de participantes y no fueron de la más alta calidad científica. Además, algunos estudios utilizaron SAMe inyectado en lugar de una forma oral.

El SAMe se ha comparado con placebo para los síntomas depresivos en 19 ensayos controlados aleatorizados (ECA); seis de los nueve estudios controlados realizados entre 1976 y 1988 reportaron que el SAMe intravenoso (200–400 mg/día) o intramuscular (45–200 mg/día) fue más eficaz que el placebo para la depresión. A partir de la década de 1990, se pudieron utilizar dosis orales adecuadas (800–1600 mg) de SAMe estabilizado con recubrimiento entérico en estudios clínicos. En general, 12 de los 19 ensayos aleatorizados controlados con placebo mostraron que el efecto antidepresivo del SAMe fue significativamente mayor que el del placebo para los síndromes depresivos (P < 0,05), aunque muchos de estos estudios utilizaron muestras en las que no se exigían criterios diagnósticos de trastorno depresivo mayor (TDM) o en las que el TDM no era el diagnóstico principal.

De 1973 a 1988, 14 estudios europeos doble ciego mostraron que las preparaciones intravenosas e intramusculares de SAMe fueron más eficaces que el placebo y comparables a la imipramina, la amitriptilina y la clomipramina para el tratamiento de la depresión mayor. Una revisión sistemática y metaanálisis de 2024 publicada en la revista European Psychiatry evaluó posteriormente este conjunto de evidencia: el estudio fue realizado por Limveeraprajak y colaboradores de la Universidad Mahidol; en él se señaló que el SAMe, una sustancia química natural del organismo disponible como suplemento dietético descubierta en la década de 1950, se asocia con la depresión cuando existe deficiencia. Se justifican estudios controlados aleatorizados doble ciego de mayor tamaño para confirmar la eficacia antidepresiva del SAMe.

Un ensayo clínico de referencia en humanos examinó el SAMe como agente de potenciación: los eventos adversos en los pacientes que recibieron placebo adyuvante frente a SAMe fueron similares; no hubo diferencias estadísticamente significativas en los resultados de laboratorio y los signos vitales al final del estudio entre los dos grupos de tratamiento, con la excepción de una lectura de presión arterial sistólica media en decúbito supino ligeramente más alta en los pacientes tratados con SAMe adyuvante en comparación con placebo (diferencia media: 3,1 mm Hg). No se reportaron eventos adversos graves durante el estudio, y no hubo reportes de síndrome serotoninérgico al combinar SAMe con inhibidores de la recaptación de serotonina en dicho ensayo.

Solo un estudio ha evaluado específicamente el SAMe como sal disulfato monotosilato: un estudio utilizó la sal disulfato monotosilato. La mayor parte de la evidencia clínica sobre el SAMe para la depresión utilizó formulaciones parenterales u otras formas salinas (principalmente tosilato y butanodisulfonato). Fuerza de la evidencia: preliminar a moderada; la señal es positiva, pero las limitaciones metodológicas impiden extraer conclusiones con confianza, particularmente en lo que respecta a la administración oral de la forma disulfato monotosilato en específico.

Osteoartritis

Los resultados de la investigación sobre el SAMe para la osteoartritis son mixtos. La síntesis más rigurosa de esta evidencia es una revisión sistemática Cochrane de 2009 (Cochrane Database of Systematic Reviews, CD007321): la S-adenosilmetionina puede ser una opción de tratamiento viable, pero la evidencia sobre su eficacia y seguridad es equívoca. El Informe de Evidencia de la AHRQ (2002) revisó 14 estudios centrados en la osteoartritis como parte de su resumen de evidencia más amplio: los investigadores identificaron 102 estudios relevantes en tres áreas seleccionadas —47 estudios sobre depresión, 14 estudios sobre osteoartritis y 41 estudios sobre enfermedad hepática— y la mayoría de los estudios incluyeron un número reducido de pacientes, y la calidad de los estudios varió considerablemente.

Un ensayo clínicamente relevante en humanos utilizó directamente la forma salina disulfato monotosilato: 600 mg (como sal SAMe disulfato monotosilato estandarizada al 45% de isómero SS y 55% de isómero RS) dos veces al día durante ocho semanas en pacientes con osteoartritis de rodilla redujo la puntuación de dolor en la escala EVA en un 25% después de cuatro semanas y en un 48% después de ocho semanas, mientras que diversas subpuntuaciones en medidas de salud funcional (COOP, SF-36, Biodex y WOMAC) también mejoraron; cabe destacar que el SAMe tuvo un inicio de acción más lento en comparación con 200 mg de celecoxib, pero mostró una eficacia equivalente después de ocho semanas.

Otros estudios sobre osteoartritis que utilizaron formas salinas relacionadas mostraron lo siguiente: hasta 400 mg por vía intravenosa al día durante cinco días, seguidos de 200 mg por vía oral tres veces al día durante el resto de un mes, redujeron las puntuaciones totales de osteoartritis en un 55%, con una eficacia similar a 1200 mg de ibuprofeno al día, pero con menos efectos secundarios (5 frente a 16), o a 150 mg de indometacina, pero con menos eventos adversos reportados que la indometacina (11% frente a 29%).

Algunos de los participantes en los estudios sobre depresión que también padecían osteoartritis manifestaron que sus síntomas articulares mejoraron al tomar SAMe. Fuerza de la evidencia: mixta; algunos ensayos con comparadores activos muestran no inferioridad frente a los AINE, pero la conclusión de la revisión Cochrane sigue siendo equívoca, y la base de evidencia se caracteriza por estudios pequeños y metodológicamente variables.

Enfermedades Hepáticas

El SAMe también se ha estudiado para otras enfermedades hepáticas, incluyendo la cirrosis hepática alcohólica, la hepatitis C, diversos tipos de colestasis y la esteatohepatitis no alcohólica, así como para la prevención del cáncer de hígado, pero la investigación no es concluyente. Un conjunto de hallazgos particularmente relevante concierne a la colestasis intrahepática: la administración oral de SAMe a pacientes que padecían colestasis intrahepática produjo mejoras tanto en el prurito como en los marcadores bioquímicos de colestasis.

Los estudios que utilizaron formas salinas relacionadas documentan resultados específicos a nivel hepático: 400 mg (SAMe p-toluensulfonato) tres veces al día durante 6 a 24 meses en pacientes con enfermedad hepática alcohólica o no alcohólica redujeron la tasa de mortalidad/trasplante hepático del 29% al 12%, mejorando la supervivencia o retrasando la necesidad de trasplante hepático en pacientes con enfermedad menos grave, y aumentaron el glutatión hepático total en un 71% y el glutatión reducido en un 69% en pacientes con enfermedad hepática alcohólica, y en un 79% y 76%, respectivamente, en pacientes con enfermedad hepática no alcohólica.

Sin embargo, en un estudio sobre enfermedad hepática relacionada con el alcohol, los participantes tomaron SAMe durante 2 años, y en dicho estudio no se reportaron efectos secundarios graves. La administración oral de SAMe a pacientes con y sin enfermedad hepática ha resultado en aumentos de los niveles de glutatión hepático. Fuerza de la evidencia: preliminar a moderada para la colestasis y la enfermedad hepática alcohólica; los hallazgos en diversas formas salinas relacionadas son alentadores, pero aún no concluyentes, y los ECA bien controlados siguen siendo limitados.

Fibromialgia

La administración oral de SAMe a pacientes que padecían fibromialgia primaria produjo una mejoría significativa después de un ensayo de corto plazo (Tavoni et al., 1987). El SAMe también se ha estudiado para la fibromialgia, la migraña, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer y el trastorno por déficit de atención con hiperactividad, pero no hay suficiente evidencia para extraer conclusiones sobre sus efectos en estas afecciones. Fuerza de la evidencia: muy preliminar; los datos se limitan a estudios pequeños y tempranos.

Afecciones Neurológicas y Neurodegenerativas

Una línea de evidencia emergente sugiere que los niveles anormalmente bajos de SAMe endógeno pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer (EA) y que, por lo tanto, el SAMe podría tener potencial terapéutico en el tratamiento de la EA. Los niveles cerebrales de SAMe en pacientes con enfermedad de Alzheimer están gravemente disminuidos; también se ha demostrado que los pacientes con enfermedad de Parkinson presentan niveles sanguíneos de SAMe significativamente disminuidos. El SAMe, como donante principal de metilo, ejerce su influencia sobre la función del sistema nervioso central a través de las vías de transmetilación celular; la evidencia disponible vincula la deficiencia o alteración de la producción de SAMe o de la transmetilación con una amplia gama de enfermedades neuropsiquiátricas y neurodegenerativas graves a lo largo de la vida. Fuerza de la evidencia: principalmente preclínica y observacional; faltan ensayos de intervención en humanos a gran escala.

Cese del Tabaquismo

Un ensayo del SAMe como ayuda para dejar de fumar mostró que no aumentó la tasa de abandono ni redujo los síntomas de abstinencia. Fuerza de la evidencia: negativa; este uso específico no está respaldado por la evidencia disponible.

Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con el SAMe Disulfato Monotosilato

• Sistema Nervioso Central / Estado de Ánimo: Se ha comprobado que el SAMe regula funciones clave en las células vivas; se han reportado niveles anómalos de SAMe en el organismo en enfermedades hepáticas y depresión.
• Sistema Musculoesquelético: El SAMe es una sustancia esencial para el mantenimiento del cartílago y la biosíntesis de sustancias químicas cerebrales.
• Sistema Hepático: La enzima SAMe sintetasa se encuentra en el hígado y constituye el paso limitante de la velocidad para la síntesis de SAMe ante un compromiso hepático.
• Epigenética / Metilación del ADN: Una metilación adecuada del ADN es esencial para el desarrollo embrionario normal.
• Defensa Antioxidante: El SAMe puede metilar otros metabolitos, como aminoácidos libres o neurotransmisores, y es precursor del metabolito antioxidante glutatión.
• Crecimiento y Diferenciación Celular: El SAMe descarboxilado se acopla con putrescina para generar espermidina y espermina, las cuales son fundamentales para el crecimiento celular, la diferenciación y la estabilidad del ADN y el ARN.

Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios

El SAMe disulfato monotosilato y las formas salinas relacionadas se administran de diversas maneras. En los Estados Unidos, solo las formas orales están disponibles comercialmente como suplementos dietéticos. En los EE. UU., el SAMe está disponible únicamente en forma oral y puede adquirirse como tableta de venta libre en farmacias y tiendas de alimentos naturales.

Las dosis diarias recomendadas de SAMe varían de 200 mg a 1600 mg, tomadas en dosis divididas, dependiendo de la afección para la que se esté tomando y de su gravedad, así como de la vía de administración. Las dosis específicas reportadas en los estudios clínicos incluyen:

• Depresión (oral): Se han utilizado dosis orales de 800–1600 mg de SAMe estabilizado con recubrimiento entérico en estudios clínicos desde la década de 1990. Se han reportado dosis de 200 a 1600 mg/día para la depresión.
• Depresión (parenteral): Se utilizaron dosis intravenosas de 200–400 mg/día y dosis intramusculares de 45–200 mg/día en estudios clínicos anteriores realizados entre 1976 y 1988.
• Osteoartritis (disulfato monotosilato, oral): 600 mg como sal SAMe disulfato monotosilato estandarizada al 45% de isómero SS y 55% de isómero RS, dos veces al día durante ocho semanas.
• Osteoartritis (combinado IV y luego oral): Hasta 400 mg por vía intravenosa al día durante cinco días, seguidos de 200 mg por vía oral tres veces al día durante el resto de un mes.
• Osteoartritis (mantenimiento): 1200 mg/día inicialmente; luego mantenimiento de 400 mg/día en algunos estudios.
• Enfermedad hepática (oral): 800 a 1000 mg/día para la enfermedad hepática. Se ha estudiado 400 mg (SAMe p-toluensulfonato) tres veces al día durante 6 a 24 meses en pacientes con enfermedad hepática alcohólica o no alcohólica.
• Fibromialgia: Se ha estudiado aproximadamente 800 mg (como SAMe disulfato-p-toluensulfonato con 400 mg de SAMe elemental) dos veces al día durante seis semanas en pacientes con fibromialgia.

En cuanto a la farmacocinética de la dosificación oral: el SAMe oral alcanza concentraciones plasmáticas máximas entre 3 y 5 horas después de la ingestión de una tableta con recubrimiento entérico (400–1000 mg); la vida media es de aproximadamente 100 minutos; y puede requerir hasta un mes para alcanzar su plena eficacia. Dado que el SAMe se absorbe mejor con el estómago vacío, debe administrarse entre 30 y 60 minutos antes de las comidas o dos horas después de estas.

El etiquetado de dosis de los productos de suplementos de SAMe es una fuente conocida de confusión para los consumidores, ya que el peso del contraión salino estabilizante se incluye en algunas declaraciones de etiqueta y se excluye en otras. La biodisponibilidad sistémica de la molécula se reduce drásticamente debido a la avidez metabólica del hígado por el SAMe; si bien este alto metabolismo presistémico no resulta perjudicial en los sujetos que padecen enfermedades hepáticas, compromete fuertemente a aquellos que toman SAMe por vía oral para obtener beneficios clínicos relacionados con la depresión o la osteoartritis, en los cuales se requiere una acción extrahepática del SAMe.

Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas

Tolerabilidad General

Los efectos secundarios del SAMe son poco frecuentes, y cuando ocurren, suelen ser problemas menores como náuseas o malestar digestivo. El efecto secundario más común del SAMe es la náusea, y la diarrea, las molestias abdominales o el vómito ocurren con menor frecuencia. Ocasionalmente, pueden presentarse agitación, ansiedad o insomnio en pacientes sensibles a los efectos activadores del SAMe. Se ha reportado que dosis más altas de SAMe (1600 mg por día) causan somnolencia en algunas personas.

En general, el SAMe presenta un perfil de efectos secundarios favorable, ya que no causa disfunción sexual ni aumento de peso. La información sobre la seguridad a largo plazo del SAMe es limitada, ya que los participantes en la mayoría de los estudios lo tomaron solo durante períodos breves. Los datos sobre la seguridad a largo plazo del SAMe y su seguridad durante el embarazo son demasiado limitados como para extraer conclusiones.

Trastorno Bipolar

Como ocurre con otros antidepresivos, el SAMe puede desencadenar síntomas hipomaníacos o maníacos en pacientes con trastorno bipolar. Se ha reportado que el SAMe induce manía en algunos casos; en un estudio abierto, nueve de once personas con trastorno bipolar experimentaron un viraje hacia un "estado de ánimo elevado" (hipomanía o manía). En pacientes con depresión, el SAMe se ha vinculado a un mayor riesgo de viraje entre estados hipomaníacos o maníacos, pero esto se observa principalmente en el trastorno bipolar o cuando se utiliza administración intravenosa o intramuscular en lugar de formulaciones orales.

Riesgo de Síndrome Serotoninérgico

Se reportó un caso de síndrome serotoninérgico en una mujer de 71 años tratada con dosis crecientes de clomipramina mientras tomaba SAMe; sus síntomas se desarrollaron entre 48 y 72 horas después de que la dosis de clomipramina se triplicara (de 25 mg/día a 75 mg/día), mientras que la dosis de SAMe se mantuvo constante. No se han reportado otros casos de síndrome serotoninérgico atribuibles al SAMe, ni siquiera en ensayos en los que el SAMe se utilizó para potenciar los ISRS y los antidepresivos tricíclicos. No obstante, también es posible que el SAMe interactúe con fármacos y suplementos dietéticos que aumentan los niveles de serotonina, como los antidepresivos, el L-triptófano y la hierba de San Juan.

Interacción con la Levodopa

El SAMe puede disminuir los niveles de levodopa (deficientes en las personas que padecen enfermedad de Parkinson) y, por lo tanto, reducir la eficacia de los medicamentos destinados a tratar la enfermedad de Parkinson mediante el aumento de los niveles de levodopa. El SAMe puede aliviar los efectos secundarios de la levodopa, pero podría reducir su eficacia con el tiempo.

Pacientes Inmunocomprometidos

Existe una preocupación teórica sobre el uso de SAMe en personas inmunocomprometidas (como las personas VIH-positivas); las personas inmunocomprometidas están en riesgo de infección por Pneumocystis carinii, y el SAMe favorece el crecimiento de este microorganismo. Esta preocupación es teórica y no se ha confirmado en reportes clínicos, pero es reconocida por el NCCIH.

Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAO)

El SAMe no debe utilizarse si una persona ha usado un inhibidor de la MAO en los últimos 14 días; podría producirse una interacción farmacológica peligrosa. Los inhibidores de la MAO incluyen isocarboxazida, linezolid, azul de metileno inyectable, fenelzina, rasagilina, selegilina, tranilcipromina, entre otros.

Niveles de Homocisteína

La posibilidad teórica de que el SAMe pudiera inducir hiperhomocisteinemia nunca se ha comprobado, ni se ha reportado ningún caso confirmado. No hubo una elevación significativa de la homocisteína total cuando se administró SAMe a pacientes con depresión (800–1600 mg) durante seis semanas o a sujetos sanos con 800 mg por día durante cuatro semanas.

Estado Regulatorio

El uso terapéutico del SAMe ha aumentado a medida que los suplementos dietéticos han ganado popularidad, especialmente después de la aprobación de la Ley de Salud y Educación sobre Suplementos Dietéticos (Dietary Supplement Health and Education Act) en 1994; esta ley permitió la distribución del SAMe como suplemento dietético y, por lo tanto, le permitió eludir los requisitos regulatorios para fármacos de la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). "Grado de Suplemento Dietético" se refiere a un suplemento nutricional fabricado por un fabricante de suplementos dietéticos registrado ante la FDA; los fabricantes calificados siguen las normas de práctica aplicables, que son menos estrictas que las exigidas a los fabricantes de fármacos registrados ante la FDA.

Referencias

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• DrugBank: Ademetionine disulfate monotosylate
• WikiDoc: S-Adenosyl methionine (salt forms, stability, bioavailability data)
• ScienceDirect Topics: S-Adenosylmethionine (mechanism of action overview)
• Merck Manual Consumer Version: S-Adenosyl-L-Methionine (SAMe)
• Fullscript: SAMe (S-adenosylmethionine) — clinical evidence summary
• Medisca: S-Adenosyl-L-Methionine Disulfate Tosylate, USP (Dietary Supplement Grade) — product specification