IngredientesLas 1,2-ditiol-3-tionas, constituyentes reportados de las verduras crucíferas, son compuestos cíclicos de cinco miembros que contienen azufre, con actividades antioxidantes, quimioterapéuticas y quimioprotectoras. La clase toma su nombre del anillo característico de 1,2-ditiol que porta un grupo tioxo (=S) exocíclico en la posición 3. Existen muchas moléculas que contienen azufre en la cadena alimentaria, y las moléculas cíclicas que contienen azufre, llamadas 3H-1,2-ditiol-3-tionas, son representantes de una clase específica que se encuentra en cantidades traza en ciertas verduras crucíferas, pero también de origen sintético.
Los compuestos que contienen azufre son un grupo relativamente pequeño de metabolitos secundarios vegetales. Incluyen glucosinolatos y sus productos de degradación; sulfóxidos de cisteína; sulfuros de dialilo; y ditioltionas.
Se han estudiado varios compuestos ditioltiona distintos. Los miembros principales son:
Muy pocas ditioletionas alcanzaron éxito comercial, y solo dos —la 5-(4-metoxifenil)-3H-1,2-ditiol-3-tiona (ADT) y la 4-metil-5-pirazinil-3H-1,2-ditiol-3-tiona (oltipraz)— avanzaron a ensayos de eficacia en humanos en cuanto a su uso terapéutico.
Las ditioletionas se encuentran en las verduras crucíferas, que incluyen, entre otras, las siguientes: arúgula, bok choy, brócoli, repollitos de Bruselas, repollo, coliflor, berza (collard greens), rábano picante, kale, rábanos, colinabo, nabos, berro y wasabi. Las plantas aliáceas y crucíferas son ricas en compuestos organosulfurados con actividad inductora.
Las ditioltionas se presentan de forma natural en los alimentos como constituyentes dietéticos traza. Las formas derivadas sintéticamente —especialmente el oltipraz y la ditioletiona de anetol— se han formulado como preparaciones farmacéuticas orales (tabletas). La trisulfuro de anetol es un fármaco utilizado en el tratamiento de la boca seca y es un fármaco estimulante de la secreción biliar que restablece la salivación. La D3T es principalmente un compuesto de herramienta de investigación estudiado en entornos de laboratorio. Las ditioletionas encontradas en las verduras crucíferas han surgido como candidatas prometedoras contra una amplia gama de toxicantes debido a sus propiedades lipofílicas y citoprotectoras.
La primera síntesis de un compuesto de esta clase parece haber sido realizada por el químico italiano G. A. Barbaglia en 1884. La 3H-1,2-ditiol-3-tiona (D3T) se sintetizó por primera vez en 1948. El interés científico en las propiedades biológicas de las ditioltionas en la era moderna se intensificó tras los estudios de Bueding y colaboradores que demostraron propiedades quimioprotectoras. El interés científico aumentó después de estudios posteriores de Bueding y otros, que mostraron que el oltipraz prevenía que varios carcinógenos causaran daño al ADN y cáncer en animales.
El oltipraz, un prototipo de ditioletiona, fue descubierto originalmente como agente antiparasitario. El oltipraz se descubrió como un fármaco antiesquistosómico de acción lenta. Una administración de dos meses de oltipraz mata lentamente a Schistosoma mansoni. El oltipraz se ha utilizado clínicamente en muchas regiones del mundo como agente antiesquistosómico. La administración de una sola dosis oral de oltipraz a ratones infectados con Schistosoma mansoni resultó en la eliminación de los parásitos. El oltipraz es un fármaco de acción lenta, y se requieren aproximadamente 2 meses hasta que su efecto esquistosomicida completo se hace evidente. Uno de los primeros efectos del fármaco es una reducción de las reservas de glutatión de los gusanos.
Se sabe que ciertas ditioltionas sintéticas, por ejemplo, las 1,2-ditiol-3-tionas sustituidas, también son útiles medicinalmente como agentes antiesquistosómicos, coleréticos y para estimular la secreción salival. La trisulfuro de anetol en particular tiene una historia documentada de uso clínico en Europa y otras partes del mundo como colerético (estimulante de la secreción biliar) y como tratamiento para la xerostomía (boca seca), anterior a su evaluación como agente quimiopreventivo del cáncer.
Los estudios epidemiológicos sugieren que el consumo de verduras crucíferas se asocia con un riesgo reducido de varios tipos de cáncer, incluyendo el cáncer de colon. Los estudios experimentales indican que las ditioltionas, sustancias que se presentan de forma natural en las verduras crucíferas, poseen propiedades anticarcinogénicas. Aunque las ditioltionas no fueron aisladas ni identificadas como compuestos activos específicos en las tradiciones culinarias o herbales tempranas, los beneficios generales para la salud atribuidos a las verduras crucíferas a lo largo de muchas culturas alimentarias son coherentes con las actividades biológicas que ahora se atribuyen a esta clase de compuestos.
La característica estructural definitoria de las ditioltionas es un anillo aromático de cinco miembros que contiene dos átomos de azufre adyacentes (1,2-ditiol) y un tercer azufre en un grupo tioxo exocíclico en la posición 3. El oltipraz es un derivado de 1,2-ditioletiona sintético, conocido químicamente como 4-metil-5-(pirazin-2-il)-3H-1,2-ditiol-3-tiona, con fórmula molecular C₈H₆N₂S₃ y un peso molecular de 226.3 g/mol. La presencia de múltiples átomos de azufre es fundamental para la reactividad de estos compuestos con los sistemas tiólicos celulares, incluyendo Keap1 y glutatión.
Las ditioletionas son una clase bien conocida de agentes quimiopreventivos del cáncer; el mecanismo de acción clave de las ditioletionas implica la activación de la señalización de Nrf2 y la inducción de enzimas de fase II. El factor de transcripción Nrf2 (factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2) es el regulador maestro de las respuestas antioxidantes y citoprotectoras celulares. El factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2), miembro de la familia de factores de transcripción cap-'n'-collar, es un regulador maestro de los genes de defensa antioxidante y de las enzimas metabolizadoras de fármacos. La unión de Nrf2 a una secuencia promotora de ADN de acción cis, denominada elemento de respuesta antioxidante (ARE), permite la transactivación de un grupo de genes citoprotectores.
Un mecanismo importante mediante el cual el oltipraz induce las enzimas de fase 2 es la activación del factor de transcripción Nrf2. El Nrf2 normalmente está unido por su represor Keap1 y es dirigido a la degradación por el sistema ubiquitina-proteosoma. La modificación de residuos críticos de cisteína de Keap1 por inductores y estresores, que libera al Nrf2 de Keap1, se ha reconocido como un mecanismo clave de la activación de Nrf2. La D3T es un agonista selectivo de Nrf2, porque permite específicamente inactivar y liberar a Keap1 de Nrf2, favoreciendo así la activación de la vía Nrf2.
Uno de los principales mecanismos de protección contra la carcinogénesis, la mutagénesis y otras formas de toxicidad mediadas por carcinógenos es la inducción de enzimas involucradas en su metabolismo, particularmente enzimas de fase 2 como las glutatión S-transferasas (GST), las UDP-glucuronosil transferasas y las quinona reductasas. Se ha demostrado que el oltipraz induce enzimas de fase 2 importantes para la desintoxicación de carcinógenos y oxidantes, tales como NQO1, múltiples subunidades de GST, GCS, epóxido hidrolasa y UDP-glucuronosiltransferasa (UGT).
Los agentes que activan preferentemente la fase II sobre la fase I de enzimas pueden ser beneficiosos como quimiopreventivos. Se ha demostrado que compuestos tales como los isotiocianatos y las ditioltionas actúan como activadores transcripcionales de las enzimas de fase II.
Varios estudios preclínicos indican que la ADT es capaz de aumentar el glutatión intracelular (GSH) y proteger contra el estrés oxidativo. Tanto la D3T como la ACDT exhiben efectos antioxidantes al activar el factor de transcripción del factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor-2 (Nrf2) y al regular al alza los niveles de glutatión intracelular. El tratamiento oral de ratas confirmó las propiedades potenciadoras de GSH de la ADT; entre los diferentes órganos examinados en este estudio, solo el riñón mostró un aumento significativo de GSH que ya se observaba en tratamientos de dosis bajas. El aumento de GSH se correlacionó con una disminución de la actividad de la γ-glutamiltranspeptidasa (γ-GT) en los diferentes tejidos.
También se ha demostrado que el oltipraz protege contra ciertos carcinógenos al inhibir los citocromos P450 (CYP o enzimas de fase 1). La activación metabólica de la AFB1 por las enzimas de fase 1 es necesaria para su actividad carcinogénica, y se demostró que el oltipraz inhibe la activación de AFB1 al actuar como un inhibidor tanto competitivo como irreversible tanto de CYP1A2 como de CYP3A4 expresados en bacterias y en hepatocitos humanos primarios, y de CYP2B en hepatocitos primarios de rata. Dos agentes quimioprotectores, el oltipraz (OPZ), un derivado sintético del compuesto natural 1,2-ditiol-3-tiona (D3T), y el sulforafano (SF), no solo son inductores de las glutatión S-transferasas, sino también inhibidores de algunas de las principales enzimas del citocromo P450 implicadas en el metabolismo de xenobióticos.
Se descubrió que los compuestos ditioletiona tenían actividades para prevenir o tratar la fibrosis, la resistencia a la insulina y efectos protectores mitocondriales en el hígado mediante un mecanismo que implica la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y/o la proteína quinasa S6 ribosómica de 70 kDa 1 (S6K1). Se descubrió que la regulación química de la vía AMPK–S6K1 afectaba la actividad del receptor X hepático (LXR) y la lipogénesis, lo que llevó a la identificación de AMPK y S6K1 como objetivos para el tratamiento de la esteatosis hepática.
Las 1,2-ditiol-3-tionas (DTT) son una clase de compuestos también comúnmente considerados dentro de la familia de donantes de H₂S activados por hidrólisis. Elaboradas mediante la reacción del anetol con azufre elemental, las DTT son fáciles de sintetizar y pueden unirse fácilmente a otras moléculas para formar conjugados fármaco-DTT. El sulfuro de hidrógeno (H₂S) es una molécula pequeña de señalización gaseosa ubicua, que desempeña un papel importante en muchos procesos fisiológicos y se une al óxido nítrico y al monóxido de carbono en el grupo de agentes de señalización denominados gasotransmisores.
Se descubrió que el oltipraz protege contra carcinógenos inducidos químicamente en el pulmón, el estómago, el colon y la vejiga urinaria en animales. Se piensa que su utilidad como agente quimiopreventivo del cáncer depende de la inducción de enzimas implicadas en la desintoxicación de xenobióticos de fase II. Las evaluaciones de laboratorio han demostrado que las concentraciones dietéticas de oltipraz producen una marcada inhibición de la tumorigénesis hepática inducida por aflatoxina B1 en ratas. El oltipraz dietético mejora la actividad de la glutatión S-transferasa colónica y hepática y redujo la formación de aductos de ADN.
El monitoreo de la inducción enzimática ha llevado al reconocimiento o aislamiento de agentes quimiopreventivos nuevos y potentes, tales como las 1,2-ditiol-3-tionas, los terpenoides y el isotiocianato sulforafano. Se han identificado ditioletionas notablemente más efectivas y potentes que el oltipraz tanto en la inducción de enzimas de fase 2 como en la inhibición de la carcinogénesis química en estudios preclínicos, y estos compuestos han mostrado una especificidad de órgano pronunciada in vivo.
En 1995, se realizó una intervención aleatorizada, controlada con placebo y doble ciego en residentes de Qidong, República Popular China, quienes tienen alto riesgo de exposición a aflatoxina y desarrollo de carcinoma hepatocelular. Los principales objetivos del estudio fueron definir una dosis y un esquema de oltipraz que redujera los niveles de biomarcadores de aflatoxina en los biofluidos de los participantes, y caracterizar más a fondo los efectos secundarios limitantes de la dosis. Doscientos treinta y cuatro individuos sanos elegibles, incluyendo aquellos infectados con VHB, fueron aleatorizados para recibir 125 mg de oltipraz diariamente, 500 mg de oltipraz semanalmente, o placebo.
El oltipraz mejoró significativamente la excreción de un producto de fase 2, el ácido aflatoxina-mercaptúrico, un derivado del conjugado aflatoxina-glutatión, en la orina de los participantes del estudio a quienes se administró 125 mg de oltipraz vía oral diariamente. La administración de 500 mg de oltipraz una vez a la semana condujo a una reducción significativa en la excreción del metabolito oxidativo primario de la AFB₁, la AFM₁, cuando se midió poco después de la administración del fármaco. Aunque este estudio destacó la factibilidad general de inducir enzimas de fase 2 en humanos, una intervención a más largo plazo está abordando si las alteraciones protectoras en el metabolismo de la aflatoxina pueden sostenerse durante períodos prolongados en esta población de alto riesgo.
La exposición a aflatoxinas dietéticas se considera un factor de riesgo importante para el desarrollo de carcinoma hepatocelular en ciertas regiones del mundo. Recientemente se han logrado avances significativos en la comprensión de la toxicología clínica de las aflatoxinas. Estos incluyen el desarrollo y la validación de biomarcadores de exposición y efecto genotóxico. Estos biomarcadores se están utilizando actualmente para explorar el potencial que las intervenciones farmacéuticas puedan tener en la modificación de la toxicocinética de la exposición dietética a aflatoxinas. Los resultados preliminares de los ensayos clínicos con el fármaco oltipraz sugieren que puede modificar los efectos genotóxicos de la aflatoxina B1 al inhibir las vías de bioactivación y estimular las vías de desintoxicación.
Los ensayos clínicos sobre el efecto quimiopreventivo del oltipraz contra la carcinogénesis hepática realizados en China mostraron que el oltipraz tenía efectos protectores débiles contra la carcinogénesis hepática. En general, la evidencia clínica para los criterios de valoración de prevención del cáncer (en lugar de la modulación de biomarcadores) en humanos sigue siendo limitada, y ninguna ditioltiona ha sido aprobada para la prevención del cáncer.
La ditioletiona oltipraz es un supuesto agente quimiopreventivo del cáncer que induce enzimas desintoxicantes de fase II en modelos preclínicos y reduce los aductos de aflatoxina en humanos que viven en áreas con altos niveles dietéticos. Para determinar si el oltipraz podría reducir los niveles de aductos de los constituyentes del humo del tabaco en los pulmones y otros órganos objetivo, se inscribieron fumadores crónicos en uno de tres grupos: 400 o 200 mg/semana de oltipraz oral o placebo. Se realizaron biopsias de tejido endobronquial y lavado broncoalveolar antes y después de 12 semanas de tratamiento con el fármaco. Cincuenta y nueve de los 77 sujetos inscritos completaron el estudio.
Un estudio separado con ditioletiona de anetol se presentó en una importante conferencia de investigación en oncología. El fármaco ditioletiona de anetol (ADT) —normalmente utilizado para la boca seca y comercializado como Sialor o Sulfarlem— redujo el riesgo de lesiones displásicas nuevas o que empeoraban en los pulmones de fumadores actuales y exfumadores en un 22%, en comparación con placebo, según un estudio presentado en una sesión de investigación de último momento (late-breaking) de la 93.ª Reunión Anual de la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (American Association for Cancer Research). En el estudio de 6 meses, 101 fumadores actuales y exfumadores con displasia bronquial fueron asignados aleatoriamente para recibir 25 mg de ADT vía oral tres veces al día o un placebo. Fuerza de la evidencia: preliminar; estos fueron datos presentados en una conferencia y requieren replicación y publicación revisada por pares de los resultados completos antes de que puedan sacarse conclusiones firmes.
Varios compuestos muestran actividad excepcionalmente potente y específica de la vejiga en la inducción de enzimas de fase 2. Se discuten las características estructurales responsables de dicha actividad, así como las que inhiben la actividad. Además, los compuestos activan y dependen del Nrf2 para sus actividades inductoras. El Nrf2 es un importante estimulador transcripcional de los genes citoprotectores y es crítico para la prevención del cáncer. Por lo tanto, se han identificado varias ditioletionas nuevas que son muy prometedoras para la prevención del cáncer de vejiga. Esta evidencia sigue siendo preclínica y se basa en análisis de estructura-actividad.
Las ditioletionas son una clase bien conocida de agentes quimiopreventivos del cáncer, cuyo mecanismo de acción clave implica la activación de la señalización de Nrf2 y la inducción de enzimas de fase 2. En el pasado, la atención se ha centrado principalmente en el oltipraz, que mostró capacidad como inhibidor de amplio espectro de la carcinogénesis química en modelos preclínicos. Sin embargo, los ensayos clínicos del oltipraz han mostrado una eficacia cuestionable y, en las dosis altas empleadas en dichos estudios, se observaron efectos secundarios significativos. Aunque todavía no se ha aprobado ninguna ditioltiona para la prevención del cáncer en humanos, la gran cantidad de conocimiento acumulado sobre estos compuestos, particularmente el oltipraz, ofrece tanto orientación como lecciones para futuras investigaciones y desarrollo de esta interesante familia de compuestos para la prevención del cáncer.
Un colagogo, la trisulfuro de anetol (AT), se administró a pacientes con hiposalivación sintomática (xerostomía) causada por hipofunción senil, medicamentos y terapia del cáncer oral. Para los grupos de control, se administró saliva artificial a 45 pacientes que consistían en pacientes con hipofunción senil, xerostomía inducida por fármacos y xerostomía inducida por terapia del cáncer oral.
Dos semanas después de la administración de AT (6 tabletas al día), tanto la tasa de flujo salival (TFS) no estimulada como la estimulada aumentaron de manera estadísticamente significativa, de 0.76 ± 0.41 y 5.18 ± 3.02 a 1.54 ± 1.33 (P<0.05) y 9.07 ± 4.10 mL/10 min (P<0.05), respectivamente. De los tres grupos, el grupo de fármaco mostró los mayores aumentos en ambas TFS, de 0.90 ± 0.54 y 6.29 ± 4.12 a 1.69 ± 1.65 y 12.09 ± 5.10 mL/10 min. La ADT es un fármaco estimulante de la secreción biliar aprobado por la FDA que restablece la salivación y alivia la boca seca en la xerostomía inducida por quimioterapia. Fuerza de la evidencia: el uso de la trisulfuro de anetol en la xerostomía está respaldado por ensayos clínicos y aprobación regulatoria en algunas jurisdicciones.
El oltipraz es una ditioletiona sintética con un efecto antiesteatótico al inhibir la actividad del receptor X hepático alfa (LXR-α). Estudios recientes demostraron el papel disruptivo del oltipraz sobre la lipogénesis dependiente de LXR-α en hepatocitos y en un modelo de ratón con dieta alta en grasas.
Se realizó un estudio de fase II multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo. Los sujetos con grasa hepática >20% e hipertransaminasemia fueron aleatorizados en tres grupos: placebo (n = 22), 30 mg de oltipraz (n = 22) o 60 mg de oltipraz (n = 24) dos veces al día durante 24 semanas. Los cambios en la grasa hepática desde el inicio hasta la semana 24, cuantificados mediante espectroscopía de resonancia magnética, fueron el resultado primario. En el contexto de la cirrosis hepática, los pacientes que recibieron dosis tanto bajas como altas de oltipraz mostraron resultados mejorados en sus puntuaciones de fibrosis de Ishak y en las puntuaciones modificadas del índice de actividad histológica (HAI) de Knodell. Fuerza de la evidencia: existen datos clínicos humanos preliminares; se necesitan y están en curso ensayos confirmatorios.
La 3H-1,2-ditiol-3-tiona (D3T), un compuesto organosulfurado de origen crucífero, induce enzimas citoprotectoras en células cardiovasculares animales. Sin embargo, se desconoce si la D3T también regula al alza los antioxidantes y las enzimas de fase 2 en cardiomiocitos humanos y protege contra el daño celular. En este estudio, se descubrió que la D3T (10–50 μM) indujo potentemente una serie de antioxidantes y enzimas de fase 2 en cardiomiocitos humanos en cultivo primario, incluyendo la superóxido dismutasa (SOD), el glutatión (GSH), la glutatión reductasa (GR), la glutatión peroxidasa (GPx), la glutatión S-transferasa (GST), la NAD(P)H:quinona oxidorreductasa 1 (NQO1), la aldosa reductasa (AR) y la hemo oxigenasa (HO).
El pretratamiento con D3T confirió protección dependiente de la concentración contra el daño celular inducido por xantina oxidasa/xantina, H₂O₂, 3-morfolinosidnonimina, 4-hidroxi-2-nonenal y doxorrubicina. El pretratamiento con D3T también redujo la formación de especies reactivas de oxígeno intracelulares por xantina oxidasa/xantina, H₂O₂ y doxorrubicina. Este estudio demostró que la D3T reguló al alza potentemente muchos antioxidantes y enzimas de fase 2 en cardiomiocitos humanos, lo cual se acompañó de una mayor resistencia al estrés oxidativo/electrofílico y a la toxicidad por doxorrubicina. Fuerza de la evidencia: solo datos in vitro en células humanas primarias; no se han reportado ensayos clínicos controlados en resultados cardiovasculares.
El estrés oxidativo inducido por sobrecarga de hierro está implicado en varios trastornos neurodegenerativos. Dados los numerosos efectos adversos asociados con los quelantes de hierro actuales, se están explorando antioxidantes naturales como opciones terapéuticas alternativas. La D3T y el éster etílico del ácido 5-amino-3-tioxo-3H-(1,2)ditiol-4-carboxílico (ACDT) se probaron contra la toxicidad inducida por citrato de amonio férrico (FAC) en células de astrocitoma U-87 MG. La exposición a 15 mM de FAC durante 24 h resultó en un 54% de muerte celular. Un pretratamiento de 24 h con 50 μM de D3T y ACDT previno esta citotoxicidad.
Ambas ditioletionas exhibieron efectos antioxidantes al activar el factor de transcripción Nrf2 y regular al alza los niveles de glutatión intracelular (GSH). Esto resultó en la inhibición exitosa de las especies reactivas de oxígeno inducidas por FAC, la peroxidación lipídica y la muerte celular. Se descubrió que el activador neuroprotector de Nrf2, la 3H-1,2-ditiol-3-tiona, induce la expresión de sulfiredoxina y reduce la hiperoxidación de peroxiredoxina. Fuerza de la evidencia: solo preclínica (estudios in vitro en células y modelos animales); no se han reportado ensayos clínicos controlados en condiciones neurológicas humanas.
Se sabe que el oltipraz protege al hígado contra la hepatotoxicidad inducida por toxicantes, al menos moderadamente. Investigaciones preclínicas tempranas demostraron efectos protectores de las ditioltionas contra la toxicidad del tetracloruro de carbono y del acetaminofén. El estrés oxidativo e inflamatorio es un proceso fisiopatológico importante implicado en numerosos trastornos humanos, incluyendo el cáncer, las enfermedades cardiovasculares, la neurodegeneración y la sepsis. Los efectos hepatoprotectores de las ditioltionas se han explorado principalmente en modelos animales y celulares, con datos clínicos humanos directos limitados para esta indicación específica.
Según estudios previos, dos compuestos ditioletiona, particularmente la (4-fenil-1,2-ditiol-3-tiona), exhibieron actividad biológica contra Staphylococcus aureus. Fuerza de la evidencia: solo datos de microbiología in vitro; no hay evidencia clínica humana disponible.
Con base en la literatura de investigación experimental y clínica, los siguientes sistemas corporales y áreas de salud se asocian con la actividad de las ditioltionas:
Entre las 1,2-ditiol-3-tionas, la D3T es el miembro más potente en cuanto a su capacidad de inducir defensas tisulares contra el estrés oxidativo e inflamatorio. El estrés oxidativo e inflamatorio es un proceso fisiopatológico importante implicado en numerosos trastornos humanos, incluyendo el cáncer, las enfermedades cardiovasculares, la neurodegeneración y la sepsis.
En el estudio de 6 meses sobre displasia bronquial, 101 fumadores actuales y exfumadores fueron asignados aleatoriamente para recibir 25 mg de ADT vía oral tres veces al día o un placebo. En un ensayo clínico sobre xerostomía, la trisulfuro de anetol se administró a pacientes con hiposalivación sintomática causada por hipofunción senil, medicamentos y terapia del cáncer oral. Dos semanas después de la administración de AT (6 tabletas al día), tanto las tasas de flujo salival no estimuladas como estimuladas aumentaron de manera estadísticamente significativa.
En el ensayo de Qidong, doscientos treinta y cuatro individuos sanos elegibles fueron aleatorizados para recibir 125 mg de oltipraz diariamente, 500 mg de oltipraz semanalmente, o placebo durante un período de intervención de 8 semanas. Un estudio farmacológico probó esquemas de dosificación intermitente utilizando dos niveles de dosis: 500 mg como dosis única semanal y 200 mg como dosis quincenal, cada uno durante 30 días. Se estudiaron quince hombres y mujeres en cada grupo de dosificación. Todos eran fumadores empedernidos considerados con alto riesgo de desarrollar cáncer de pulmón.
En el estudio de fase II sobre EHGNA, los sujetos fueron aleatorizados en tres grupos: placebo (n = 22), 30 mg de oltipraz (n = 22) o 60 mg de oltipraz (n = 24) dos veces al día durante 24 semanas.
Para determinar si el oltipraz podría reducir los niveles de aductos de los constituyentes del humo del tabaco en los pulmones y otros órganos objetivo, se inscribieron fumadores crónicos en uno de tres grupos: 400 o 200 mg/semana de oltipraz oral o placebo.
Se utilizaron concentraciones de D3T de 10–50 μM en los estudios celulares con cardiomiocitos humanos primarios. Estas son únicamente concentraciones de laboratorio y no representan dosis humanas.
Los ensayos clínicos del oltipraz no han logrado demostrar eficacia y han mostrado efectos secundarios significativos, incluyendo neurotoxicidad y toxicidad gastrointestinal. También se ha demostrado que el oltipraz genera radicales superóxido, que pueden ser tóxicos.
El oltipraz se considera uno de los agentes de quimioprevención del cáncer más potentes, como se muestra en estudios preclínicos. Sus efectos farmacológicos en humanos se han asociado con toxicidad inusual que afecta los dedos de las manos y los pies. No se observaron toxicidades graves utilizando esquemas de dosificación intermitente más bajos (500 mg semanales o 200 mg quincenales durante 30 días) en fumadores empedernidos.
En los ensayos humanos con oltipraz, los efectos secundarios reportados incluyeron particularmente alteraciones gastrointestinales e irregularidades en la función hepática. Sin embargo, estos efectos secundarios fueron limitados en comparación con los resultados terapéuticos prometedores observados en los dominios de estudio primarios.
En el pasado, la atención se ha centrado principalmente en el oltipraz, que mostró capacidad como inhibidor de amplio espectro de la carcinogénesis química en modelos preclínicos. Sin embargo, los ensayos clínicos del oltipraz han mostrado una eficacia cuestionable y, en las dosis altas empleadas en dichos estudios, se observaron efectos secundarios significativos. La relación entre dosis, eficacia y toxicidad es, por lo tanto, un desafío central en la traducción clínica de esta clase de compuestos.
El oltipraz y la D3T no solo son inductores de las glutatión S-transferasas, sino también inhibidores de algunas de las principales enzimas del citocromo P450 implicadas en el metabolismo de xenobióticos. El oltipraz fue un inhibidor más potente que la D3T o el sulforafano, con el siguiente orden de inhibición: P450 1A2 > 3A4 > 1A1 ≈ 1B1 > 2E1. Este perfil inhibitorio de las principales enzimas CYP —incluyendo CYP1A2 y CYP3A4— tiene implicaciones para posibles interacciones farmacocinéticas con medicamentos coadministrados que son metabolizados por estas enzimas.
El alto consumo de verduras crucíferas tiene un riesgo potencial de alergias, interferencia con fármacos como la warfarina, y genotoxicidad. Dado que las ditioltionas están presentes de forma natural en las verduras crucíferas, el consumo de grandes cantidades de estas verduras —o de suplementos que contengan ditioltionas— puede afectar el metabolismo de fármacos que son sustratos de las enzimas inducidas o inhibidas por estos compuestos.
La actividad antiesquistosómica del oltipraz disminuye cuando el metabolismo del fármaco se estimula mediante el pretratamiento con fenobarbital o butilhidroxianisol (BHA). Por el contrario, la administración de L-cisteína es sinérgica con el efecto antiesquistosómico del oltipraz.
Aunque se detectaron algunas actividades quimiopreventivas en varios estudios humanos, los posibles efectos secundarios son motivo de preocupación. Debido a que algunos compuestos ditioltiona más nuevos actúan específicamente en la vejiga, la probabilidad de toxicidad sistémica potencial puede ser baja, aunque esto requiere confirmación clínica. El perfil de seguridad de las ditioltionas de origen natural consumidas en niveles dietéticos a través de verduras crucíferas no se ha caracterizado específicamente en la literatura clínica revisada por pares como algo distinto de los datos de seguridad farmacológica obtenidos con ditioltionas sintéticas (oltipraz, ADT) en dosis terapéuticas.
Condiciones de salud que ditioltiononas puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que ditioltiononas puede ayudar a apoyar.
Volver