E-Viniferina

ε-Viniferina (Epsilon-Viniferina)

1. Identidad: Perfil Químico y Botánico

1.1 Nombres Químicos y Clasificación

La ε-viniferina (epsilon-viniferina) es un fenol de origen natural perteneciente a la familia de los estilbenoides y es un dímero del resveratrol. Su nombre sistemático IUPAC es 5-{6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-4-[2-(4-hidroxifenil)vinil]-2,3-dihidroxibenzofuran-3-il}benceno-1,3-diol. También se conoce como trans-ε-viniferina, epsilon-viniferina, y se distingue de otros isómeros de viniferina por su estructura de dehidrodímero específica. Es heterocíclica y tiene una fórmula empírica de C₂₈H₂₂O₆ y un peso molecular de 454.48. Su número de registro CAS es 62218-08-0.

La viniferina es un compuesto fenólico dentro del grupo de los estilbenoides, también conocidos como fitoalexinas. La molécula es un derivado del resveratrol, el compuesto más investigado de este grupo. Las diferentes formas de viniferina se determinan por la oligomerización del resveratrol como dímeros, trímeros o tetrámeros: α-viniferina, un trímero de resveratrol; ε-viniferina, δ-viniferina y ω-viniferina, que son dímeros de resveratrol; y tetrámeros de resveratrol como R2-viniferina (Vitisina A) y R-viniferina (Vitisina B). Entre estas, la ε-viniferina es probablemente la forma más estudiada de viniferina, debido a sus numerosas actividades biológicas, tales como acciones antiinflamatorias, antioxidantes, antineoplásicas, antiobesidad, cardioprotectoras y neuroprotectoras.

1.2 Estereoquímica e Isómeros

La viniferina existe en múltiples formas estructurales, incluyendo α-, ε-, δ-, ω-, R-, R2-, cis- y trans-viniferina, cada una distribuida en diversas especies vegetales. La estereoquímica de los isómeros principales de la viniferina afecta sustancialmente sus interacciones con los objetivos biológicos. La configuración trans, la forma predominante de la ε-viniferina, exhibe propiedades antioxidantes y antiinflamatorias superiores en comparación con los isómeros cis. Existen dos centros estereoquímicos en las posiciones 7a y 8a en el anillo de dihidrofurano, lo que permite la formación de cuatro estereoisómeros potenciales. La epsilon-(ε-) viniferina se categoriza específicamente como un dehidrodímero distinto dentro de la familia de las viniferinas.

1.3 Fuentes Botánicas

La ε-viniferina se encuentra en la vid Vitis vinifera, en los vinos, en la planta medicinal oriental Vitis coignetiae y en la corteza del tallo de Dryobalanops aromatica. La cis-epsilon-viniferina puede encontrarse en Paeonia lactiflora. La ε-viniferina está presente en varios géneros de plantas, tales como Vitis, Caragana, Carex y Hopea.

Dentro de las especies de Vitis, el contenido varía considerablemente. Vitis riparia destaca por su alto contenido de ε-viniferina. De hecho, Vitis amurensis, Vitis riparia y Vitis rupestris han exhibido las concentraciones más altas de estilbenos, relacionado con el hecho de que son los géneros más resistentes a las enfermedades fúngicas. Entre los cultivares de V. vinifera utilizados en viticultura, algunas variedades pueden sugerirse como las mayores productoras de estilbenos, tales como Pinot noir y Gewurztraminer.

La ε-viniferina se encuentra principalmente en las partes leñosas de las plantas, y su uso como fuente de este compuesto bioactivo es un tema muy interesante en una economía circular. Los sarmientos de vid, el orujo de uva y las lías de vino pueden utilizarse para la extracción de viniferina. En términos de concentraciones cuantificadas en el sarmiento de V. vinifera, la variedad Hibernal es claramente la mejor fuente, con cantidades medias de 3.24 g/kg para trans-ε-viniferina en todas las localidades durante tres años de estudio.

1.4 Presencia en la Dieta

La trans-epsilon-viniferina es un dímero del trans-resveratrol cuya biosíntesis en diversas especies vegetales, particularmente elevada en la familia de las Vitaceae, explica su presencia en algunos vinos tintos, que representan la principal fuente de ε-viniferina en la dieta humana. Se ha reportado que la concentración de ε-viniferina en el vino se encuentra entre 0.1 y 4.3 mg/L. La ε-viniferina está presente en concentraciones comparables a las del trans-resveratrol en los vinos tintos.

1.5 Formas y Preparaciones

La ε-viniferina se encuentra en entornos de investigación principalmente como un compuesto aislado y purificado obtenido a partir de fuentes vegetales. La principal matriz industrial para la extracción es el sarmiento de la vid, el residuo anual de la poda de las vides. Se han comparado varios métodos de extracción: maceración a temperatura de laboratorio, extracción a temperatura elevada, extracción en lecho fluidizado, extracción Soxhlet, extracción asistida por microondas y extracción acelerada con solvente, todos aplicados para obtener trans-resveratrol, trans-ε-viniferina y r2-viniferina a partir del sarmiento de vid. Las mayores concentraciones encontradas fueron 2260 ± 90 µg/g de peso seco para la trans-ε-viniferina; las mayores cantidades totales de estilbenos (8500 ± 1100 µg/g de p.s.) se obtuvieron mediante extracción acelerada con solvente en metanol. Se ha recomendado una mezcla de alcohol y agua (70–80% de alcohol) para la extracción cuantitativa de trans-resveratrol y trans-ε-viniferina.

El uso de temperaturas elevadas durante la extracción resulta, en el caso de la trans-ε-viniferina, menos favorable debido a la menor estabilidad térmica de este estilbeno. Para abordar la baja solubilidad en agua y la biodisponibilidad limitada del compuesto, se ha investigado la encapsulación en sistemas de administración a base de lípidos; se ha demostrado que la encapsulación en liposomas multilaminares (MLL) a base de fosfolípidos, denominados esferulitas o cebollas, mejora la fotosensibilidad y aumenta significativamente la solubilidad en agua.

2. Uso Tradicional e Histórico

La ε-viniferina, como compuesto aislado y caracterizado, es un producto de la fitoquímica moderna y no cuenta con una historia documentada de uso tradicional específico para la forma aislada. Sin embargo, las fuentes botánicas de las que se deriva tienen historias largas y bien documentadas de uso en la medicina tradicional a lo largo de múltiples culturas, con algunas evidencias que sugieren que las fracciones vegetales que contienen estilbenos se empleaban para propósitos que se alinean con las actividades biológicas actualmente atribuidas a la ε-viniferina.

La viniferina es un compuesto derivado del resveratrol que pertenece a un grupo de estilbenoides producidos por las plantas, y funciona como una defensa natural contra la invasión microbiana, las toxinas, las infecciones y la radiación ultravioleta. La Vitis vinifera y las vides relacionadas se han cultivado y utilizado medicinalmente en el Mediterráneo, Oriente Medio, Asia Central y Asia Oriental durante milenios. Dentro de la medicina tradicional de Asia Oriental, la Vitis coignetiae (identificada como una planta medicinal oriental) se ha utilizado en las tradiciones herbales coreanas y japonesas, y se han empleado en esas tradiciones preparaciones de raíz, sarmiento y hoja de diversas especies de Vitis. La Paeonia lactiflora, otra planta huésped de la cis-ε-viniferina, ha sido un pilar de la Medicina Tradicional China durante más de 1,200 años, utilizada para el dolor, la inflamación y afecciones ginecológicas.

La corteza de Dryobalanops aromatica (un árbol dipterocarpáceo del Sudeste Asiático), que contiene ε-viniferina, ha sido utilizada por comunidades indígenas de Borneo y Sumatra en preparaciones tradicionales. La viniferina, uno de los dímeros del resveratrol, exhibe diversas actividades fisiológicas tales como acciones anticancerígenas, antivirales, antiinflamatorias, antienvejecimiento y antioxidantes similares a las del resveratrol, y por ello se utiliza en alimentos funcionales para la salud, cosméticos, productos farmacéuticos, colorantes y alimentos funcionales para el ganado, aplicaciones que conectan la práctica tradicional con la formulación moderna.

La identificación de la ε-viniferina como una entidad química discreta ocurrió en la segunda mitad del siglo XX. La resistencia a enfermedades de las especies de Vitis y la producción de los metabolitos de estrés resveratrol, epsilon-viniferina, alfa-viniferina y pterostilbeno se documentó como un hallazgo científico clave en la literatura de 1981, estableciendo el papel del compuesto como metabolito de estrés vegetal. La caracterización farmacológica sistemática de la ε-viniferina no comenzó de manera seria hasta finales de la década de 1990 y se aceleró a partir de la década de 2000.

3. Constituyentes Clave, Biosíntesis y Perfil de Compuestos Activos

3.1 Origen Biosintético

La ε-viniferina se deriva principalmente de plantas como las vides (Vitis vinifera), donde se sintetiza como fitoalexina en respuesta a infección patogénica o estrés fisiológico. La trans-ε-viniferina es un dehidrodímero del trans-resveratrol formado a partir del resveratrol mediante oxidación. La ε-viniferina y la α-viniferina se han producido con éxito in vitro mediante la oxidación del resveratrol inducida por luz ultravioleta, lo que indica que el resveratrol es el precursor biosintético. Este compuesto se forma típicamente mediante la dimerización oxidativa del resveratrol mediada por peroxidasa.

Este estilbenoide natural es sintetizado por V. vinifera en respuesta a estreses bióticos y abióticos, y puede encontrarse constitutivamente en todas las partes leñosas de la vid. Los estilbenos son metabolitos secundarios que pertenecen a la familia de los polifenoles. Estos compuestos derivan de la glicosilación, prenilación, metoxilación, hidroxilación, o también de la oligomerización del conocido trans-resveratrol.

3.2 Relación con Otros Estilbenoides

Otros estilbenoides oligoméricos que pueden extraerse y encontrarse en las raíces de Vitis vinifera son los tetrámeros de resveratrol, R2-viniferina (Vitisina A) y R-viniferina (Vitisina B), que pueden mediar otras actividades biológicas importantes. La estructura dimérica del compuesto, en comparación con el resveratrol monomérico, le confiere propiedades específicas. Se ha prestado considerable atención a los estilbenos oligoméricos como las viniferinas, que se ha demostrado que poseen propiedades promotoras de la salud similares y, a menudo, más pronunciadas que las del resveratrol.

4. Mecanismos de Acción

4.1 Mecanismos Antioxidantes

El modo de acción de la ε-viniferina incluye sus potentes propiedades antioxidantes, que le permiten neutralizar radicales libres y reducir el estrés oxidativo. En estudios comparativos in vitro, la epsilon-viniferina exhibe la mejor capacidad antioxidante en el sistema polar DMSO/O₂⁻ (IC₅₀ = 0.14 mM) en comparación con el resveratrol y varios derivados estilbénicos sintéticos. Los estudios antioxidantes mostraron que la ε-viniferina exhibió un IC₅₀ de captación del radical libre DPPH de aproximadamente 80 µM.

4.2 Mecanismos Antiinflamatorios

La supresión del factor nuclear kappa B (NF-κB), la ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la prostaglandina E₂ (PGE₂) son mecanismos antiinflamatorios establecidos de la ε-viniferina. Los estudios en líneas celulares de macrófagos estimuladas con LPS han confirmado esto: estos efectos se acompañan de la inhibición de la activación del factor de transcripción NF-κB, y se ha demostrado que la trans-ε-viniferina ejerce efectos antiinflamatorios mediante la supresión de la activación de NF-κB en células RAW 264.7. En un modelo in vivo de insuficiencia hepática aguda, la combinación de resveratrol y ε-viniferina redujo la expresión de TNFα, iNOS y COX-2, e inhibió la MMP-9; la combinación también tuvo un efecto hepatoprotector al regular positivamente la IL-10.

4.3 Mecanismos Antiadipogénicos y Metabólicos

La ε-viniferina mostró efectos antiadipogénicos al regular negativamente los niveles de ARNm de PPARγ a una concentración de 50 µM. Las investigaciones también han demostrado que la ε-viniferina suprimió de manera más efectiva la acumulación intracelular de lípidos que el resveratrol. La ε-viniferina, pero no el resveratrol, redujo la expresión proteica de PPARγ y de la ácido graso sintasa, que contribuyen a la lipogénesis.

En cuanto a la activación de AMPK, los estudios moleculares han demostrado que la ε-viniferina se unió a la AMPK en la región de bisagra entre la subunidad α y la subunidad β de la quinasa, un sitio de unión también reportado para otros activadores de AMPK. El estudio de dinámica molecular reveló que la ε-viniferina podría inducir un cambio conformacional en la AMPK tras la unión, activando aún más su función fisiológica.

4.4 Mecanismos Anticancerígenos

Se han explorado los mecanismos subyacentes a las actividades citotóxicas y antiproliferativas de la ε-viniferina, siendo la mayoría vinculadas a la apoptosis. Esta forma de muerte celular programada es esencial para el desarrollo del organismo y la homeostasis tisular. La apoptosis puede iniciarse mediante dos mecanismos principales: la vía intrínseca, mediada por las mitocondrias, y la vía extrínseca, mediada por receptores de muerte.

4.5 Mecanismos Neuroprotectores

En modelos celulares de la enfermedad de Parkinson, la acción neuroprotectora de la ε-viniferina involucra vías mitocondriales: se ha demostrado que la ε-viniferina es un nuevo estabilizador de la función mitocondrial, con un potencial efecto neuroprotector al promover la vía de desacetilación de FOXO3 mediada por SIRT3 en respuesta a la neurotoxicidad inducida por rotenona en un modelo celular de la EP, preservando así el potencial de membrana transmembrana mitocondrial y mejorando la lesión por estrés oxidativo inducida por rotenona. La vía de desacetilación de FOXO3 mediada por SIRT3 es necesaria para los mecanismos neuroprotectores de la ε-viniferina, ya que la inhibición de SIRT3 abolió estos efectos neuroprotectores.

4.6 Modulación del Citocromo P450

La ε-viniferina muestra efectos inhibitorios sobre las actividades de las enzimas humanas CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP2A6, CYP2B6, CYP2E1, CYP3A4 y CYP4A. Se demostró un efecto inhibitorio particularmente potente para CYP1A1, CYP1B1 y CYP2B6, las cuales están involucradas en la bioactivación de numerosos carcinógenos. La ε-viniferina no fue un inhibidor basado en mecanismo de los CYP humanos. Mostró, al igual que el resveratrol, inhibiciones de tipo mixto para todos los CYP evaluados, excepto para CYP2E1 (no competitiva).

4.7 Inhibición de Enzimas Digestivas de Carbohidratos

Un estudio demostró el potencial inhibitorio de la ε-viniferina sobre la captación de D-glucosa en enterocitos yeyunales e ileales porcinos, mostrando que la ε-viniferina exhibió el impacto más fuerte. La ε-viniferina ha demostrado efectos positivos en cuanto a la resistencia a la insulina en la obesidad. Se demostró que este estilbeno inhibe in vitro la actividad de la α-amilasa (IC₅₀ = 793.64 ± 0.18 µM) y de la α-glucosidasa (IC₅₀ = 23.98 ± 1.00 µM), ambas enzimas parte del catabolismo de los carbohidratos.

5. Evidencia Científica por Área de Uso

5.1 Obesidad y Acumulación de Grasa Corporal

Esta es una de las áreas más estudiadas para la ε-viniferina, con evidencia disponible tanto in vitro como in vivo (en animales), aunque no existen ensayos clínicos publicados en humanos.

Evidencia in vitro: Los estudios in vitro realizados en preadipocitos y adipocitos maduros muestran que la ε-viniferina es capaz de reducir la acumulación de grasa. Se observaron reducciones significativas cuando los preadipocitos fueron tratados con ε-viniferina a dosis de 25 y 50 µM, lo que sugiere una disminución en el estado inflamatorio de las células. Los estudios también probaron dosis más bajas de 2.5, 5 y 10 µM; todas las dosis probadas redujeron significativamente la acumulación de lípidos de manera dependiente de la dosis (del 100% al 96%, 93% y 92%, respectivamente), lo que indica una inhibición del proceso adipogénico.

Evidencia in vivo en animales: La ε-viniferina está presente en concentraciones comparables al trans-resveratrol en los vinos tintos y tiene una mayor actividad antiadipogénica en células 3T3-L1. Además, la ε-viniferina fue más efectiva que el trans-resveratrol en sus efectos antiobesidad y antiinflamatorios en ratones alimentados con dieta alta en grasas. Liu et al. indujeron diabetes tipo II en ratas y administraron ε-viniferina (30 o 60 mg/kg de peso corporal) durante 8 semanas.

Evaluación de la solidez de la evidencia: La evidencia es completamente preclínica (cultivos celulares y modelos de roedores). No se han publicado ensayos aleatorizados controlados en humanos hasta la fecha. La evidencia preclínica es, sin embargo, mecánicamente consistente y ha sido replicada por múltiples grupos de investigación independientes.

5.2 Metabolismo de la Glucosa y Diabetes Tipo 2

Se ha demostrado que la ε-viniferina previene el desarrollo de algunas comorbilidades de la obesidad, incluida la diabetes tipo 2. El análisis por Western blot reveló una reducción en la fosforilación hepática de AMPK en animales alimentados con una dieta alta en grasas y alta en sacarosa, y una disminución en la actividad de esta enzima, lo cual fue parcialmente prevenido por ambas dosis de ε-viniferina. La posible participación de AMPK se estudió más a fondo mediante acoplamiento molecular y simulación de dinámica. Los autores concluyeron que la ε-viniferina podría representar una herramienta preventiva eficaz para la mejora de trastornos metabólicos como la diabetes tipo 2.

Evaluación de la solidez de la evidencia: La evidencia de los efectos antidiabéticos es preclínica: cultivos celulares y modelos animales. Los datos de inhibición enzimática (α-amilasa, α-glucosidasa) derivan de ensayos bioquímicos. No se han identificado ensayos clínicos en humanos.

5.3 Función Cardiovascular y Endotelial

Un estudio publicado comparó los efectos del resveratrol y su dímero ε-viniferina sobre las funciones de las células endoteliales vasculares (CEV), y sobre la presión arterial y la masa cardíaca de ratas espontáneamente hipertensas (SHR). El estudio, publicado en Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry (2012), reportó que la ε-viniferina fue más efectiva que su monómero resveratrol en la mejora de las funciones de las células endoteliales vasculares y del corazón. Se ha demostrado, in vitro, que la ε-viniferina posee actividades antioxidantes, antiinflamatorias, anticarcinogénicas y cardioprotectoras. La ε-viniferina también se ha asociado con la prevención de dislipidemias e hipertensión en modelos animales.

Evaluación de la solidez de la evidencia: La evidencia es preclínica (ensayos basados en células y modelos de ratas espontáneamente hipertensas). No se han realizado ensayos en humanos.

5.4 Actividad Anticancerígena

Un estudio publicado demostró que, en aproximadamente la mitad del total de los casos, los valores de IC₅₀ determinados para la ε-viniferina fueron inferiores a 60 µM, destacando el potencial del compuesto para reducir el crecimiento de células cancerosas. Además, los enfoques comparativos sobre la actividad anticancerígena del resveratrol y la ε-viniferina han indicado que la ε-viniferina es más activa en un tercio del total de los casos.

En un estudio de 2021 publicado en Food and Chemical Toxicology, se demostró que la ε-viniferina y la α-viniferina tienen actividades antioxidantes, antiinflamatorias, antidiabéticas y antineurodegenerativas, y se demostró que la viniferina induce apoptosis y necrosis en células de osteosarcoma y cáncer de pulmón.

Los efectos antiproliferativos y proapoptóticos del trans-resveratrol y sus oligómeros, incluyendo la ε-viniferina, sobre células cancerosas HepG2 y células de cáncer de colon humano también se han sugerido previamente con compuestos aislados.

Evaluación de la solidez de la evidencia: Hasta la fecha, no se han realizado ensayos in vivo para comparar la ε-viniferina con el resveratrol en el estudio de sus posibles efectos beneficiosos sobre la promoción, progresión o tratamiento del cáncer. Toda la evidencia disponible proviene de líneas celulares in vitro; no existen ensayos clínicos publicados en humanos.

5.5 Neuroprotección: Modelos de la Enfermedad de Parkinson

En un estudio de 2021 publicado en Foods, se evaluó el polifenol trans-ε-viniferina por su potencial neuroprotector en células PC12 diferenciadas con NGF, un modelo celular dopaminérgico de la enfermedad de Parkinson, y se evaluaron sus propiedades antiinflamatorias en un sistema de cocultivo de células microgliales N9 y células neuronales PC12. Las células neuronales fueron pretratadas con viniferina, resveratrol o su mezcla antes de la administración de 6-hidroxidopamina (6-OHDA), reconocida por inducir parkinsonismo en ratas. Además, las células microgliales N9 fueron pretratadas con viniferina para investigar si estos polifenoles podían reducir la inflamación inducida por LPS.

Un estudio adicional en un modelo celular inducido por rotenona encontró que la ε-viniferina es un nuevo estabilizador de la función mitocondrial, y que tiene un potencial efecto neuroprotector al promover la vía de desacetilación de FOXO3 mediada por SIRT3 en respuesta a la neurotoxicidad inducida por rotenona en un modelo celular de la EP, preservando así el potencial de membrana transmembrana mitocondrial y mejorando la lesión por estrés oxidativo inducida por rotenona.

Evaluación de la solidez de la evidencia: La evidencia proviene exclusivamente de modelos in vitro (cultivo celular) de la enfermedad de Parkinson. No se han publicado estudios en animales ni ensayos en humanos para esta indicación.

5.6 Neuroprotección: Modelos de la Enfermedad de Alzheimer

La trans-ε-viniferina ha sido identificada como un fármaco desagregante del amiloide-β y antiinflamatorio en un modelo celular primario de ratón de la enfermedad de Alzheimer (Vion et al., 2018, Molecular and Cellular Neuroscience). La enfermedad de Alzheimer afecta muchos objetivos celulares y moleculares; su terapia requiere moléculas multidiana. Caillaud et al. evaluaron los efectos de la trans-ε-viniferina como agente neuroprotector en ratones transgénicos APPswePS1dE9.

Evaluación de la solidez de la evidencia: La evidencia proviene de modelos celulares in vitro y de un modelo limitado de ratones transgénicos. No existen datos clínicos en humanos.

5.7 Protección Hepática

En un estudio en animales, los investigadores evaluaron el efecto de la mezcla antioxidante de trans-resveratrol + ε-viniferina y su papel en el desarrollo inflamatorio en un modelo in vivo de insuficiencia hepática aguda grave inducida con tioacetamida (TAA). Se administró trans-resveratrol + trans-ε-viniferina (5 mg/kg cada uno) a ratas Wistar. El resveratrol + ε-viniferina disminuyó significativamente los TBARS y la actividad de la SOD, y restauró las actividades de CAT y GST en el grupo tratado. Esta combinación de estilbenos redujo la expresión de TNFα, iNOS y COX-2, e inhibió la MMP-9. La combinación tuvo un efecto hepatoprotector, reduciendo el daño al ADN y exhibiendo un papel protector en la vía antioxidante.

Evaluación de la solidez de la evidencia: Solo estudio en animales. No existen ensayos clínicos en humanos para la hepatoprotección.

5.8 Piel / Despigmentación

Se comparó el potencial blanqueador de la piel de extractos de sarmiento de V. vinifera con el trans-resveratrol y la ε-viniferina puros. El análisis por HPLC-MS determinó los principales polifenoles presentes en el extracto de etanol-agua (60/40 v/v), incluyendo la ε-viniferina. Los mayores resultados de inhibición de la tirosinasa se obtuvieron para la ε-viniferina (76%) y el trans-resveratrol (75%).

Evaluación de la solidez de la evidencia: Solo datos de inhibición enzimática in vitro. No existen ensayos clínicos sobre despigmentación cutánea.

6. Biodisponibilidad y Farmacocinética

La ε-viniferina puede absorberse por vía oral, pero muestra una biodisponibilidad muy baja. Los estudios de biodisponibilidad han mostrado una absorción deficiente y un alto metabolismo de este estilbeno.

El único estudio sobre la caracterización farmacocinética y la biodisponibilidad de la ε-viniferina tras administración oral mostró una concentración plasmática máxima (C_max) de 42 ng/mL con un tiempo hasta la concentración máxima (T_max) de entre 15 y 30 minutos tras la administración oral de 40 mg/kg de peso corporal en ratones, y calculó una biodisponibilidad del 0.77%. Esta biodisponibilidad tan deficiente podría explicarse por una baja absorción a través de la barrera intestinal y/o un fuerte metabolismo intestinal y/o hepático.

Los estilbenos están sujetos a biotransformaciones tales como la sulfatación y la glucuronidación, mediante la sulfotransferasa y la UDP-glucuronosiltransferasa, respectivamente. Estos procesos de desintoxicación tienen lugar principalmente en el hígado, pero también en un nivel significativo en los enterocitos del intestino delgado.

La ε-viniferina incubada con fracciones hepáticas S9 humanas o de rata dio lugar a la formación de cuatro glucuronoconjugados y cuatro sulfoconjugados. En ambas especies, la ε-viniferina fue sometida a un metabolismo intenso, ya que del 70 al 80% de la molécula se convirtió en glucurónidos y sulfatos. En humanos, la ε-viniferina se convierte principalmente en glucurónidos y, con menor frecuencia, en sulfatos, mientras que la glucuronidación es la vía principal en ratas.

En un estudio de 2018, se informó que la ε-viniferina se acumulaba en el tejido adiposo blanco, lo que sugiere que estos tejidos pueden actuar como reservorio para la forma nativa, permitiendo una liberación lenta y una presencia prolongada en el organismo. Además, la ε-viniferina y sus metabolitos se encontraron en concentraciones más altas en las heces que en la orina, lo que indica la principal vía de eliminación.

Se han emprendido investigaciones sobre estrategias de encapsulación para abordar esta limitación. La trans-ε-viniferina es un dímero del resveratrol que exhibe prometedoras actividades biológicas para la salud humana. Dado que su biodisponibilidad es baja, el desarrollo de métodos de encapsulación se utilizaría para superar este problema. Tras la administración oral de ε-viniferina (20 mg/kg de peso corporal), ya sea en formas libres o encapsuladas, se recolectaron plasmas de manera secuencial (de 0 a 4 h), así como hígado, riñones y tejidos adiposos (4 h después de la administración), y se analizaron mediante LC-HRMS.

7. Dosis Reportadas en Estudios Científicos

Las siguientes dosis se reportan directamente de la literatura científica publicada y se refieren a contextos experimentales o preclínicos. No existen dosis clínicas establecidas en humanos para la ε-viniferina como suplemento dietético.

• Estudio farmacocinético oral (roedor): 20 mg/kg de peso corporal administrados por vía oral, ya sea en formas libres o encapsuladas, en ratas.
• Estudio de biodisponibilidad oral (ratón): 40 mg/kg de peso corporal administrados por vía oral, produciendo un C_max de 42 ng/mL y una biodisponibilidad del 0.77%.
• Modelo animal antidiabético: 30 o 60 mg/kg de peso corporal administrados a ratas con diabetes tipo II inducida durante 8 semanas.
• Modelo hepatoprotector en ratas: Trans-resveratrol + trans-ε-viniferina (5 mg/kg cada uno) administrados a ratas Wistar.
• Cultivo celular antiadipogénico (preadipocitos): 25 y 50 µM, con reducciones significativas observadas en marcadores inflamatorios.
• Cultivo celular antiadipogénico (dosis más baja): 2.5, 5 y 10 µM; todas las dosis probadas redujeron significativamente la acumulación de lípidos de manera dependiente de la dosis.
• Mecanismo antiadipogénico (cultivo celular): 50 µM para la regulación negativa de los niveles de ARNm de PPARγ.
• Inhibición enzimática (in vitro): IC₅₀ para la inhibición de la α-amilasa = 793.64 ± 0.18 µM; IC₅₀ para la inhibición de la α-glucosidasa = 23.98 ± 1.00 µM.

8. Sistemas Corporales y Áreas de Salud

Con base en la evidencia preclínica disponible, la ε-viniferina se ha asociado con los siguientes sistemas corporales y áreas de salud:

• Sistema metabólico: Los estudios in vitro e in vivo muestran que la ε-viniferina es capaz de reducir la acumulación de grasa y prevenir el desarrollo de algunas comorbilidades de la obesidad, tales como la diabetes tipo 2, las dislipidemias y la hipertensión.
• Sistema cardiovascular: Se ha demostrado que la ε-viniferina posee, in vitro, actividades cardioprotectoras, incluyendo efectos beneficiosos sobre la función de las células endoteliales vasculares.
• Sistema nervioso central (neuroprotección): La ε-viniferina tiene actividades antineurodegenerativas, con investigación en modelos de las enfermedades de Parkinson y Alzheimer.
• Sistema hepático: La combinación de resveratrol + ε-viniferina demostró un efecto hepatoprotector, reduciendo el daño al ADN y exhibiendo un papel protector en la vía antioxidante.
• Oncología (in vitro): La ε-viniferina, como otros oligómeros del resveratrol, ha sido estudiada por sus actividades anticancerígenas in vitro; las actividades citotóxicas varían según la línea celular tumoral y la estructura del oligómero de resveratrol estudiado.
• Sistema endocrino / adiposo: Mediante la modulación de PPARγ y AMPK, la ε-viniferina ejerce efectos sobre la diferenciación de los adipocitos y el metabolismo lipídico.
• Piel: Los mayores resultados de inhibición de la tirosinasa se obtuvieron para la ε-viniferina (76%), lo que indica una posible relevancia para aplicaciones de despigmentación cutánea.
• Sistema inmunológico / inflamatorio: La ε-viniferina exhibe fuertes actividades contra la inflamación y el estrés oxidativo.

9. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas

9.1 Inhibición de Enzimas del Citocromo P450

La consideración de seguridad más documentada y farmacológicamente significativa para la ε-viniferina se relaciona con su inhibición de las enzimas del citocromo P450. La ε-viniferina muestra actividad inhibitoria sobre las enzimas humanas del citocromo P450. Específicamente, se estudiaron los efectos del resveratrol, la ε-viniferina y los compuestos no volátiles del vino tinto o del coñac sobre las actividades catalíticas de los CYP en microsomas de hígado humano y en células con sobreexpresión de CYP. Se utilizaron etoxirresorufina, cumarina, benzoxirresorufina, clorzoxazona, testosterona y ácido láurico como sustratos selectivos para CYP1A1/CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2E1, CYP3A4 y CYP4A, respectivamente.

Se demostró un efecto inhibitorio particularmente potente para CYP1A1, CYP1B1 y CYP2B6, enzimas involucradas en la bioactivación de numerosos carcinógenos. La ε-viniferina no fue un inhibidor basado en mecanismo de los CYP humanos. Mostró, al igual que el resveratrol, inhibiciones de tipo mixto para todos los CYP evaluados, excepto para CYP2E1 (no competitiva). Es importante destacar que la comparación de los efectos inhibitorios ejercidos sobre las actividades de los CYP por la ε-viniferina, el resveratrol y los componentes no volátiles del vino tinto mostró que ni el resveratrol ni la ε-viniferina son el principal inhibidor de CYP presente en los sólidos del vino tinto.

La inhibición de CYP3A4 es particularmente relevante desde el punto de vista de las interacciones farmacológicas, ya que el CYP3A4 es responsable del metabolismo de aproximadamente el 50% de todos los fármacos. El patrón de inhibición descrito proviene de ensayos microsomales in vitro; la relevancia clínica a concentraciones fisiológicamente alcanzables no ha sido establecida.

9.2 Consideraciones de Toxicidad Potencial

La trans-ε-viniferina podría proporcionar propiedades terapéuticas superiores a las observadas con el trans-resveratrol, pero también podría ser más tóxica. Esta observación se ha señalado en la literatura revisada por pares, pero no se ha publicado una caracterización toxicológica formal en humanos.

9.3 Carga Metabólica y Desafíos de Biodisponibilidad

El metabolismo de los estilbenos parece desempeñar un papel crucial en su disposición y sus efectos biológicos. Un estudio reciente reportó la biodisponibilidad extremadamente deficiente de los oligómeros del resveratrol, y los datos sobre su metabolismo son escasos y, en ocasiones, solo parciales. La glucuronidación y la sulfatación rápidas y extensas de la ε-viniferina implican que el compuesto que alcanza la circulación sistémica en su forma nativa es muy limitado tras la administración oral.

9.4 Estado Regulatorio y de Investigación

La ε-viniferina podría ser un candidato prometedor para futuros alimentos funcionales o alimentos suplementarios utilizados en el manejo de muchas enfermedades crónicas de importancia para la salud pública. Sin embargo, según la literatura actual, la ε-viniferina no ha sido evaluada por los principales organismos regulatorios, tales como la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) o la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), específicamente como un ingrediente aislado para suplementos dietéticos con datos establecidos de seguridad y eficacia. No es objeto de una monografía de la OMS, de una monografía de la Comisión E alemana, ni de una monografía de la ESCOP como compuesto aislado. Se necesita más investigación en modelos animales para confirmar los efectos reportados en un gran número de estudios; para determinar qué metabolitos están involucrados, incluido el principal responsable de la actividad biológica.

Referencias

• Gómez-Zorita S, et al. Beneficial Effects of ε-Viniferin on Obesity and Related Health Alterations. Nutrients. 2023;15(4):928. PMC9963111
• Beaumont P, et al. In the shadow of resveratrol: biological activities of epsilon-viniferin. Journal of Physiology and Biochemistry. 2022;78(2):465–484.
• Fuloria S, et al. Chemistry, Biosynthesis and Pharmacology of Viniferin: Potential Resveratrol-Derived Molecules for New Drug Discovery, Development and Therapy. Molecules. 2022;27(15):5072. PMC9414909
• Viniferin and its derivatives: a comprehensive review of structural variations and promising pharmacological applications. Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology. 2025.
• PubChem. Epsilon-viniferin. Compound CID 5281728. National Center for Biotechnology Information.
• Wikipedia. ε-Viniferin.
• Courtois A, et al. In Vitro Glucuronidation and Sulfation of ε-Viniferin, a Resveratrol Dimer, in Humans and Rats. Nutrients. 2018. PMC6154661
• Trans-ε-Viniferin Encapsulation in Multi-Lamellar Liposomes: Consequences on Pharmacokinetic Parameters, Biodistribution and Glucuronide Formation in Rats. PMC8708455
• Sergi D, et al. Anti-Apoptotic and Anti-Inflammatory Role of Trans ε-Viniferin in a Neuron–Glia Co-Culture Cellular Model of Parkinson's Disease. Foods. 2021;10(3):586. PMC7998636
• Zhang S, et al. Neuroprotective mechanisms of ε-viniferin in a rotenone-induced cell model of Parkinson's disease: significance of SIRT3-mediated FOXO3 deacetylation. Neural Regeneration Research. 2020;15:2143–2153. PMC7716051
• Huang C, et al. ε-Viniferin and α-viniferin alone or in combination induced apoptosis and necrosis in osteosarcoma and non-small cell lung cancer cells. Food and Chemical Toxicology. 2021;158:112617.
• Combination of Trans-Resveratrol and ε-Viniferin Induces a Hepatoprotective Effect in Rats with Severe Acute Liver Failure. PMC8622851
• Privat C, et al. Antioxidant properties of trans-epsilon-viniferin as compared to stilbene derivatives in aqueous and nonaqueous media. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2002;50:1213–1217. PubMed 11853506
• Piver B, et al. Differential inhibition of human cytochrome P450 enzymes by ε-viniferin, the dimer of resveratrol. Life Sciences. 2003;73(9):1199–1213.
• Ohara K, et al. ε-Viniferin, a resveratrol dimer, prevents diet-induced obesity in mice. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2015;468:877–882.
• Resveratrol and Other Natural Oligomeric Stilbenoid Compounds and Their Therapeutic Applications. PMC10459741
• Dvorakova M, et al. Various Extraction Methods for Obtaining Stilbenes from Grape Cane of Vitis vinifera L. PMC6272250
• Variability in the Content of Trans-Resveratrol, Trans-ε-Viniferin and R2-Viniferin in Grape Cane of Seven Vitis vinifera L. Varieties during a Three-Year Study. PMC6152689
• Grapevine Cane Extracts: Raw Plant Material, Extraction Methods, Quantification, and Applications. PMC7464460
• Anti-inflammatory effect of oligostilbenoids from Vitis heyneana in LPS-stimulated RAW 264.7 macrophages via suppressing the NF-κB activation. PMC5811415
• Stilbenes from Vine Extracts: Therapeutic Potential and Mechanisms. International Journal of Molecular Sciences. 2025;26(17):8269.
• Vitis vinifera (Vine Grape) as a Valuable Cosmetic Raw Material. PMC10222843