Ácido elenólico: Una referencia integral
1. Identidad y caracterización química
1.1 Nombres y clasificación
El ácido elenólico (también denominado elenolato en el contexto de sus formas salinas) es un compuesto no fenólico cuyos derivados y análogos constituyen la parte iridoide de los metabolitos secundarios más importantes del olivo. Más específicamente, los iridoides y secoiridoides son compuestos que suelen estar unidos glicosídicamente y se producen a partir del metabolismo secundario de terpenos; los secoiridoides en las Oleaceae generalmente derivan de glucósidos del tipo oleósido, que se caracterizan por una funcionalidad olefínica exocíclica 8,9, una combinación de ácido elenólico y un residuo glucosídico.
El número de registro CAS del ácido elenólico es 34422-12-3, su fórmula molecular es C11H14O6 y su peso molecular es 242.23 g/mol. Estructuralmente, el ácido elenólico contiene un grupo ácido carboxílico y grupos hidroxilo, lo que contribuye a sus propiedades antioxidantes y bioactivas.
1.2 Fuentes naturales y distribución
El ácido elenólico es un compuesto secoiridoide que se encuentra naturalmente en las aceitunas (Olea europaea), las hojas de olivo y el aceite de oliva extra virgen. El ácido elenólico es un componente del aceite de oliva y del extracto de hoja de olivo (OLE, por sus siglas en inglés); puede considerarse un marcador de la maduración de las aceitunas.
La oleuropeína —el compuesto precursor a partir del cual se deriva el ácido elenólico— es más abundante en las drupas jóvenes de aceituna, alcanzando concentraciones de hasta 140 mg/g de peso seco, y en las hojas a 60–90 mg/g de peso seco, aunque los niveles disminuyen durante la maduración del fruto y el procesamiento hasta obtener aceite. Los fenólicos del olivo son mucho más concentrados en las hojas que en el aceite de oliva o el fruto: 1450 mg de fenólicos totales por 100 gramos de hoja fresca frente a 110 mg por 100 gramos de fruto y 23 mg por 100 mL en aceite de oliva extra virgen.
El ácido elenólico no se encuentra aislado en gran abundancia en el material vegetal crudo; surge principalmente mediante la hidrólisis enzimática o química de la oleuropeína y de secoiridoides relacionados. El glucósido de oleuropeína, la aglicona y el ácido elenólico se derivan de la hidrólisis de la oleuropeína, así como de las agliconas del ligstrósido y la oleuropeína. Para las formas de ácido elenólico (ácido elenólico y ácido decarboximetil elenólico), el contenido sigue el de los derivados de oleuropeína y ligstrósido; estos compuestos derivan de los oleósidos metil éster y, por lo tanto, de la oleuropeína y el ligstrósido mediante hidrólisis química y/o enzimática.
El ácido elenólico también está presente en otros miembros de la familia Oleaceae. La oleuropeína también está presente en otras plantas de la familia Oleaceae, como las especies de Ligustrum. El ácido elenólico es una subunidad de la oleuropeína, un compuesto químico amargo que se encuentra en las aceitunas y en las hojas del olivo, junto con compuestos estrechamente relacionados como la 10-hidroxioleuropeína, el ligstrósido y el 10-hidroxiligstrósido, que son ésteres de tirosol.
1.3 Relación con la oleuropeína
Químicamente, la oleuropeína es el éster del ácido elenólico y el 3,4-dihidroxifenil etanol (hidroxitirosol), el cual posee efectos beneficiosos para la salud humana, como propiedades antioxidantes, antiateroscleróticas, anticancerígenas, antiinflamatorias y antimicrobianas. El principal compuesto fenólico del fruto del olivo es la oleuropeína, que existe en cantidades de hasta el 14 % en el fruto seco, y es un éster compuesto por hidroxitirosol y ácido elenólico.
La oleuropeína se convierte en las formas dextrorrotatoria y levorrotatoria del ácido elenólico mediante las enzimas esterasa y beta-glucosidasa, que se encuentran en los olivos así como en la sangre humana. La forma dextrorrotatoria del ácido elenólico no se une a las células sanguíneas humanas, pero la forma levorrotatoria del ácido elenólico sí se une a las células sanguíneas humanas; cuando el ácido elenólico levorrotatorio se une a las células sanguíneas humanas, se vuelve inefectivo pero no parece causar efectos secundarios negativos. En el intestino, la oleuropeína resiste la degradación en el tracto gastrointestinal superior y el intestino delgado, y así al menos una parte de una dosis de oleuropeína llega al colon, donde la microflora puede realizar la bioconversión; la desglicosilación convierte la oleuropeína en aglicona de oleuropeína, y la hidrólisis posterior por esterasa forma ácido elenólico (así como acetato de hidroxitirosol).
1.4 Biosíntesis
La biosíntesis de la oleuropeína en las Oleaceae procede a través de una ramificación en la vía del ácido mevalónico a partir del metabolismo secundario, lo que resulta en la formación de oleósidos, de los cuales se derivan los secoiridoides. Durante la maduración, mientras el glucósido del ácido elenólico y la demetiloleuropeína se acumulan en los frutos de olivo, los niveles de oleuropeína disminuyen; la biodegradación de la oleuropeína en estos derivados glicosilados implica la escisión por esterasas endógenas específicas, mediante la hidrólisis del éster de hidroxitirosol o del éster metílico, respectivamente, mientras que la activación de la β-glucosidasa endógena durante el triturado o la malaxación produce las formas agliconas mediante la escisión de la glucosa.
1.5 Formas y preparaciones comunes
El ácido elenólico se encuentra en investigación y suplementación en las siguientes formas:
- Ácido elenólico libre: Es probable que la oleuropeína, el principal polifenol del extracto de hoja de olivo, se descomponga en hidroxitirosol y ácido elenólico bajo la acción de la luz, el ácido, la base o la temperatura elevada.
- Elenolato de calcio: Una sal de calcio del ácido elenólico. La oleuropeína sufre una hidrólisis ácida suave para formar ácido elenólico; se reportó que el elenolato de calcio tiene actividad antiviral in vitro, con la mayor actividad en condiciones alcalinas (pH 7.5).
- Extractos de hoja de olivo estandarizados (OLE): El elenolato de calcio (una forma base del ácido elenólico) puede aislarse del extracto de hoja de olivo tras una hidrólisis ácida suave. Las preparaciones estandarizadas comerciales incluyen el extracto patentado Isenolic®, un extracto de hoja de olivo estandarizado rico en ácido elenólico.
- Como parte del té de hoja de olivo entera: La hoja de olivo es la hoja del olivo (Olea europaea); se utiliza entera como infusión de té y como aditivo alimentario, principalmente en forma de polvo de extracto de hoja de olivo.
- Suplementos que contienen oleuropeína: El ácido elenólico se genera de manera endógena mediante la hidrólisis de la oleuropeína consumida en productos de olivo o suplementos.
De manera crítica, se ha demostrado que el elenolato de calcio tiene actividad viricida contra el virus de la influenza A in vitro; sin embargo, dado que el ácido elenólico se encuentra en niveles difíciles de detectar en el extracto de hoja de olivo, la relevancia de este resultado para el extracto completo es incierta.
2. Uso tradicional e histórico
2.1 Uso en el Mediterráneo y Egipto antiguos
El ácido elenólico en sí no fue aislado ni nombrado como un compuesto distinto hasta el siglo XX, pero su fuente botánica principal —el olivo y sus hojas— tiene una historia de uso medicinal que abarca milenios. El olivo (Olea europaea L.) se ha usado tradicionalmente como planta medicinal con diferentes indicaciones en diversas preparaciones derivadas de sus hojas, frutos, semillas, madera, corteza y aceite; ha formado parte de la farmacopea tradicional humana y veterinaria en los países mediterráneos.
El olivo era nativo de Asia Menor y se expandió desde Irán, Siria y Palestina hacia el resto de la cuenca mediterránea hace aproximadamente 6000 años. El olivo se cultivó en Creta, donde las hojas se usaban para limpiar heridas ya en el año 3500 a. C.
Las hojas de olivo se han preparado tradicionalmente como una infusión de hierbas en el Mediterráneo y se han usado en la medicina tradicional como un supuesto tratamiento para la fiebre y la malaria. El uso medicinal del extracto de hoja de olivo se remonta a principios de la década de 1800, cuando se usaba en forma líquida como tratamiento para las infecciones por malaria.
2.2 Contexto de la oleuropeína y el principio amargo
La oleuropeína es el principal glucósido de las aceitunas y es responsable del sabor amargo de las aceitunas inmaduras y no procesadas. El amargor del té de hoja de olivo fresca o de los productos de olivo no procesados se atribuye en gran parte a este compuesto precursor, que se descompone para producir ácido elenólico. Cuando se consumen, las hojas de olivo tienen un sabor amargo intenso; cuando se preparan como té, la intensidad se modera pero mantiene un sabor astringente debido a los altos niveles de polifenoles y ácidos orgánicos.
El olivo es un botánico antiguo y cultivado, utilizado tanto como alimento como medicina; la hoja de olivo se usa principalmente en la herbolaria moderna para afecciones de los sistemas cardiovascular, inmunológico y urinario.
2.3 Aislamiento del ácido elenólico como principio activo
En 1969, un investigador holandés determinó que el ingrediente activo de la oleuropeína era una sustancia llamada ácido elenólico. Se descubrió que el ácido elenólico tenía potentes propiedades antibacterianas; a finales de la década de 1960, la investigación realizada por científicos de Upjohn demostró que el ácido elenólico también retardaba el crecimiento de virus, y se encontró que inhibía una variedad de virus asociados con el resfriado común en humanos.
3. Constituyentes clave, características estructurales y mecanismos de acción
3.1 Contexto estructural dentro de la clase de los secoiridoides
El ácido elenólico, un compuesto no fenólico, y sus derivados y análogos constituyen la parte iridoide de los metabolitos secundarios más importantes del olivo. El ácido elenólico, un compuesto no fenólico, y sus derivados y análogos constituyen la parte iridoide de los metabolitos secundarios más importantes del olivo; su presencia en muestras de olivo indica transformaciones complejas que tienen lugar durante la maduración y el procesamiento del fruto del olivo. La oleuropeína es un constituyente importante del grupo de los secoiridoides, que es un éster de hidroxitirosol y el glucósido del ácido elenólico.
3.2 Derivados del ácido elenólico en el olivo
Varios compuestos biológicamente activos son ésteres o conjugados del ácido elenólico:
- 3,4-DHPEA-EA (aglicona de oleuropeína): La forma desglicosilada de la oleuropeína, que consiste en hidroxitirosol esterificado con ácido elenólico. Este compuesto ha sido estudiado por su potente actividad antioxidante contra el daño oxidativo eritrocitario.
- 3,4-DHPEA-EDA (forma dialdehídica): El 3,4-DHPEA-EDA desempeña un papel protector importante contra el daño oxidativo inducido por especies reactivas de oxígeno en los glóbulos rojos, y este efecto es más potente que el evidenciado por el hidroxitirosol o la oleuropeína.
- Ácido decarboximetil elenólico: Un producto de degradación adicional detectado en aceites de oliva y salmueras.
- Oleocantal: Un compuesto secoiridoide fenólico compuesto por una fracción de tirosol esterificada con el grupo carboxilo de la aglicona de decarboxi-ligstrósido, un derivado del ácido elenólico con funcionalidades aldehídicas.
Cuatro compuestos fenólicos principales presentes en el aceite de oliva —hidroxitirosol, oleuropeína, hidroxitirosol-elenolato y dialdehído de 3,4-dihidroxifeniletanol-ácido elenólico— fueron estudiados por su efecto protector sobre los glóbulos rojos frente al daño oxidativo, y los cuatro compuestos mostraron significativamente el efecto protector de manera dependiente de la dosis.
3.3 Mecanismos antioxidantes
Tanto el ácido elenólico como el hidroxitirosol son potentes antioxidantes y captadores de radicales, y se cree que los componentes fenólicos del aceite de oliva desempeñan un papel vital en la prevención de la enfermedad de las arterias coronarias y la aterosclerosis. Se ha demostrado que los constituyentes fenólicos menores poseen actividad antioxidante, antiinflamatoria y antitrombótica.
3.4 Mecanismos de secreción de hormonas intestinales (vía GLP-1 y PYY)
El trabajo más detallado mecanísticamente sobre la actividad biológica directa del ácido elenólico se refiere a sus efectos sobre las células L enteroendocrinas del intestino. El ácido elenólico estimula de manera dependiente de la dosis la secreción de GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1) en células L clonales de ratón y en criptas ileales aisladas de ratón; además, el ácido elenólico induce a las células L a secretar péptido YY (PYY).
El ácido elenólico induce un aumento rápido del calcio intracelular [Ca²⁺]ᵢ y la producción de trifosfato de inositol en las células L, lo que indica que el ácido elenólico activa la señalización mediada por la fosfolipasa C (PLC); de manera consistente, la inhibición de la PLC o de Gαq anula el aumento estimulado por el ácido elenólico de [Ca²⁺]ᵢ y la secreción de GLP-1.
En presencia de vildagliptina, la liberación de GLP-1 estimulada por el ácido elenólico se incrementó aún más; se confirmó que la vildagliptina era potente al inhibir la DPP-IV, mientras que el ácido elenólico a las mismas dosis fue inactivo, lo que demuestra que la acción del ácido elenólico sobre la secreción de GLP-1 desde las células L está mediada por un mecanismo independiente de la DPP-IV.
3.5 Mecanismos antivirales y antimicrobianos
Estudios anteriores mostraron efectos antivirales de las sales de ácido elenólico contra varios virus envueltos y no envueltos; sin embargo, el mecanismo de acción antiviral del ácido elenólico sigue siendo desconocido. Se ha planteado que las sales de ácido elenólico interfieren con el ciclo de vida del virus y, en el caso de los retrovirus, con la inhibición de la transcriptasa inversa y la proteasa; más recientemente, algunos estudios indicaron la inhibición de la neuraminidasa como un posible mecanismo de acción de los derivados del ácido elenólico.
Entre los compuestos identificados en las salmueras de aceituna, la forma dialdehídica del ácido decarboximetil elenólico unida al hidroxitirosol mostró la actividad antibacterias del ácido láctico más fuerte, y su presencia en las salmueras de aceituna explicó la inhibición del crecimiento de estas bacterias durante la fermentación de las aceitunas.
3.6 Mecanismos cardiovasculares
Los efectos cardioprotectores se producen por muchos mecanismos, incluyendo la activación endotelial y la inhibición de la agregación plaquetaria, la prevención de la oxidación de lipoproteínas de baja densidad y la modulación del metabolismo del ácido araquidónico. Estos efectos se atribuyen a la fracción fenólica en su conjunto, dentro de la cual participan los constituyentes de ácido elenólico.
4. Evidencia científica por área de uso
4.1 Salud metabólica: obesidad y diabetes tipo 2
Evidencia preclínica (estudios en animales)
La investigación más intensiva y reciente sobre el ácido elenólico como agente farmacológico directo —distinto del extracto de hoja de olivo completo— se ha centrado en la enfermedad metabólica. Un estudio de 2022 publicado en Frontiers in Nutrition (Wang et al., Virginia Tech) investigó los efectos del ácido elenólico sobre la liberación de hormonas intestinales y los resultados metabólicos en ratones obesos inducidos por la dieta (DIO).
In vivo, una dosis única de ácido elenólico estimuló agudamente la secreción de GLP-1 y PYY en ratones, acompañada de una mejor tolerancia a la glucosa y niveles de insulina; la administración oral de ácido elenólico a una dosis de 50 mg/kg/día durante 2 semanas normalizó la glucemia en ayunas y restauró la tolerancia a la glucosa en ratones obesos inducidos por una dieta alta en grasas a niveles comparables a los de ratones alimentados con dieta estándar; el ácido elenólico también suprimió el apetito, redujo la ingesta de alimentos, promovió la pérdida de peso y revirtió variables metabólicas alteradas en ratones obesos.
La administración aguda de ácido elenólico aumentó los niveles sanguíneos de GLP-1 y PYY en aproximadamente un 50 % (p < 0.05), lo que demuestra que la secreción de GLP-1 y PYY provocada por el ácido elenólico en las células L ex vivo se replica in vivo.
Un estudio posterior comparó el ácido elenólico con agentes farmacéuticos establecidos en un modelo de ratón con diabetes tipo 2. Después de solo una semana, los ratones obesos con diabetes a los que se administró ácido elenólico oral pesaban significativamente menos y mostraron una mejor regulación de la glucemia que antes del tratamiento y en comparación con ratones obesos de control; el efecto reductor de glucosa fue comparable al del medicamento inyectable para diabetes liraglutida y mejor que la metformina, uno de los medicamentos orales más comunes para la diabetes tipo 2. Después de cuatro a cinco semanas de tratamiento, los ratones mostraron una reducción del 10.7 % en la obesidad, así como niveles de glucemia y sensibilidad a la insulina comparables a los de ratones delgados sanos; el ácido elenólico también redujo significativamente la ingesta de alimentos y promovió la pérdida de peso, asociado con niveles circulantes mejorados de PYY y GLP-1 y la regulación a la baja del péptido relacionado con agouti en el hipotálamo.
El ácido elenólico aumenta los niveles circulantes de GLP-1, PYY y GIP en ratones DIO; reduce la glucemia en ratones db/db, igualando a la liraglutida y superando a la metformina; y suprime el apetito y retrasa el vaciamiento gástrico.
Fortaleza de la evidencia
Toda la evidencia actual proviene de modelos animales (ratón) y experimentos basados en células (in vitro). No se han publicado hasta la fecha ensayos clínicos en humanos sobre el ácido elenólico como compuesto aislado para la obesidad o la diabetes tipo 2. Estos resultados sugieren que el ácido elenólico podría ser un agente de doble acción como tratamiento alternativo o adyuvante tanto para la diabetes tipo 2 como para la obesidad, pero esto sigue siendo una hipótesis que debe probarse en estudios en humanos. La extrapolación de estudios en ratones a humanos requiere precaución.
4.2 Actividad antiviral
Investigación temprana con elenolato de calcio (1969–1975)
Las propiedades antivirales de la forma salina del ácido elenólico, el elenolato de calcio, fueron investigadas sistemáticamente por primera vez por H.E. Renis y M. Soret en la Upjohn Company en 1969. Se hipotetiza que el efecto antimicrobiano real de la oleuropeína se debe a sus componentes hidroxitirosol y ácido elenólico, aunque todavía no existen estudios realizados con ácido elenólico obtenido de fuentes naturales; la investigación temprana con sales de elenolato de calcio reveló su actividad antiviral, incluyendo contra la influenza y la parainfluenza. El efecto anti-influenza de los extractos ricos en ácido elenólico puede atribuirse al contenido de ácido elenólico, ya que el extracto mostró una inhibición dependiente de la dosis de ácido elenólico; el papel de varios derivados elenólicos contra los virus de la influenza se conoce desde hace décadas, especialmente en trabajos realizados con la sal de calcio del ácido elenólico.
Una patente presentada en 1973 reclamaba el uso de derivados elenólicos como fármaco anti-influenza; la patente describía un modelo animal in vivo en el que el elenolato de calcio administrado intranasalmente redujo la infección viral y acelerró su erradicación en los pulmones.
Estudio in vitro más reciente (2021)
Un estudio revisado por pares de 2021 publicado en Antiviral Chemistry & Chemotherapy (Salamanca et al.) probó Isenolic®, un extracto de hoja de olivo estandarizado caracterizado por HPLC en cuanto a su contenido de ácido elenólico, contra el virus de la influenza in vitro. El objetivo de este estudio fue evaluar la actividad anti-influenza de un extracto de hoja de olivo estandarizado rico en ácido elenólico en comparación con el oseltamivir; el extracto demostró una actividad inhibidora de neuraminidasa superior a la de la formulación al 4 % y preservó la viabilidad celular bajo infección viral. Los experimentos se realizaron utilizando células de riñón canino Madin-Darby con sobreexpresión de ácido siálico (MDCK-SIAT1).
Fortaleza de la evidencia
La evidencia antiviral del ácido elenólico se limita a estudios celulares in vitro y experimentos históricos en modelos animales, realizados principalmente con la forma de sal de calcio. Ningún ensayo clínico en humanos ha investigado el ácido elenólico con fines antivirales. Se ha demostrado que el elenolato de calcio tiene actividad viricida contra el virus de la influenza A in vitro; sin embargo, dado que el ácido elenólico se encuentra en niveles difíciles de detectar en el extracto de hoja de olivo, la relevancia de este resultado para el extracto completo es incierta.
4.3 Actividad antibacteriana
El ácido elenólico ha mostrado acciones antibacterianas contra varias especies de Lactobacilos y Staphylococcus aureus. El ácido elenólico ha mostrado acciones antibacterianas contra varias especies de Lactobacilos, Staphylococcus aureus y Bacillus subtilis en estudios de tubo de ensayo; si la oleuropeína en la hoja experimenta dicha transformación in vivo es una cuestión abierta, lo que plantea algunas dudas sobre sus efectos antibacterianos y su uso potencial para este fin en humanos.
El elenolato de calcio, un agente antiviral que inhibe las transcriptasas inversas, inhibe el crecimiento de células de fibroblastos de embrión de pollo, así como de cepas de Escherichia coli y Bacillus subtilis.
Fortaleza de la evidencia
La evidencia antibacteriana del ácido elenólico se limita a estudios in vitro. No existen ensayos clínicos en humanos que examinen su eficacia antibacteriana.
4.4 Salud cardiovascular (a través del extracto de hoja de olivo que contiene ácido elenólico)
La investigación clínica en humanos sobre los efectos cardiovasculares del ácido elenólico se ha realizado principalmente en el contexto del extracto de hoja de olivo completo (OLE), que contiene ácido elenólico entre otros múltiples compuestos fenólicos. Por lo tanto, no es posible atribuir los efectos observados exclusivamente al ácido elenólico a partir de estos estudios.
Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado y cruzado de 2016 realizado por Lockyer et al. (publicado en European Journal of Nutrition) investigó un OLE rico en fenólicos en hombres prehipertensos. El ensayo investigó los efectos de un extracto de hoja de olivo rico en fenólicos sobre la presión arterial; 60 hombres prehipertensos consumieron ya sea OLE (136 mg de oleuropeína; 6 mg de hidroxitirosol) o un control sin polifenoles diariamente durante 6 semanas antes de cambiar al brazo alternativo después de un periodo de lavado de 4 semanas. La presión arterial sistólica diurna y de 24 h, así como la presión arterial diastólica diurna y de 24 h, fueron todas significativamente más bajas tras la ingesta de OLE en comparación con el control. Estos datos respaldan investigaciones previas que sugieren que la ingesta de OLE genera efectos hipotensores y reductores de lípidos in vivo.
Un metaanálisis sobre el efecto antihipertensivo del OLE confirmó lo siguiente: el metaanálisis mostró un efecto de reducción significativo del OLE sobre la presión arterial sistólica.
Fortaleza de la evidencia
La evidencia clínica en humanos sobre los beneficios cardiovasculares existe para el extracto de hoja de olivo rico en fenólicos, no para el ácido elenólico aislado. La contribución específica del ácido elenólico dentro de dichos extractos no se ha separado experimentalmente de la de la oleuropeína, el hidroxitirosol u otros fenólicos coexistentes.
4.5 Protección antioxidante de los glóbulos rojos
El 3,4-DHPEA-EDA (la forma dialdehídica de hidroxitirosol-ácido elenólico) desempeña un papel protector importante contra el daño oxidativo inducido por especies reactivas de oxígeno en los glóbulos rojos, y este efecto es más potente que el evidenciado por el hidroxitirosol o la oleuropeína. Esto se demostró en un estudio in vitro que examinó los polifenoles del aceite de oliva a concentraciones fisiológicas. La adición de compuestos fenólicos a 20 y 10 µM no produjo protección adicional en comparación con el ácido ascórbico solo, excepto para el 3,4-DHPEA-EDA; se demostró que este compuesto produce protección adicional incluso a 5 µM.
Fortaleza de la evidencia
Estos hallazgos provienen únicamente de estudios in vitro en células y sangre. La relevancia para la protección antioxidante en humanos in vivo no se ha establecido en ensayos clínicos.
5. Sistemas corporales y áreas de salud
Con base en la investigación publicada, el ácido elenólico y sus derivados estrechamente relacionados se han investigado o asociado con los siguientes sistemas corporales y áreas de salud:
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Sistema endocrino/metabólico: El ácido elenólico, una molécula pequeña derivada del olivo, puede estimular directamente la secreción intestinal de GLP-1 y PYY desde las células L y mejora la obesidad y la hiperglucemia en ratones obesos inducidos por la dieta. El papel del compuesto en la secreción de insulina, la homeostasis de la glucosa, la regulación del apetito y el control del peso está bajo investigación preclínica activa.
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Sistema inmunológico/antiviral: Varios estudios han reportado un efecto antiviral del olivo contra patógenos importantes como el virus de la septicemia hemorrágica viral, el rinovirus, el herpes, la poliomielitis, la leucemia y la influenza. El ácido elenólico y el elenolato de calcio se han probado específicamente para actividad antiviral in vitro y en modelos preclínicos.
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Sistema cardiovascular: Los constituyentes fenólicos del aceite de oliva virgen se han asociado durante mucho tiempo con los numerosos beneficios para la salud conferidos por la dieta mediterránea. Tanto el ácido elenólico como el hidroxitirosol son potentes antioxidantes y captadores de radicales; los efectos cardioprotectores se producen mediante mecanismos que incluyen la activación endotelial, la inhibición de la agregación plaquetaria, la prevención de la oxidación de LDL y la modulación del metabolismo del ácido araquidónico.
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Sistema gastrointestinal: El ácido elenólico actúa directamente sobre las células L intestinales para estimular la secreción de hormonas de la saciedad. El ácido elenólico suprime el apetito y retrasa el vaciamiento gástrico.
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Sistema hematológico: Los derivados del ácido elenólico protegen a los glóbulos rojos del daño oxidativo. Además, la forma dextrorrotatoria del ácido elenólico no se une a las células sanguíneas humanas, pero la forma levorrotatoria sí se une a ellas.
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Antimicrobiano (amplio): El ácido elenólico exhibe una actividad antimicrobiana significativa contra diversos patógenos, incluyendo bacterias y hongos.
6. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
No existe una dosis establecida en humanos para el ácido elenólico aislado. Todas las dosis reportadas a continuación provienen de investigación preclínica (animal) o se expresan como parte de formulaciones de extracto en ensayos en humanos. A continuación se indica lo reportado en las fuentes citadas:
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Ácido elenólico oral en ratones obesos inducidos por la dieta (DIO): La administración oral de ácido elenólico a una dosis de 50 mg/kg/día durante 2 semanas normalizó la glucemia en ayunas y restauró la tolerancia a la glucosa en ratones obesos inducidos por una dieta alta en grasas a niveles comparables a los de ratones alimentados con dieta estándar.
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Estimulación de células L in vitro: El ácido elenólico a 10 µM aumentó la secreción de PYY en más del 100 % en las células L.
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Umbral antiviral del elenolato de calcio (in vitro): Estudios anteriores mostraron efectos antivirales de las sales de ácido elenólico contra varios virus envueltos y no envueltos a una concentración de al menos 0.5 mg/mL de elenolato.
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Extracto de hoja de olivo (OLE) en ensayo cardiovascular en humanos: En un ensayo cruzado aleatorizado, 60 hombres prehipertensos consumieron OLE que contenía 136 mg de oleuropeína y 6 mg de hidroxitirosol (el contenido de ácido elenólico no se cuantificó por separado) diariamente durante 6 semanas.
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Contenido de ácido elenólico en aceites de olivo silvestre (acebuche): Para las formas de ácido elenólico (ácido elenólico y ácido decarboximetil elenólico), los contenidos más altos (168 mg/kg) se detectaron en muestras de aceite de acebuche.
7. Consideraciones de seguridad e interacciones
7.1 Unión a las células sanguíneas humanas
Un hallazgo farmacocinéticamente relevante es el comportamiento de unión estereoespecífico de los enantiómeros del ácido elenólico: la forma dextrorrotatoria del ácido elenólico no se une a las células sanguíneas humanas, pero la forma levorrotatoria sí se une a las células sanguíneas humanas; cuando el ácido elenólico levorrotatorio se une a las células sanguíneas humanas, se vuelve inefectivo pero no parece causar efectos secundarios negativos. Esta observación, derivada de literatura de patentes que cita trabajos con preparaciones de elenolato de calcio, puede tener implicaciones para la biodisponibilidad y la concentración circulante efectiva del compuesto.
7.2 Posibles efectos hipotensores
Debido a que el ácido elenólico se deriva de la oleuropeína, y a que los extractos de hoja de olivo completos que contienen oleuropeína y secoiridoides relacionados han demostrado efectos significativos de reducción de la presión arterial en ensayos en humanos, las personas que toman medicamentos antihipertensivos podrían estar en riesgo de efectos hipotensores aditivos al consumir OLE en dosis altas o preparaciones ricas en ácido elenólico. La presión arterial sistólica y diastólica diurna y de 24 h fueron todas significativamente más bajas tras la ingesta de OLE en comparación con el control en un ensayo aleatorizado en hombres prehipertensos.
7.3 Posibles efectos hipoglucemiantes
Dada su potente capacidad para estimular la secreción de GLP-1 y PYY y reducir la glucemia en modelos animales, el ácido elenólico tiene el potencial teórico de mejorar los efectos reductores de la glucemia de los medicamentos antidiabéticos. El efecto reductor de glucosa del ácido elenólico oral en ratones diabéticos obesos fue comparable al del medicamento inyectable para diabetes liraglutida y mejor que la metformina. Esta actividad farmacodinámica justifica atención en cualquier uso concurrente con insulina, sulfonilureas o agonistas del receptor de GLP-1, aunque no existen datos de interacción en humanos.
7.4 Interacción con CYP3A4 (compuesto precursor: oleuropeína)
Estudios in vitro han demostrado que la oleuropeína inactiva la actividad de la androstenediona 6-hidroxilasa (CYP3A4) en microsomas hepáticos humanos. Dado que el ácido elenólico es un producto de hidrólisis directo de la oleuropeína, las preparaciones que aportan ambos compuestos —como las que se encuentran en suplementos de OLE estandarizados— podrían afectar el metabolismo de fármacos mediado por CYP3A4, aunque esto no se ha confirmado para el ácido elenólico de manera aislada.
7.5 Datos de genotoxicidad
Se han estudiado los efectos protectores del extracto de hoja de olivo sobre la genotoxicidad y el daño oxidativo en células sanguíneas humanas cultivadas; el extracto de hoja de olivo, en todas las dosis, no indujo ningún cambio significativo en la genotoxicidad, y aumentó la capacidad antioxidante total en el plasma in vitro. Estos datos se refieren al OLE completo y no pueden atribuirse específicamente al ácido elenólico.
7.6 Ausencia de datos de seguridad en humanos para el compuesto aislado
No se han realizado ensayos clínicos de seguridad en humanos dedicados al ácido elenólico aislado. Los datos animales existentes sugieren que el compuesto es tolerado a las dosis estudiadas; sin embargo, no se ha publicado en la literatura revisada por pares accesible para esta revisión ninguna dosis segura equivalente en humanos establecida, límite superior tolerable ni perfil toxicológico formal para el ácido elenólico aislado. Todos los datos de seguridad disponibles para preparaciones relacionadas corresponden al extracto de hoja de olivo completo o a fracciones ricas en oleuropeína.
8. Vacíos de evidencia y perspectivas de investigación
El ácido elenólico sigue siendo un compuesto de investigación emergente. El ácido elenólico actúa como un agente multiobjetivo para el manejo de la obesidad y la diabetes tipo 2; la obesidad y la diabetes tipo 2 se encuentran entre las enfermedades metabólicas más comunes a nivel mundial; se demostró que el ácido elenólico, derivado de las aceitunas, posee potentes efectos agudos sobre la obesidad y la diabetes asociados con un aumento de la secreción de hormonas intestinales, y los investigadores continúan investigando sus efectos a largo plazo en múltiples modelos de ratón.
Los vacíos clave incluyen: la ausencia de datos farmacocinéticos en humanos para el ácido elenólico aislado; la falta de ensayos clínicos en humanos para cualquier indicación; un mecanismo de acción antiviral incompletamente caracterizado; y una comprensión limitada de cómo las condiciones de procesamiento de alimentos (calentamiento, tratamiento alcalino, fermentación) alteran la cantidad absoluta de ácido elenólico disponible para su absorción a partir de fuentes dietéticas.
Se hipotetiza que el efecto antimicrobiano real de la oleuropeína se debería a sus componentes hidroxitirosol y ácido elenólico, aunque todavía no existen estudios realizados con ácido elenólico obtenido de fuentes naturales. Esto representa un vacío significativo y reconocido en el campo, según la literatura más reciente.
Referencias
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