endo-peptidasa

Endopeptidasa: Una Referencia Integral sobre Suplementos de Enzimas Proteolíticas Derivadas Naturalmente

1. Identidad y Clasificación

Definición Bioquímica

Las endopeptidasas son peptidasas que rompen enlaces peptídicos dentro de un sustrato proteico, a diferencia de las exopeptidasas, que rompen enlaces peptídicos desde uno o ambos extremos del sustrato proteico. En el contexto de la suplementación dietética, el término "endopeptidasa" no se refiere a un solo compuesto, sino a una amplia clase funcional de enzimas proteolíticas, cada una con orígenes naturales, identidades químicas y mecanismos distintos. Las exopeptidasas degradan las posiciones terminales de aminoácidos unidas a las cadenas polipeptídicas, mientras que las endopeptidasas catalizan la ruptura de enlaces peptídicos en la porción media de las cadenas polipeptídicas.

Las endopeptidasas emplean varios mecanismos catalíticos; dentro de este grupo se encuentran las endopeptidasas aspárticas, las endopeptidasas de cisteína, las endopeptidasas glutámicas, las metaloendopeptidasas, las endopeptidasas de serina y las endopeptidasas de treonina. Esta clasificación refleja diferencias fundamentales en los aminoácidos que forman el sitio activo de cada subtipo de enzima, así como diferencias en el pH óptimo, la especificidad de sustrato, la sensibilidad a inhibidores y el origen biológico.

Subclases según el Mecanismo Catalítico

• Endopeptidasas de serina: Las endopeptidasas de serina representan uno de los grupos más abundantes y diversos, y su mecanismo proteolítico aparentemente exitoso ha surgido de manera independiente muchas veces a lo largo de la evolución, dando lugar a las bien estudiadas quimotripsinas solubles y subtilisinas, entre muchas otras. La familia de la quimotripsina incluye enzimas de mamíferos como la quimotripsina, la tripsina, la elastasa o la calicreína, y la familia de la subtilisina incluye enzimas bacterianas como la subtilisina. La prolil endopeptidasa (PEP) es una proteasa de serina que reconoce y escinde péptidos pequeños en residuos internos de prolina.
• Endopeptidasas de cisteína: Incluyen la bromelina (de la piña) y la papaína (de la papaya), que dependen de un residuo de cisteína catalítico en su sitio activo.
• Metaloendopeptidasas: Incluyen la serratiopeptidasa (una metaloproteasa de zinc) y la neprilisina (también una metalopeptidasa de zinc). La metaloproteasa de zinc neprilisina (NEP) es una de las enzimas degradadoras de amiloide-beta más destacadas.
• Endopeptidasas aspárticas: Las endopeptidasas son un grupo de hidrolasas que catalizan la hidrólisis de enlaces peptídicos; estas enzimas son también muy quimio-, regio- y enantioselectivas, activas en condiciones de reacción suaves (pH 6–8) y son biocatalizadores fáciles de manejar.

Principales Endopeptidasas Derivadas Naturalmente Usadas como Suplementos

Varias endopeptidasas derivadas de plantas, hongos y microorganismos se han desarrollado como suplementos dietéticos. Las más investigadas extensamente son:

• Bromelina — un complejo de endopeptidasas de cisteína de Ananas comosus (piña)
• Papaína — un complejo de endopeptidasas de cisteína de Carica papaya (papaya)
• Serratiopeptidasa (Serrapeptasa) — una metaloendopeptidasa de Serratia marcescens (originalmente aislada del intestino del gusano de seda)
• AN-PEP (prolil endopeptidasa de Aspergillus niger) — una prolil endopeptidasa derivada del hongo Aspergillus niger
• Neprilisina (NEP, endopeptidasa neutra 24.11) — una metaloendopeptidasa endógena de mamíferos estudiada en el contexto de la salud neurológica y el envejecimiento

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2. Fuentes Naturales y Formas/Preparaciones Comunes

Bromelina (Ananas comosus)

La bromelina es una mezcla de enzimas proteolíticas extraídas principalmente del fruto y el tallo de la planta de piña (Ananas comosus). La bromelina es una combinación compleja de múltiples endopeptidasas de tiol y otros compuestos derivados del fruto, el tallo y/o la raíz de la piña. La bromelina de fruto y la bromelina de tallo se producen de manera completamente distinta y comprenden compuestos únicos de enzimas, y el descriptor "bromelina" originalmente se refería en realidad a la bromelina de tallo. La bromelina de tallo es la forma comercial predominante. Originalmente, la bromelina se derivaba exclusivamente de tallos de piña hawaiana, pero ahora también se fabrica en Taiwán, Tailandia, Brasil y Puerto Rico.

El complejo enzimático incluye endopeptidasas de tiol y varios compuestos accesorios. Está compuesto de varias endopeptidasas y compuestos como fosfatasa, glucosidasa, peroxidasa, celulasa, escarasa e inhibidores de proteasa. La bromelina está disponible comercialmente como tabletas orales, cápsulas y preparaciones tópicas. Los productos de piña están disponibles comercialmente en formas de dosificación líquida, en tabletas y en cápsulas. La actividad enzimática en los productos comerciales se expresa en GDU (unidades digestoras de gelatina) o MCU (unidades de coagulación de leche) por gramo.

Papaína (Carica papaya)

La enzima alimentaria papaína es un complejo de endopeptidasas de cisteína, que contiene papaína (EC 3.4.22.2), quimopapaína (EC 3.4.22.6), caricaína (EC 3.4.22.30) y endopeptidasa glicílica (EC 3.4.22.25), obtenido del látex de Carica papaya L. sin madurar. La enzima alimentaria papaína (EC 3.4.22.2) se extrae del látex de Carica papaya L. sin madurar. Comercialmente está disponible en tabletas, cápsulas y como polvo tópico para el desbridamiento de heridas. La papaína, una proteína purificada extraída del látex de la papaya sin madurar, se usa ampliamente en la medicina tradicional.

Serratiopeptidasa / Serrapeptasa

La serrapeptasa —también conocida como serratiopeptidasa— es una enzima proteolítica, lo que significa que descompone las proteínas en componentes más pequeños llamados aminoácidos. Es producida por bacterias en el tracto digestivo de los gusanos de seda y permite que la mariposa emergente digiera y disuelva su capullo. La serratiopeptidasa es una enzima proteolítica prescrita en diversas especialidades como cirugía, ortopedia, otorrinolaringología, ginecología y odontología por sus efectos antiinflamatorios, antiedematosos y analgésicos. La producción comercial moderna utiliza fermentación de Serratia marcescens en lugar de extracción de gusanos de seda. La actividad enzimática se mide en unidades. 10 mg de serratiopeptidasa equivalen a 20,000 unidades de actividad enzimática.

AN-PEP (Prolil Endopeptidasa de Aspergillus niger)

AN-PEP, una prolil endopeptidasa aislada de Aspergillus niger, es capaz de degradar el gluten y péptidos relacionados en el mismo estómago antes de que lleguen al intestino delgado, ya que es resistente a la degradación por los jugos gástricos en el estómago. Tolerase G, fabricado por DSM (Kaiseraugst, Suiza), es un suplemento dietético disponible comercialmente que contiene AN-PEP. Se vende en forma de cápsulas y tabletas para uso con las comidas.

Latiglutenasa (ALV003)

La latiglutenasa (anteriormente ALV003) es una combinación de ALV001, una endopeptidasa de cisteína EP-B2 derivada del endospermo de cebada en germinación, y ALV002, una prolil endopeptidasa (PEP) de Sphingomonas capsulata. ALV001 degrada las proteínas del gluten y reduce el potencial inmunogénico del gluten. Esta combinación representa un producto farmacéutico/suplemento en investigación estudiado específicamente en la enfermedad celíaca.

Neprilisina (NEP)

La neprilisina (NEP) es una endopeptidasa neutra, importante para la degradación de los péptidos beta amiloide (Aβ) y otros neuropéptidos, incluyendo encefalinas, sustancia P y bradicinina, en el cerebro, e influye en varios procesos fisiológicos como la homeostasis de la presión arterial, la percepción del dolor y la neuroinflamación. La NEP es una proteína de membrana integral de tipo II, conocida como metalopeptidasa de zinc, compuesta de 750 residuos con un sitio activo en su dominio carboxilo extracelular. A diferencia de las endopeptidasas derivadas de plantas, la NEP es una enzima humana endógena; el interés de investigación se ha centrado en estrategias para modularla o regularla al alza en lugar de administrarla exógenamente como suplemento.

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3. Uso Tradicional e Histórico

Bromelina y Piña

La historia de la bromelina se remonta a las antiguas civilizaciones de América del Sur, donde la planta de piña (Ananas comosus) es nativa. Los pueblos indígenas de América Central y del Sur, particularmente en regiones como la selva amazónica y el Caribe, usaban varias partes de la planta de piña para fines medicinales, incluyendo el tratamiento de problemas digestivos, la reducción de la inflamación y la sanación de heridas. Históricamente, la piña se ha usado en la medicina tradicional y popular para apoyar la digestión y reducir la inflamación.

La bromelina fue aislada y descrita por primera vez a finales del siglo XIX por investigadores en Europa, quienes identificaron sus propiedades proteolíticas. Desde entonces, la bromelina ha ganado reconocimiento tanto en la medicina tradicional como en la moderna por sus posibles efectos terapéuticos. El uso de enzimas proteolíticas como la tripsina, la quimotripsina y la bromelina se puso en práctica en Estados Unidos durante la década de 1950 después de observarse que tenían efectos antiinflamatorios.

Papaína y Papaya

La papaína se ha usado en muchos países como Inglaterra, Nigeria, Ghana, Gambia, India y Jamaica. El látex de la papaya sin madurar tiene una larga historia etnobotánica como ayuda digestiva y agente de cicatrización de heridas en América Central, Asia y África. La papaya sin madurar también se usó históricamente como enternecedor de carne, y las propiedades proteolíticas de la papaína se reconocieron empíricamente mucho antes de que se comprendiera su química enzimática. La papaya sin madurar también se usa como verdura en las cocinas del sur y sudeste asiático.

Serratiopeptidasa

La misma observación de efectos antiinflamatorios se hizo con la serrapeptasa en Japón durante finales de la década de 1960, cuando los investigadores aislaron inicialmente la enzima del gusano de seda. Desde entonces, la serratiopeptidasa se ha usado clínicamente en Japón, partes de Europa e India como agente antiinflamatorio en múltiples especialidades médicas, incluyendo cirugía, odontología y ortopedia. A diferencia de la bromelina y la papaína, la serratiopeptidasa no tiene un uso tradicional premoderno establecido: su historia es enteramente farmacéutica y data de la segunda mitad del siglo XX.

Prolil Endopeptidasas

La clase de las prolil endopeptidasas no tiene un uso tradicional documentado como suplementos dietéticos. Un área importante de investigación es el desarrollo de preparaciones enzimáticas capaces de digerir los fragmentos tóxicos del gluten en el estómago, evitando así la exposición de estos fragmentos a la mucosa intestinal. Se ha estudiado que las endopeptidasas producidas por diversas plantas, bacterias u hongos degradan, en distinta medida, los péptidos del gluten ricos en prolina/glutamina en el tracto gástrico y en el intestino superior, "detoxificando" así el gluten. Estas nuevas enzimas, denominadas "glutenasas", podrían diseñarse como suplementos orales que apoyen la dieta libre de gluten y protejan contra exposiciones no intencionales al gluten.

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4. Componentes Clave y Compuestos Activos

Componentes Activos de la Bromelina

La bromelina es una enzima proteolítica quimiorreactiva eficaz derivada de tallos de piña. Contiene varias endopeptidasas de tiol y se extrae y purifica mediante varios métodos. Los principales componentes enzimáticos son la bromelina de tallo (EC 3.4.22.32) y la bromelina de fruto (EC 3.4.22.33), que son proteasas de cisteína. Los componentes no proteolíticos en el extracto crudo incluyen peroxidasas, fosfatasas ácidas e inhibidores de proteasa, que también pueden contribuir a la actividad biológica general del complejo.

Componentes Activos de la Papaína

El complejo de la papaína contiene cuatro endopeptidasas de cisteína principales: papaína, quimopapaína, caricaína y endopeptidasa glicílica. Cada enzima tiene especificidades de sustrato distintas pero superpuestas. La papaína (EC 3.4.22.2) es el componente principal y mejor caracterizado, y el nombre "papaína" se usa convencionalmente para referirse a todo el complejo de endopeptidasas de cisteína del látex de papaya.

Componente Activo de la Serratiopeptidasa

La serratiopeptidasa es una única metaloproteasa de la familia de las serralisinas, producida por Serratia marcescens. Requiere zinc para su actividad catalítica y exhibe fuertes propiedades fibrinolíticas, antiedematosas y antiinflamatorias. Se ha demostrado que la serratiopeptidasa disminuye los niveles de IL-6 y TNF-α y promueve la fibrinólisis, ayudando en la resolución del edema y una curación más rápida.

Componente Activo de AN-PEP

Las prolil endopeptidasas (PEP, EC 3.4.21.24) hidrolizan residuos internos de prolina en péptidos. La AN-PEP de Aspergillus niger está optimizada para las condiciones gástricas. La AN-PEP está activa entre un pH de 2 y 8, con actividad óptima entre pH 4 y 5. No es degradada por la pepsina, por lo que permanece completamente funcional en el estómago. Degrada específicamente los epítopos del gluten al escindir detrás de residuos de prolina.

Neprilisina (NEP)

La prolil endopeptidasa (PEP) es una proteasa de serina que reconoce y escinde péptidos pequeños en residuos internos de prolina. Está involucrada en la maduración y degradación de hormonas peptídicas y neuropéptidos. La enzima de mamíferos neprilisina fue descrita por primera vez en el citosol del cerebro de conejo como una oligopeptidasa que degrada el nonapéptido bradicinina en el enlace Pro-Phe. La enzima participa en la maduración y degradación de hormonas peptídicas y neuropéptidos como la hormona estimulante de melanocitos alfa, la hormona liberadora de hormona luteinizante (LH-RH), la hormona liberadora de tirotropina, la angiotensina, la neurotensina, la oxitocina, la sustancia P y la vasopresina.

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5. Mecanismos de Acción Establecidos

Digestión Proteolítica y Actividad Gastrointestinal

Las endopeptidasas inician la acción de hidrólisis desde el enlace peptídico dentro de la proteína. Cuando se consumen por vía oral y se retienen en la luz gastrointestinal, pueden descomponer las proteínas dietéticas en péptidos y aminoácidos más pequeños, facilitando la digestión. Sin embargo, una pregunta crítica para los efectos sistémicos es si estas enzimas sobreviven a la digestión gástrica y se absorben intactas.

Mecanismos Antiinflamatorios (Bromelina)

El mecanismo de acción de la bromelina parece extenderse más allá de su actividad proteolítica como enzima digestiva, abarcando una gama de efectos que incluyen efectos mucolíticos, antiinflamatorios, anticoagulantes y antiedematosos. Las propiedades farmacológicas de la bromelina están relacionadas, en parte, con su modulación de la cascada del araquidonato, la inhibición de la agregación plaquetaria, la interferencia con el crecimiento de células malignas, la acción antiinflamatoria y la actividad fibrinolítica. La evidencia ha demostrado que la bromelina elimina el edema mediante la degradación de la fibrina. Además, la bromelina inhibe la síntesis de prostaglandinas proinflamatorias, especialmente la prostaglandina E₂.

Mecanismos Antiinflamatorios y Fibrinolíticos (Serratiopeptidasa)

Las aplicaciones de la serratiopeptidasa son atribuibles a sus propiedades versátiles, incluyendo efectos antiinflamatorios, antibiofilm, analgésicos, antiedematosos y fibrinolíticos. La acción fibrinolítica implica la degradación proteolítica directa de depósitos de fibrina y bradicinina. Su capacidad para reducir la viscosidad de las secreciones mucosas y penetrar los biofilms se ha investigado en contextos de enfermedades respiratorias e infecciosas. También se administra junto con otros antimicrobianos, como cefalexina, cefotiam y sulbenicilina, para mejorar su penetración tisular mediante sus propiedades proteolíticas.

Detoxificación del Gluten (AN-PEP y Prolil Endopeptidasas)

El gluten se caracteriza por una alta abundancia de glutamina y prolina (15%). Los residuos de prolina no son aceptados por la mayoría de los sitios de escisión potenciales de las proteasas, lo que hace que las proteínas del gluten ricas en prolina sean resistentes a la digestión por las enzimas del tracto gastrointestinal humano. Cuando estas proteínas llegan a la lámina propia de la mucosa del intestino delgado, son modificadas por la transglutaminasa tisular, lo que resulta en una mayor afinidad por las moléculas HLA-DQ2 y HLA-DQ8 en las células presentadoras de antígenos. En la enfermedad celíaca, esto conduce a una reacción inmunitaria anormal que puede resultar finalmente en atrofia vellositaria y malabsorción. La AN-PEP contrarresta esto al escindir los epítopos inmunogénicos que contienen prolina en el estómago antes de que lleguen al intestino delgado.

Degradación del Beta Amiloide (Neprilisina)

La neprilisina (NEP) es una endopeptidasa neutra importante para la degradación de los péptidos beta amiloide (Aβ) y otros neuropéptidos, incluyendo encefalinas, sustancia P y bradicinina. La NEP descompone los péptidos Aβ en fragmentos más pequeños, evitando el desarrollo de agregados perjudiciales como las placas de Aβ. La NEP elimina las placas de Aβ predominantemente mediante degradación enzimática en el espacio extracelular. Se está acumulando evidencia de que el nivel de NEP disminuye con el envejecimiento, lo que lleva a una eliminación reducida de Aβ. Dado que se considera que la acumulación de Aβ es un factor importante en la etiología de la enfermedad de Alzheimer (EA), la disminución de la NEP con el envejecimiento probablemente contribuye a la progresión de la EA.

Prolil Endopeptidasa y Regulación de Neuropéptidos

Las prolil peptidasas escinden proteínas en residuos de prolina y son importantes para el cáncer, la función neurológica y la diabetes tipo II. La prolil endopeptidasa (PEP) escinde neuropéptidos y es una diana farmacológica para enfermedades neuropsiquiátricas como el trastorno de estrés postraumático, la depresión y la esquizofrenia. La enzima nativa existe en un estado abierto conformacionalmente flexible con una gran apertura interdominios entre los dominios de β-propela y α/β-hidrolasa; la adición de sustrato a los cristales nativos preformados induce un cambio conformacional consistente con un mecanismo de ajuste inducido en lugar de un simple mecanismo catalítico de llave y cerradura.

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6. Evidencia Científica por Área de Uso

6.1 Digestión del Gluten y Apoyo en la Enfermedad Celíaca

AN-PEP: Evidencia Clínica

La prolil endoproteasa de Aspergillus niger (AN-PEP) degrada eficientemente las moléculas de gluten en péptidos no inmunogénicos in vitro. Se han realizado varios ensayos clínicos en humanos.

Estudio 1 (Salden et al., 2015 — Estudio Cruzado Aleatorizado en Voluntarios Sanos): En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, cruzado, 12 voluntarios sanos asistieron a cuatro días de prueba. Se administró en el estómago una comida líquida baja o alta en calorías (4 g de gluten) con AN-PEP o placebo. La AN-PEP degradó eficientemente el gluten en el estómago de los sujetos sanos, independientemente de la densidad calórica de la comida y, por lo tanto, de la tasa de vaciamiento gástrico.

Estudio 2 (Estudio Cruzado Aleatorizado en Sujetos Sensibles al Gluten, 2017): Este estudio investigó la eficacia de la AN-PEP en un entorno de comida fisiológica. En un estudio cruzado aleatorizado controlado con placebo, 18 sujetos sensibles al gluten consumieron una papilla que contenía 0.5 g de gluten junto con dos tabletas que contenían una dosis alta o baja de AN-PEP, o placebo. Se muestrearon el contenido gástrico y duodenal durante 180 minutos, y se calcularon las áreas bajo la curva de las concentraciones de gluten. La tasa de éxito de la dosis alta de AN-PEP, definida como al menos un 50% de degradación del gluten en comparación con el placebo en el duodeno, se alcanzó en 10 de 13 comparaciones. En el duodeno, los niveles de gluten se redujeron de 14.1 (8.3–124.7) en el placebo a 6.3 (3.5–19.8, p = 0.019) en la dosis alta y a 7.4 μg × min/ml en la dosis baja (3.8–12.0, p = 0.015). Así, incluso en un entorno de comida fisiológica, la AN-PEP degradó significativamente la mayor parte del gluten en el estómago antes de que entrara en el duodeno.

Estudio 3 (Ensayo Aleatorizado Controlado con Placebo en Pacientes Celíacos, 2024): Este estudio examinó los efectos de la proteasa prolil endopeptidasa de Aspergillus niger (AN-PEP), administrada oralmente, sobre la exposición involuntaria al gluten y la prevención de síntomas en pacientes adultos con enfermedad celíaca (EC) que seguían su dieta libre de gluten (DLG) habitual. Este fue un ensayo exploratorio, doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo que incluyó pacientes con EC en una DLG a largo plazo. El objetivo principal fue investigar los efectos de la AN-PEP a una dosis de 650 mg por comida, tres veces al día (durante el desayuno, el almuerzo y la cena) durante 4 semanas consecutivas, sobre la exposición involuntaria al gluten en pacientes que seguían una DLG a largo plazo. El tratamiento con AN-PEP no redujo significativamente la concentración general de GIP en las heces. Sin embargo, dada la observación de una prevalencia significativamente menor de pacientes con síntomas graves en el grupo de AN-PEP, se justifica realizar más investigación clínica.

Fuerza de la evidencia: Moderada para la degradación gástrica del gluten en sujetos no celíacos (dos ECA cruzados bien diseñados con muestras pequeñas); preliminar y no concluyente para el beneficio clínico en pacientes con enfermedad celíaca en una DLG (un ECA exploratorio, 2024). La AN-PEP no es un tratamiento para la enfermedad celíaca y no está destinada a tratar o prevenir la enfermedad celíaca.

Latiglutenasa (ALV003)

ALV001 degrada las proteínas del gluten y reduce el potencial inmunogénico del gluten. De manera similar, ALV002 cataliza la hidrólisis postprolina de proteínas y péptidos, reduciendo también el potencial inmunogénico del gluten. Todos los niveles de dosis ascendentes de ALV003 (100, 300, 900 y 1800 mg) fueron bien tolerados, sin eventos adversos graves ni reacciones alérgicas en los ensayos clínicos de Fase I de dosis única ascendente. La evidencia para la latiglutenasa aún se encuentra en etapas clínicas tempranas; hasta la fecha de la literatura disponible, no se habían completado grandes ensayos confirmatorios de Fase III que demostraran una protección de la mucosa clínicamente significativa en pacientes con enfermedad celíaca.

6.2 Efectos Antiinflamatorios y Dolor

Bromelina

Se han publicado pocos ensayos clínicos bien controlados que respalden la amplia gama de afirmaciones terapéuticas sobre la bromelina. La evidencia existe principalmente para el uso de la bromelina en el desbridamiento de quemaduras y como agente antiinflamatorio. Los ensayos clínicos han empleado una variedad de preparaciones, incluyendo bromelina en combinación con tripsina/rutina (como Phlogenzym) comparada con diclofenaco o placebo. Los resultados son equívocos, y los ensayos más antiguos sugieren efectos antiinflamatorios y analgésicos.

En odontología, un ensayo clínico cruzado aleatorizado que examinó la bromelina para el control del dolor postoperatorio después de una cirugía periodontal encontró que las personas que habían usado diclofenaco y bromelina tenían puntajes medios de dolor considerablemente más bajos que las que usaban un placebo. El efecto de la bromelina sobre el dolor postoperatorio fue comparable al del diclofenaco sódico. La extracción de muelas del juicio parece ser una indicación bien establecida para el tratamiento con bromelina.

Se sabe poco sobre el uso clínico de la bromelina en pediatría, ya que la mayoría de los datos disponibles provienen de estudios in vitro y en animales, así como de unos pocos ECA en adultos. Solo hay disponible un número limitado de estudios clínicos bien controlados sobre la bromelina, y los resultados suelen ser mixtos.

Fuerza de la evidencia: Limitada pero positiva para la hinchazón y el dolor posquirúrgicos en contextos dentales. La evidencia para la osteoartritis, las afecciones respiratorias y las condiciones inflamatorias sistémicas es preliminar, basada en ensayos pequeños o metodológicamente limitados, que frecuentemente usan bromelina en productos combinados en lugar de sola.

Serratiopeptidasa

Varios estudios publicados han reflejado el uso de la serratiopeptidasa por sus efectos antiinflamatorios, antiedematosos y analgésicos. Algunos estudios anecdóticos sugieren que también posee efectos antiaterosclerótico. Existían 6 estudios clínicos que respaldaban los efectos antiinflamatorios de la serratiopeptidasa.

Una revisión sistemática de 2013 (Bhagat et al., International Journal of Surgery) que abarcó la evidencia existente concluyó: la evidencia que respalda el uso de la serratiopeptidasa como agente antiinflamatorio y analgésico se basa en estudios clínicos de metodología deficiente. Solo hay disponibles pocos ECA, generalmente controlados con placebo, con un tamaño de muestra pequeño. La dosis y la duración del tratamiento no se especificaron en algunos estudios, y el resultado del estudio no estaba claramente definido en algunos casos. Faltan datos sobre la seguridad y tolerabilidad de la serratiopeptidasa en estos estudios.

Un ensayo clínico controlado aleatorizado en 133 pacientes (edad media de 23 años) sometidos a extirpación quirúrgica de terceros molares mandibulares impactados encontró que la serratiopeptidasa mejoró significativamente el trismo en comparación con el control en el 4.º día (27.30 ± 7.3 mm frente a 32.06 ± 7.7 mm, respectivamente; P < 0.001). La hinchazón también mejoró notablemente. La serratiopeptidasa se ha usado clínicamente para el control de condiciones inflamatorias quirúrgicas y no quirúrgicas.

Existe una necesidad urgente de realizar estudios clínicos bien diseñados para un espectro más amplio de condiciones y de limitar el uso de la serratiopeptidasa hasta que sus beneficios y/o contraindicaciones estén sustancialmente comprobados.

Fuerza de la evidencia: Débil a moderada. Aunque varios ECA muestran beneficios estadísticamente significativos para la hinchazón y el dolor en contextos quirúrgicos (particularmente en cirugía oral), la base de evidencia general se caracteriza por tamaños de muestra pequeños, limitaciones metodológicas y falta de dosificación estandarizada entre los estudios. Las conclusiones de las revisiones sistemáticas han sido cautelosas.

6.3 Salud Respiratoria

Tanto la bromelina (mucolítica) como la serratiopeptidasa (mucolítica y fibrinolítica) se han investigado en enfermedades respiratorias crónicas. Se ha reportado que la bromelina tiene efectos positivos en los sistemas respiratorio, digestivo y circulatorio, y potencialmente en el sistema inmunitario. Las mejoras observadas en un estudio piloto pueden atribuirse a los efectos fibrinolíticos y moduladores de la inflamación de la serrapeptasa y la nattokinasa. Una revisión reciente detalla la evidencia disponible in vitro, in vivo y clínica sobre los efectos antiinflamatorios, analgésicos, antiedematosos y fibrinolíticos de la serrapeptasa. Sin embargo, existe mucha evidencia anecdótica de que la suplementación enzimática sistémica disminuye la tos y la dificultad respiratoria, pero la evidencia clínica humana robusta sigue siendo limitada.

Fuerza de la evidencia: Preliminar a débil; en su mayoría estudios in vitro, en animales o pequeños estudios no controlados en humanos para las aplicaciones respiratorias de estas endopeptidasas. Faltan ECA con potencia estadística adecuada.

6.4 Salud Neurológica y Eliminación del Beta Amiloide (Neprilisina)

La degradación directa del Aβ por las endopeptidasas ha surgido como una vía importante de eliminación. De particular interés son las endopeptidasas sensibles a los inhibidores de la neprilisina (NEP) tiorfano y fosforamidon, ya que estos inhibidores inducen un aumento dramático en los niveles de Aβ en roedores. La deficiencia de NEP resulta en niveles el doble de elevados de Aβ40 y Aβ42 endógenos en diferentes regiones del cerebro y en defectos en la degradación de Aβ42 administrado exógenamente.

La investigación sobre la modulación de la NEP con compuestos naturales se ha realizado principalmente a nivel celular y animal. Si bien los compuestos naturales a menudo se reconocen por regular al alza la actividad de la NEP, algunos también tienen la capacidad de regularla a la baja. Los investigadores han reportado que la 3,5,3′-triiodotironina aislada de Bos taurus domesticus actúa como inhibidor de la actividad de la endopeptidasa neutra (NEP). Además, se han identificado varios flavonoides aislados de Epilobium angustifolium, como la oenoteína B y la quercetina-3-O-glucurónido, como inhibidores directos eficaces de la NEP.

Varios estudios preclínicos muestran resultados prometedores en la eliminación de Aβ, lo que sugiere que las estrategias de transferencia génica pueden ser útiles en el desarrollo de terapias alternativas para las enfermedades neurodegenerativas. Estudios adicionales sugirieron que la terapia génica basada en NEP puede mejorar la función cognitiva y potencialmente ralentizar la progresión de las enfermedades neurodegenerativas, principalmente la EA.

Fuerza de la evidencia: Únicamente preclínica (animal e in vitro). No hay ensayos clínicos en humanos sobre la suplementación dietética de endopeptidasas dirigida a la actividad de la neprilisina cerebral disponibles en la literatura revisada. Esta es un área de investigación básica y traslacional activa, no una aplicación terapéutica establecida.

6.5 Salud Digestiva y Digestión de Proteínas

La aplicación más biológicamente intuitiva de las endopeptidasas dietéticas es complementar la digestión deficiente de las proteínas dietéticas. La endopeptidasa no degrada las proteínas, sino que degrada los péptidos, por lo que puede usarse junto con otras enzimas proteolíticas, como proteinasas y aminopeptidasas, para producir eficazmente hidrolizado de proteína usado en alimentos y bebidas. La bromelina y la papaína se usan ampliamente como enternecedores de carne y ayudas digestivas, pero la evidencia clínica humana robusta sobre su eficacia como suplementos enzimáticos digestivos independientes en poblaciones sanas es limitada. Estudios previos in vitro demostraron que algunas glutenasas son eficientes en catalizar la digestión de las proteínas del gluten en condiciones ácidas, reportando una degradación de hasta el 70–99% de la carga de proteína del gluten.

6.6 Desbridamiento de Heridas por Quemadura (Bromelina/Papaína)

La investigación que respalda los usos médicos de la bromelina sigue siendo limitada, aunque la evidencia es más sólida para el desbridamiento enzimático de quemaduras y ciertas condiciones relacionadas con la inflamación. Los productos tópicos derivados de la bromelina (notablemente NexoBrid® en la Unión Europea) han recibido aprobación regulatoria para el desbridamiento enzimático de quemaduras, lo que representa la aplicación clínica con mayor solidez de evidencia entre todos los productos de endopeptidasas derivadas naturalmente. Esta aplicación difiere de la suplementación oral en que la enzima se aplica directamente al tejido.

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7. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con los Suplementos de Endopeptidasas

• Sistema gastrointestinal: Apoyo a la digestión de proteínas; detoxificación del gluten (AN-PEP, latiglutenasa); apoyo enzimático digestivo general (bromelina, papaína).
• Sistema musculoesquelético: Aplicaciones antiinflamatorias y analgésicas en osteoartritis, lesiones deportivas y recuperación posquirúrgica (bromelina, serratiopeptidasa). La bromelina es un remedio natural para aliviar los síntomas de la artritis, incluyendo el dolor y la rigidez articular.
• Sistema cardiovascular y circulatorio: Efectos fibrinolíticos, propiedades anticoagulantes y antitrombóticas. Se ha demostrado que la bromelina representa un papel crucial como agente antiedematoso, fibrinolítico, anticanceroso, antiinflamatorio, antibiótico, anticoagulante y antitrombótico.
• Sistema respiratorio: Efectos mucolíticos en enfermedades respiratorias crónicas; reducción de la viscosidad del moco (bromelina, serratiopeptidasa).
• Sistema inmunitario: Se ha demostrado que la bromelina ejerce una actividad antiinflamatoria significativa y puede modular el metabolismo de los adipocitos, aliviando potencialmente las comorbilidades asociadas con el exceso de adiposidad.
• Sistema nervioso central: El papel de la NEP en la regulación de neuropéptidos y la eliminación del beta amiloide; la prolil endopeptidasa (PEP) como diana farmacológica en la investigación de enfermedades neuropsiquiátricas. La PEP escinde neuropéptidos y es una diana farmacológica para enfermedades neuropsiquiátricas como el trastorno de estrés postraumático, la depresión y la esquizofrenia.
• Sistema tegumentario (aplicaciones tópicas): Desbridamiento de heridas, eliminación de escaras de quemaduras (bromelina y papaína tópicas).

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8. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios

Bromelina

La dosis habitual de bromelina es de 40 mg tomados 3 o 4 veces al día. Los productos de piña están disponibles comercialmente en formas de dosificación líquida, en tabletas y en cápsulas. La mayoría de los productos contienen 500 mg de bromelina; los fabricantes sugieren una dosis de 500 a 1,000 mg diarios. La actividad de la bromelina a menudo se mide en GDU o MCU; la estandarización varía entre productos y países. Los ensayos clínicos han usado una amplia gama de dosis y formulaciones, lo que dificulta la comparación directa.

Serratiopeptidasa

La actividad enzimática se mide en unidades. 10 mg de serratiopeptidasa equivalen a 20,000 unidades de actividad enzimática. Los estudios clínicos han usado típicamente dosis que van de 5 mg a 30 mg (10,000–60,000 unidades) al día en dosis divididas. El ensayo clínico aleatorizado que examinó la cirugía de terceros molares usó serratiopeptidasa durante 5 días, como se describió en el protocolo del estudio.

AN-PEP

La AN-PEP se estudió a una dosis de 650 mg por comida, tres veces al día (durante el desayuno, el almuerzo y la cena) durante 4 semanas consecutivas en el ensayo de enfermedad celíaca de 2024. Estudios anteriores en voluntarios sanos usaron dosis administradas intragástricamente con 4 g de gluten por comida; el ensayo cruzado de 2017 usó dos tabletas que contenían una dosis alta o baja de AN-PEP con una papilla que contenía 0.5 g de gluten.

Latiglutenasa (ALV003)

Los niveles de dosis ascendentes de ALV003 estudiados en los ensayos de Fase I fueron 100, 300, 900 y 1800 mg. Todos los niveles de dosis fueron bien tolerados.

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9. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Conocidas

Bromelina

Debido a la eficacia de la administración oral en el cuerpo, como medicamento fitoterapéutico seguro, la bromelina fue comúnmente adecuada para pacientes debido a la falta de compromiso de su eficacia como peptidasa y la ausencia de efectos secundarios no deseados a dosis suplementarias típicas. Sin embargo, se han reportado reacciones cruzadas con el veneno de abeja, el polen de olivo, el apio, el polen de ciprés y la papaína. Falta información sobre la seguridad y eficacia en el embarazo y la lactancia. Los suplementos dietéticos como la bromelina no están aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los EE. UU. (FDA) para diagnosticar, tratar, curar o prevenir enfermedades. Las propiedades antiplaquetarias y fibrinolíticas de la bromelina generan preocupación con respecto al uso concurrente con medicamentos anticoagulantes y antiplaquetarios.

Papaína

Las evaluaciones de seguridad de la EFSA han evaluado extensamente el complejo de endopeptidasas de la papaína. Entre las cuatro proteínas del complejo de endopeptidasas de cisteína, la papaína y la quimopapaína son alérgenos alimentarios conocidos. Las búsquedas de homología de las secuencias de aminoácidos de las cuatro proteínas del complejo con alérgenos conocidos identificaron coincidencias con seis alérgenos alimentarios y ocho alérgenos respiratorios. El Panel consideró que no se puede excluir un riesgo de reacciones alérgicas ante la exposición dietética a la enzima alimentaria. Con base en los datos proporcionados, el origen de la enzima alimentaria como fuente vegetal comestible y la exposición dietética estimada, el Panel concluyó que la enzima alimentaria no genera preocupaciones de seguridad en las condiciones de uso previstas.

La administración de quimopapaína para quimonucleólisis resultó en sensibilización en algunos pacientes. Se observaron reacciones sistémicas graves mediadas por IgE específica de papaína en algunas personas que ingirieron enternecedor de carne que contenía papaína. Se ha documentado alergenicidad cruzada con la bromelina; la caricaína y la endopeptidasa glicílica mostraron un 82.5%–87.5% de identidad de secuencia con la papaína y la quimopapaína, y se ha reportado unión de IgE a la caricaína y la endopeptidasa glicílica.

Serratiopeptidasa

No hay estudios clínicos que reporten interacciones farmacológicas. La única información disponible proviene de monografías de compañías farmacéuticas. Si se administra junto con warfarina, clopidogrel o aspirina, así como con otros remedios naturales como el ajo, el aceite de pescado y la cúrcuma, puede haber un mayor riesgo de sangrado o hematomas. Se ha reportado en la literatura un caso de lesión pulmonar inducida por serrapeptasa que se manifestó como neumonía eosinofílica aguda, lo que representa un evento adverso raro pero grave.

AN-PEP

La AN-PEP es resistente a la degradación por los jugos gástricos en el estómago. Los ensayos clínicos revisados no reportaron señales de seguridad significativas; sin embargo, las poblaciones de estudio han sido pequeñas y los períodos de seguimiento cortos. Las personas con alergias conocidas a Aspergillus deben tener precaución. El ECA sobre enfermedad celíaca de 2024 no reportó daños significativos atribuibles a la AN-PEP en su población de pacientes.

Consideraciones Generales entre Clases

Como clase, las endopeptidasas administradas por vía oral presentan varias consideraciones de seguridad consistentes: (1) potencial de sensibilización alérgica, particularmente en personas atópicas o con síndrome de alergia látex-fruta; (2) potenciación de los efectos de los medicamentos anticoagulantes y antiplaquetarios debido a la actividad fibrinolítica; (3) mejora teórica de la absorción de fármacos coadministrados mediante el aumento de la permeabilidad intestinal; se ha demostrado que la bromelina mejora la recuperación después del daño tisular y potencia la absorción de fármacos, particularmente de antibióticos. Faltan datos sobre la seguridad y tolerabilidad de la serratiopeptidasa en los estudios clínicos disponibles, una limitación que se aplica ampliamente en toda la categoría de suplementos de endopeptidasas derivadas naturalmente. Aún no se dispone de datos de seguridad a largo plazo robustos, provenientes de ensayos humanos grandes y bien controlados, para la mayoría de estas enzimas en contextos de suplementación.

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Referencias

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• ScienceDirect Topics: Prolyl Endopeptidase — an overview
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• Bromelain a Potential Bioactive Compound: A Comprehensive Overview from a Pharmacological Perspective — PMC
• Current Uses of Bromelain in Children: A Narrative Review — PMC
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• Endopeptidase — Taylor & Francis Knowledge