Factor de Crecimiento Epidérmico

Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF)

1. Identidad: Naturaleza Química, Nombres, Fuentes y Preparaciones

Identidad Química y Biológica

El factor de crecimiento epidérmico (EGF) es una proteína que estimula el crecimiento y la diferenciación celular al unirse a su receptor, EGFR. El EGF humano tiene 6 kDa y posee 53 residuos de aminoácidos y tres enlaces disulfuro intramoleculares. En los seres humanos, el EGF tiene 53 aminoácidos con una masa molecular de alrededor de 6 kDa, y contiene tres puentes disulfuro (Cys6–Cys20, Cys14–Cys31, Cys33–Cys42). Esta secuencia contiene 6 residuos de cisteína que forman tres enlaces disulfuro intramoleculares. La formación de enlaces disulfuro genera tres bucles estructurales que son esenciales para la unión de alta afinidad entre los miembros de la familia del EGF y sus receptores de superficie celular.

El Factor de Crecimiento Epidérmico (EGF) es un polipéptido mitogénico pequeño (~6 kDa) presente en muchas especies de mamíferos y distribuido en una amplia variedad de tejidos y fluidos corporales. Los EGF humano y de ratón son muy similares, pero no idénticos en sus propiedades físicas y químicas. De los 53 residuos de aminoácidos que componen cada uno de los dos polipéptidos, 37 son comunes a ambas moléculas, y se forman tres enlaces disulfuro en las mismas posiciones relativas.

Nombres Alternativos

Inicialmente, el EGF humano se conocía como urogastrona. El EGF fue descubierto de manera independiente en la orina humana bajo el nombre de "urogastrona" debido a su capacidad para inhibir la secreción de ácido gástrico, y posteriormente se confirmó que ambas moléculas eran idénticas. La urogastrona, que suprime la secreción de ácido estomacal a partir de la mucosa intestinal, fue originalmente aislada en la orina y finalmente identificada como EGF.

Fuentes Naturales en el Cuerpo

El EGF fue descrito originalmente como un péptido secretado que se encuentra en las glándulas submaxilares de ratones y en la orina humana. Desde entonces, el EGF se ha encontrado en muchos tejidos humanos, incluidas las plaquetas, la glándula submandibular (glándula submaxilar) y la glándula parótida. El EGF es un polipéptido de 53 aminoácidos que es secretado por plaquetas, macrófagos y fibroblastos. El EGF es producido por las glándulas salivales, las glándulas de Brunner del duodeno, el riñón y otros tejidos.

El EGF salival, que parece estar regulado por el yodo inorgánico de la dieta, también desempeña un papel fisiológico importante en el mantenimiento de la integridad del tejido orofaríngeo-esofágico y gástrico. Los efectos biológicos del EGF salival incluyen la curación de úlceras orales y gastroesofágicas, la inhibición de la secreción de ácido gástrico, la estimulación de la síntesis de ADN, así como la protección de la mucosa frente a factores intraluminales lesivos como el ácido gástrico, los ácidos biliares, la pepsina y la tripsina, y frente a agentes físicos, químicos y bacterianos.

Formas y Preparaciones Comunes

Debido a que el Factor de Crecimiento Epidérmico y la Urogastrona naturales solo están disponibles en cantidades mínimas de forma natural, actualmente se utilizan métodos sintéticos, incluidos métodos de ingeniería genética, para producir estos materiales. Las principales formas comerciales que se encuentran en la investigación, la medicina y el mercado de suplementos/cosmecéuticos incluyen:

• EGF humano recombinante (rhEGF): El rhEGF fue desarrollado mediante tecnología de ADN recombinante y se ha producido mediante métodos biotecnológicos en una cepa de levadura Saccharomyces cerevisiae. El EGF humano recombinante se ha obtenido a partir de una cepa transformada de Saccharomyces cerevisiae y puede contener una mezcla de las formas EGF1–51 y EGF1–52.
• EGF derivado de plantas (semillas de cebada): Los químicos han descubierto una forma de sintetizar EGF utilizando semillas de cebada modificadas genéticamente.
• EGF derivado de levadura: Un material relacionado con el EGF/urogastrona designado como Factor de Crecimiento Epidérmico de levadura (yEGF) se produce por extracción de diversas formas de levadura que, junto con sus productos de reducción peptídica en fórmulas farmacéuticas compatibles, se reivindican como agentes medicinales útiles.
• EGF de glándula salival de ratón: El EGF obtenido de la glándula salival de ratón tiene un peso molecular de aproximadamente 6.1 kDa y se utiliza ampliamente como reactivo de laboratorio.
• Fármaco inyectable (Heberprot-P): Heberprot-P es una formulación parenteral en presentación de frasco de polvo liofilizado que contiene 75 μg de Factor de Crecimiento Epidérmico recombinante (rhEGF) para aplicación local (intralesional).
• Formulaciones cosmecéuticas tópicas: Se han desarrollado péptidos con rhEGF que penetran la piel cuando se aplican tópicamente; se están formulando cosmecéuticos con rhEGF que previenen o mejoran las arrugas e hidratan la piel sin efectos secundarios significativos.

2. Contexto Histórico y Descubrimiento

En 1962, el factor de crecimiento epidérmico (EGF) fue descubierto por el Dr. Stanley Cohen mientras estudiaba el factor de crecimiento nervioso (NGF). Stanley Cohen descubrió el factor de crecimiento epidérmico (EGF) durante estudios del factor de crecimiento nervioso como un efecto secundario de otros experimentos. El primer indicio del factor de crecimiento epidérmico se observó en ratones recién nacidos inyectados con un extracto crudo de la glándula salival del ratón. La glándula salival es una fuente abundante de factor de crecimiento nervioso (NGF), y fue utilizada por Cohen y Levi-Montalcini para caracterizar el NGF. El extracto de factor de crecimiento nervioso de ratón provocó "efectos secundarios" en los ratones: sus párpados se abrieron y los dientes erupcionaron antes de lo normal. Este efecto no se observó en las purificaciones del factor de crecimiento nervioso, por lo que Cohen decidió buscar un factor de crecimiento epidérmico en la otra fracción del extracto de la glándula salival.

Cohen publicó el descubrimiento inicial del EGF en 1960. El término "factor de crecimiento epidérmico" no se utilizó hasta 1965, cuando estudios in vitro demostraron que el factor de crecimiento estimulaba directamente el tejido epidérmico. Este trabajo condujo al Premio Nobel de Fisiología o Medicina de 1986, otorgado a Cohen y Rita Levi-Montalcini.

Pronto se reconoció que el EGF es el miembro prototípico de una familia de factores de crecimiento peptídicos que activan los receptores del EGF, y que la vía de señalización EGF/receptor de EGF desempeña funciones importantes en la proliferación, diferenciación y migración de una variedad de tipos celulares, especialmente en células epiteliales.

No existe una historia documentada de uso tradicional deliberado del EGF como ingrediente discreto en ninguna tradición médica premoderna. El EGF es una proteína humana endógena identificada por la ciencia bioquímica moderna; ninguna farmacopea histórica ni registro etnobotánico describe su aislamiento o administración intencional antes del siglo XX. La primera administración sistémica de EGF data de 1975, en pacientes con síndrome de Zollinger-Ellison. La administración tópica de EGF se ha utilizado desde 1989 para mejorar el proceso de curación de una variedad de heridas de tejido periférico (16 reportes clínicos), así como su administración intravenosa, oral y rectal para daños gastrointestinales (11 reportes clínicos).

3. Constituyentes Clave y Estructura Molecular

El factor de crecimiento epidérmico (EGF) es uno de los primeros factores de crecimiento polipeptídicos conocidos y el miembro fundador de la familia similar al EGF. Esta clase de proteínas tiene características estructurales y funcionales muy similares, promueve la actividad mitogénica y típicamente utiliza los mismos receptores para desencadenar la respuesta.

El EGFR es activado por varios ligandos, incluidos el EGF, el factor de crecimiento transformante α (TGFα), la epiregulina, la epigén, la betacelulina, el factor de crecimiento similar al EGF de unión a heparina y la anfirregulina. Todos estos constituyen la familia más amplia de ligandos del EGF.

La familia ErbB comprende cuatro receptores, que incluyen EGFR (ErbB-1/HER1), ErbB-2 (Neu, HER2), ErbB-3 (HER3) y ErbB-4 (HER4). Cuatro receptores tirosina quinasa de la familia ErbB (HER), incluidos EGFR/ErbB1, ErbB2, ErbB3 y ErbB4, median las respuestas a los miembros de la familia del EGF.

4. Mecanismos de Acción

Unión al Receptor y Dimerización

El EGF, mediante la unión a su receptor afín, da lugar a la proliferación, diferenciación y supervivencia celular. El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es el primer miembro descubierto y prototípico de la familia de receptores tirosina quinasa (RTK). Es activado por varios ligandos en el medio extracelular y transmite la respuesta celular para mediar diversas actividades celulares, incluidas la proliferación celular, la supervivencia celular, el crecimiento y el desarrollo.

La activación del EGFR por el EGF induce la dimerización del receptor y la transfosforilación del dominio C-terminal. El dominio C-terminal fosforilado se une a SHC y GRB2, junto con PLC-γ1 en Y992.

Cascadas de Señalización Descendentes

Las vías de señalización del EGFR que conducen a la progresión del ciclo celular G1/S son activadas por el EGF. Entre ellas se encuentran las vías RAS-RAF-MEK-ERK MAPK y PI3K-AKT-mTOR. El dominio SH3 de GRB2 recluta los dominios ricos en prolina de SOS o GAB1 para iniciar la señalización de ERK MAPK o AKT, respectivamente. SOS también es reclutado a la membrana plasmática mediante la interacción de sus dominios PH con PIP2 y PA. SOS cataliza la conversión de GDP a GTP de RAS.

La señalización del EGFR se ajusta finamente a nivel intracelular mediante múltiples mecanismos coordinados, incluida la regulación mediada por fosfatasas, la retroalimentación de los componentes descendentes en la vía de señalización, la endocitosis y el transporte intracelular.

Resultados Celulares

La quimiotaxis, la mitogénesis, la motogénesis y la citoprotección son eventos celulares comunes involucrados tanto en la tumorigénesis como en la reparación de tejidos, que parecen amplificarse ante la exposición a factores de crecimiento. El factor de crecimiento epidérmico promueve estos eventos en células epiteliales y mesenquimales a través de la unión a un receptor tirosina quinasa específico.

Algunos de los resultados celulares de la señalización del EGFR involucran alteraciones de aspectos específicos del metabolismo celular. El EGFR regula el metabolismo celular, incluyendo mediante la modulación de la expresión génica y la función de proteínas, lo que conduce al control de la captación de glucosa, la glucólisis, las vías biosintéticas derivadas del metabolismo de la glucosa, el metabolismo de aminoácidos, la lipogénesis y la función mitocondrial.

El EGF, junto con muchos otros factores de crecimiento y citocinas, afecta directamente la biosíntesis de colágeno, elastina y matriz extracelular (MEC), pero su unión y señalización se reducen con la edad.

También se ha encontrado que el EGF tiene un efecto citoprotector, estimulando la migración de una célula hacia una herida in vivo, o hacia una brecha introducida en una monocapa de células en cultivo, para promover la cicatrización de heridas.

5. Evidencia Científica por Área de Uso

5.1 Cicatrización de Heridas — Heridas Periféricas y Cutáneas

El factor de crecimiento epidérmico (EGF) participa en la cicatrización de heridas dérmicas a través de la estimulación, proliferación y migración de queratinocitos, células endoteliales y fibroblastos, y facilita la regeneración dérmica. Los primeros ensayos clínicos mostraron que la administración tópica de EGF aumentaba la epitelización y acortaba el tiempo de curación en injertos de piel, úlceras venosas y úlceras del pie diabético, pero la falta de datos que demostraran un beneficio significativo de su aplicación, junto con datos que indicaban que el EGF desempeña un papel importante en el desarrollo del cáncer, obstaculizó significativamente su uso terapéutico posterior.

Un ensayo clínico humano temprano e histórico se publicó en el New England Journal of Medicine en 1989. Se realizó un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado y doble ciego utilizando sitios donantes de injertos de piel para determinar si el factor de crecimiento epidérmico aceleraría la tasa de regeneración epidérmica en humanos. Se crearon sitios donantes pareados en 12 pacientes que requerían injerto de piel por quemaduras o cirugía reconstructiva. Un sitio donante de cada paciente se trató tópicamente con crema de sulfadiazina de plata, y otro se trató con crema de sulfadiazina de plata que contenía factor de crecimiento epidérmico (10 μg por mililitro). Los sitios donantes tratados con sulfadiazina de plata que contenía factor de crecimiento epidérmico presentaron una tasa acelerada de regeneración epidérmica en los 12 pacientes. Este fue un estudio temprano, pequeño y de prueba de concepto.

El factor de crecimiento epidérmico (EGF) es un factor de crecimiento que desempeña un papel fundamental en la cicatrización de heridas y el mantenimiento de la homeostasis tisular al regular la supervivencia, proliferación, migración y diferenciación celular. Se sabe que la administración exógena de factor de crecimiento epidérmico recombinante humano bioidéntico (rhEGF) promueve la cicatrización de heridas cutáneas, aunque el rhEGF se está utilizando cada vez más en sistemas de administración de fármacos y nanotecnología.

A pesar de que se ha prestado considerable atención a las posibles aplicaciones clínicas del rhEGF en varias afecciones dermatológicas más allá de la cicatrización de heridas, el número de estudios sigue siendo relativamente bajo.

5.2 Úlceras del Pie Diabético — Base de Evidencia Más Sólida

La aplicación clínica más ampliamente estudiada del EGF es en las úlceras del pie diabético (UPD), donde los pacientes diabéticos tienen concentraciones reducidas de factores de crecimiento en sus tejidos, particularmente del factor de crecimiento epidérmico. La escasez de factores de crecimiento perjudica la cicatrización de heridas, lo que conduce a heridas crónicas que no cicatrizan y, en ocasiones, a la amputación eventual.

Se realizaron muchos ensayos para evaluar el efecto del factor de crecimiento epidérmico humano recombinante (rhEGF) en la curación de UPD. Se realizó un metaanálisis para sintetizar la evidencia del tratamiento con rhEGF en UPD en comparación con placebo. Las bases de datos incluyeron PubMed, EMBASE, la Biblioteca Cochrane, Web of Science, EBSCOhost, ScienceDirect y Scopus. Un total de seis estudios que involucraron a 530 pacientes fueron elegibles para el análisis. El OR combinado (inyección intralesional y aplicación tópica) fue de 4.005 (IC del 95%: 2.248–7.135, p < 0.001).

Heberprot-P es un producto cubano innovador que contiene factor de crecimiento epidérmico humano recombinante para infiltración peri- e intralesional; la evidencia revela que acelera la cicatrización de úlceras profundas y complejas, tanto isquémicas como neuropáticas, y reduce las amputaciones relacionadas con la diabetes. Los ensayos clínicos de Heberprot-P en pacientes con úlceras del pie diabético han demostrado que la infiltración local repetida de este producto puede mejorar la cicatrización de heridas crónicas de manera segura y eficaz. Como resultado, Heberprot-P fue registrado en Cuba en 2006, y en 2007 fue incluido en la Lista Nacional de Medicamentos Básicos y aprobado para su comercialización. Ha sido registrado en otros 15 países, lo que ha permitido tratar a más de 100,000 pacientes.

Los pacientes en los ensayos clínicos fueron tratados con inyecciones intralesionales de una formulación liofilizada de Heberprot-P que contenía 75 μg (un frasco) de EGF, tres veces por semana en días alternos hasta la cicatrización completa de la herida. El efecto de la formulación tópica de EGF puede disminuir, especialmente en heridas de alto grado, ya que se ha identificado un aumento de la actividad proteasa. La administración intralesional directa de una formulación a base de EGF (Heberprot-P) puede superar esta limitación, como se ha confirmado en un ensayo de fase III aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo.

El EGF no está aprobado como producto farmacéutico independiente por la FDA. Sin embargo, la FDA ha autorizado ensayos clínicos de fase III de Heberprot-P. El EGF recombinante se utiliza como componente en algunos productos para el cuidado de heridas autorizados por la FDA y está disponible en formulaciones cosméticas para el cuidado de la piel (reguladas como cosméticos, no como fármacos). Las preparaciones tópicas de EGF están aprobadas o disponibles para la cicatrización de heridas y la reparación corneal en varios países asiáticos, incluidos Corea del Sur y Japón, donde los productos que contienen rhEGF tienen un uso clínico establecido.

Fuerza de la evidencia para UPD: Moderada a fuerte — respaldada por múltiples ensayos aleatorizados y controlados con placebo, una revisión sistemática y metaanálisis, y aprobación regulatoria en más de 15 países para uso intralesional.

5.3 Envejecimiento Cutáneo y Aplicaciones Estéticas

Estudios in vitro han demostrado que el rhEGF promueve la migración y la contractilidad de los fibroblastos envejecidos y aumenta tanto la síntesis de ácido hialurónico como de colágeno. Con base en estos antecedentes experimentales, se han realizado varios estudios preclínicos y clínicos sobre el efecto del rhEGF en la piel fotoenvejecida.

La evidencia es clara en cuanto al éxito o la eficacia del rhEGF para el rejuvenecimiento facial; sin embargo, aún abundan los ensayos clínicos cuasiexperimentales, no controlados o aleatorizados. Los estudios evaluaron sus efectos cuando se aplicaba tópicamente, pero la mayor eficiencia del EGF se obtuvo por vía intradérmica, con una mayor reducción de arrugas, pliegues y una respuesta más duradera en el tiempo.

Un estudio publicado en Cosmetics (2026) examinó una formulación de elastosoma cargada con EGF. Tras dos semanas de aplicación del producto, se observaron mejoras significativas en la elasticidad de la piel (valor R7) con un aumento del 9.87%, la reducción de arrugas (Ra) con una disminución del 8.97%, y el levantamiento de la piel. Los resultados de los ensayos clínicos confirmaron una eficacia significativa en el antienvejecimiento, la hidratación, la mejora de la barrera cutánea y la reducción de la hiperpigmentación. Este es un estudio a pequeña escala financiado por la industria, por lo que sus resultados deben interpretarse con cautela.

Un estudio en el Journal of Drugs in Dermatology evaluó una combinación de suero cosmético de EGF recombinante y suero de ácido hialurónico reticulado. Un investigador ciego observó una preferencia estadísticamente significativa por la combinación de EGF/RHA en la semana 2 en términos de suavidad (P = 0.003) y firmeza (P = 0.003). Esta mejora continuó hasta las semanas 4 y 8.

El rhEGF inyectado ejerce un mayor efecto antienvejecimiento, induciendo colágeno, elastina y ácido hialurónico, responsables de la elasticidad y el turgor de la piel. Sin embargo, se necesitan más ensayos clínicos controlados, aleatorizados y con seguimiento a largo plazo.

Fuerza de la evidencia para el envejecimiento cutáneo: Preliminar a moderada. Los datos in vitro son sólidos, y los estudios clínicos pequeños muestran señales positivas, pero faltan ECA grandes, bien controlados y de largo plazo.

5.4 Daño Cutáneo Relacionado con Radioterapia y Quimioterapia

En un estudio que evaluó la aplicación tópica de una crema que contenía rhEGF en 20 pacientes con cáncer de mama, la gravedad de la dermatitis por radiación disminuyó significativamente en comparación con el cuidado de la piel de apoyo por sí solo.

Un ensayo piloto de fase 3 de rhEGF para el tratamiento de toxicidades cutáneas inducidas por inhibidores de EGFR mostró que la pomada de rhEGF mejoró significativamente las lesiones cutáneas y la calidad de vida de los pacientes en comparación con un placebo.

Fuerza de la evidencia: Preliminar; tamaños de muestra pequeños, pocos ensayos controlados específicamente para esta indicación.

5.5 Mucositis Oral

Un ensayo de fase 2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo evaluó el spray oral de rhEGF para la mucositis oral (MO) inducida por quimioterapia. En este estudio de fase 2, los pacientes fueron aleatorizados a rhEGF (50 μg/mL) o placebo en una proporción de 1:1. El criterio de valoración principal fue la incidencia de MO de grado ≥2 según el Instituto Nacional del Cáncer (NCI). Un total de 138 pacientes fueron inscritos en este estudio. En el análisis por intención de tratar, el rhEGF no redujo la incidencia de MO de grado ≥2 según el NCI (p = 0.717) ni redujo su duración (p = 0.725). Los criterios de valoración secundarios, incluidos el día de aparición y la duración, la incidencia de MO de grado ≥3 según el NCI, y la calidad de vida reportada por los pacientes, también fueron similares entre los dos grupos.

Fuerza de la evidencia para la mucositis oral inducida por quimioterapia: Resultado negativo de fase 2 para el criterio de valoración principal. La evidencia actualmente no respalda esta indicación mediante la vía de spray oral en pacientes con TCMH.

5.6 Aplicaciones Gastrointestinales

Se realizó un estudio controlado con placebo, multicéntrico, aleatorizado y doble ciego para evaluar el EGF humano recombinante por vía oral en el tratamiento de úlceras duodenales. Los grupos de tratamiento fueron: (A) solución placebo, (B) 10 μg/mL de EGF humano recombinante (hr-EGF), y (C) 50 μg/mL de hr-EGF, tres veces al día durante 6 semanas. Fueron elegibles pacientes de 15 a 65 años con una úlcera duodenal >4 mm. El hr-EGF oral fue eficaz en el tratamiento de la úlcera duodenal a una dosis de 50 μg/mL cada 8 horas, pero no a 10 μg/mL.

La administración crónica de EGF intraluminal mejoró el crecimiento de la mucosa colónica tanto en un modelo de roedor como en humanos. En un ensayo aleatorizado y controlado con placebo de EGF recombinante por vía intravenosa en bebés prematuros con enterocolitis necrotizante, la administración intravenosa continua de EGF durante 6 días mejoró el grosor de la mucosa intestinal en un 54% respecto al valor inicial, tan pronto como el día 4 de tratamiento. No se observaron efectos adversos infusionales significativos ni otros efectos adversos sistémicos derivados de la administración de EGF en este ensayo.

Fuerza de la evidencia para aplicaciones gastrointestinales: Preliminar. Estudios pequeños y aislados; ninguna revisión sistemática ni evidencia a nivel de guía respalda el uso rutinario gastrointestinal de EGF exógeno.

5.7 Cicatrización de Heridas Corneales

Se ha encontrado que el Factor de Crecimiento Epidérmico es muy eficaz en la cicatrización de heridas, y particularmente de las heridas resultantes de trasplantes de córnea y cirugía de cataratas. Esta aplicación se ha estudiado principalmente en modelos animales y en reportes clínicos pequeños; la evidencia a nivel de ECA de gran tamaño en humanos es limitada.

5.8 Tejido Óseo y Dental

El EGF desempeña un papel potenciador en la diferenciación osteogénica de las células madre de la pulpa dental (DPSC), ya que es capaz de aumentar la mineralización de la matriz extracelular. La evidencia para esta aplicación es principalmente in vitro y preclínica.

5.9 Crecimiento del Cabello

La aplicación tópica de rhEGF promovió la recuperación primaria del cabello a través de la vía anágena distrófica en un modelo de ratón de alopecia inducida por ciclofosfamida. Como la evidencia para esto es actualmente débil, será necesaria más investigación para comprender los roles exactos del EGF en la morfogénesis y el ciclo de los folículos pilosos, así como su potencial terapéutico para reducir la caída del cabello.

Fuerza de la evidencia para el crecimiento del cabello: Muy preliminar — solo en modelo animal; datos humanos insuficientes.

6. Sistemas Corporales Asociados con el EGF

• Sistema tegumentario (piel): Cicatrización de heridas, envejecimiento cutáneo, dermatitis por radiación, dermatitis atópica, fotoprotección, hiperpigmentación.
• Sistema gastrointestinal: Los efectos biológicos del EGF salival incluyen la curación de úlceras orales y gastroesofágicas, la inhibición de la secreción de ácido gástrico, la estimulación de la síntesis de ADN y la protección de la mucosa frente a factores intraluminales lesivos.
• Musculoesquelético/dental: Diferenciación osteogénica, regeneración corneal, reparación de heridas periodontales.
• Sistemas cardiovascular y renal: El EGFR se expresa ampliamente y numerosos estudios revelan una multitud de funciones específicas de tejido del EGFR, incluidos papeles clave en la fisiología cardiovascular, el riñón y el sistema nervioso.
• Endocrino/metabólico: El EGFR regula el metabolismo celular, incluyendo la modulación de la expresión génica y la función de proteínas, lo que conduce al control de la captación de glucosa, la glucólisis, las vías biosintéticas, el metabolismo de aminoácidos, la lipogénesis y la función mitocondrial.

7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

Las dosis reportadas en la literatura clínica varían sustancialmente según la indicación y la vía de administración. Las siguientes se obtienen directamente de estudios publicados:

• Cicatrización tópica de heridas (injertos de piel, quemaduras): Se utilizó crema de sulfadiazina de plata que contenía factor de crecimiento epidérmico a 10 μg por mililitro de forma tópica en sitios donantes de injertos de piel en un ensayo clínico del NEJM de 1989.
• Inyección intralesional (úlceras del pie diabético — Heberprot-P): Los pacientes fueron tratados con inyecciones intralesionales de Heberprot-P que contenían 75 μg (un frasco) de EGF, tres veces por semana en días alternos hasta la cicatrización completa de la herida.
• Respuesta a la dosis intralesional (úlceras del pie diabético): Los ensayos de fase II de Heberprot-P evaluaron dosis intralesionales de 25 μg frente a 75 μg administradas tres veces por semana. La dosis de 75 μg fue seleccionada para su desarrollo comercial en función de una mejor respuesta de granulación y la menor tasa de amputación.
• Administración oral (úlceras duodenales): Los grupos de tratamiento recibieron placebo, 10 μg/mL de EGF humano recombinante o 50 μg/mL de hr-EGF, tres veces al día durante 6 semanas. El hr-EGF oral fue eficaz a la dosis de 50 μg/mL cada 8 horas, pero no a 10 μg/mL.
• Spray oral (mucositis oral): En un estudio de fase 2, los pacientes fueron aleatorizados a spray oral de rhEGF a 50 μg/mL o placebo.
• Infusión intravenosa continua (enterocolitis necrotizante, neonatos): Se evaluó un protocolo de administración intravenosa continua de 6 días en un ensayo controlado con placebo.

Nota sobre la biodisponibilidad del suplemento oral: El EGF es un polipéptido y, como tal, está sujeto a proteólisis gastrointestinal cuando se toma por vía oral. Los estudios clínicos orales mencionados anteriormente lo utilizaron como agente de contacto con la mucosa o agente luminal gastrointestinal, no como un suplemento sistémico absorbido a través del intestino. No se identificaron datos clínicos revisados por pares que establezcan la biodisponibilidad sistémica del EGF ingerido por vía oral en adultos humanos sanos como suplemento dietético.

8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones

Preocupación por la Promoción Tumoral

En entornos de oncología experimental, el EGF no inicia la transformación maligna, pero exhibe "promoción tumoral". Estas observaciones han generado dudas sobre el uso clínico del EGF, a pesar de las sólidas demostraciones de eficacia en condiciones experimentales y ensayos clínicos.

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) es un receptor tirosina quinasa que comúnmente se sobreexpresa en cánceres como el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el cáncer colorrectal metastásico, el glioblastoma, el cáncer de cabeza y cuello, el cáncer de páncreas y el cáncer de mama. El EGF, como ligando principal del EGFR, se une al receptor para iniciar cascadas de señalización descendentes que promueven la proliferación, supervivencia, angiogénesis y metástasis de las células tumorales, mientras que la desregulación del EGFR —mediante sobreexpresión, mutación o activación dependiente de ligando— convierte a este eje en un objetivo terapéutico crítico.

Mecanismos Reguladores Endógenos

La biodisponibilidad del EGF está estrechamente controlada por peptidasas locales. La regulación negativa del receptor ocurre rápidamente después de la unión del ligando, reduciendo la sensibilidad a la estimulación prolongada. La contrarregulación mediada por PKC de la actividad de la tirosina quinasa proporciona un freno adicional a la señalización excesiva. Estos mecanismos de seguridad integrados implican que la aplicación exógena de EGF en tejido sano no da lugar a una proliferación descontrolada.

Datos de Seguridad Clínica

No hay evidencia de que ninguna de estas intervenciones terapéuticas haya provocado eventos adversos a largo plazo. Sin embargo, el número de intervenciones clínicas, pacientes incluidos y períodos de seguimiento descritos no son suficientes para alcanzar conclusiones definitivas sobre seguridad.

Existe evidencia tentativa de una mejor cicatrización de heridas con EGF recombinante. La seguridad ha sido poco estudiada.

Contraindicaciones y Poblaciones de Alto Riesgo

En muchos tumores epiteliales humanos, el EGFR está amplificado o sobreexpresado con señalización desregulada. En este contexto, cualquier terapia con EGF o cualquier otro factor de crecimiento está absolutamente contraindicada. Esto incluye cánceres activos, lesiones precancerosas (como queratosis actínicas severas) y situaciones en las que la piel contiene células con daño genético debido a una exposición extensa a los rayos UV u otra exposición a carcinógenos.

Interacción con Terapias Contra el Cáncer Dirigidas al EGFR

Los inhibidores del EGFR (EGFRi) se han convertido en una opción terapéutica para el tratamiento del cáncer. Las terapias dirigidas al EGF/EGFR son útiles para el tratamiento tanto de heridas cutáneas como de cáncer. Los fármacos inhibidores del EGFR inducen toxicidad dermatológica, una erupción papulopustulosa pruriginosa y dolorosa; el uso crónico puede afectar negativamente la cicatrización de heridas. Por el contrario, el EGF exógeno sería farmacológicamente antagonista al bloqueo terapéutico del EGFR y está contraindicado en pacientes que reciben tratamiento anticanceroso anti-EGFR.

Irritación Cutánea

Las pruebas de irritación cutánea primaria en formulaciones cosmecéuticas cargadas con EGF han clasificado a los productos evaluados como no irritantes. Sin embargo, el perfil de seguridad más amplio en diversas formulaciones y exposiciones prolongadas no se ha caracterizado sistemáticamente en estudios humanos a gran escala.

Estado Regulatorio

El EGF no está aprobado como producto farmacéutico independiente por la FDA. Sin embargo, la FDA ha autorizado ensayos clínicos de fase III de Heberprot-P. El EGF recombinante se utiliza como componente en algunos productos para el cuidado de heridas autorizados por la FDA y está disponible en formulaciones cosméticas para el cuidado de la piel (reguladas como cosméticos, no como fármacos). Los productos cosméticos que contienen EGF están disponibles comercialmente en la Unión Europea. Los productos farmacéuticos con EGF requerirían autorización de comercialización a través de la EMA.

Referencias

• Wikipedia — Epidermal Growth Factor
• Embryo Project Encyclopedia — Epidermal Growth Factor
• PMC — Epidermal growth factor, from gene organization to bedside (2014)
• PubMed — Epidermal growth factor, from gene organization to bedside (2014)
• PMC — Epidermal growth factor in clinical practice: a review of its biological actions, clinical indications and safety implications
• PMC — The use of epidermal growth factor in dermatological practice (2023)
• PMC — Epidermal Growth Factor and EGFR: The Yin and Yang in the Treatment of Cutaneous Wounds and Cancer
• NEJM — Enhancement of Wound Healing by Topical Treatment with Epidermal Growth Factor (1989)
• PMC — Epidermal Growth Factor is Effective in the Treatment of Diabetic Foot Ulcers: Meta-Analysis and Systematic Review
• PMC — Intralesional administration of epidermal growth factor-based formulation (Heberprot-P) in chronic diabetic foot ulcer
• PubMed — Heberprot-P: a novel product for treating advanced diabetic foot ulcer
• PMC — Topical rhEGF for Oral Mucositis Induced by Intensive Chemotherapy: Phase 2 Trial
• PubMed — A multicenter, randomized, double-blind clinical trial examining oral recombinant EGF on the healing of duodenal ulcers
• PMC — Epidermal Growth Factor in Aesthetics and Regenerative Medicine: Systematic Review
• MDPI Cosmetics — Development of an EGF Loaded Elastosome Formulation for Enhanced Skin Penetration and Anti-Aging Effects (2026)
• International Journal of Cosmetic Science — Challenges and effective routes for formulating and delivery of EGF in skin care (2021)
• MDPI Cancers — Epidermal Growth Factor Receptor Cell Proliferation Signaling Pathways (2017)
• PubMed — Epidermal growth factor receptor: mechanisms of activation and signalling (2003)
• ScienceDirect — Control of cell metabolism by the epidermal growth factor receptor (2022)
• ScienceDirect Topics — Epidermal Growth Factor Overview
• PMC — Enhanced Skin Wound Healing Through Chemically Modified mRNA Encoding EGF (2025)
• Burns & Trauma — Clinical guideline on topical growth factors for skin wounds (2020)
• Journal of Drugs in Dermatology — Effect of Recombinant EGF Cosmetic Serum and Crosslinked HA Serum on Aging Skin (2016)
• PubMed — Growth factors for treating diabetic foot ulcers (Cochrane-related review, 2015)