Ethocel

ETHOCEL™ (Etilcelulosa): Un Artículo de Referencia Integral

1. Identidad, Nomenclatura y Origen Natural

ETHOCEL™ es el nombre comercial registrado propiedad de IFF (International Flavors & Fragrances, antes Dow Chemical Company) para su familia de polímeros de etilcelulosa. El nombre químico es etilcelulosa, y el ingrediente pertenece a la familia química de Celulosa y Celulósicos / Éteres de Celulosa, con un origen de materia prima de base vegetal.

La etilcelulosa es un derivado de la celulosa en el cual algunos de los grupos hidroxilo de las unidades de glucosa repetidas se convierten en grupos éter etílico. La celulosa en sí misma es uno de los polímeros más abundantes en la naturaleza, producida por fotosíntesis y constituyendo un componente básico de las plantas; es un polímero lineal compuesto por residuos de glucopiranosa conectados mediante enlaces glicosídicos 1,4-β.

La etilcelulosa se prepara tratando celulosa purificada, obtenida de linters de algodón grado químico y pulpa de madera, con una solución alcalina, seguido de la etilación de la celulosa alcalina con cloroetano (cloruro de etilo). La materia prima de partida —la celulosa— es, por lo tanto, de origen completamente vegetal, lo que hace de la etilcelulosa un derivado semisintético de un polímero natural.

El número de registro CAS de la etilcelulosa es 9004-57-3. En el sistema de aditivos alimentarios de la Unión Europea, la etilcelulosa lleva la designación E 462. Según su uso previsto, la EC disponible comercialmente puede clasificarse en dos categorías: grado industrial y grado farmacéutico; para el grado farmacéutico, los estándares de calidad deben cumplir con las normas de la USP, la Ph. Eur., la Farmacopea China y la Farmacopea Japonesa.

Grado de Sustitución y Estructura Química

La EC contiene entre 44 y 51% de grupos etoxilo (–OC₂H₅) y está compuesta por unidades de β-anhidroglucosa unidas mediante enlace acetal. El grado de sustitución (DS) designa el número promedio de posiciones hidroxilo en la unidad de anhidroglucosa que han reaccionado con cloruro de etilo; dado que cada unidad de anhidroglucosa tiene tres grupos hidroxilo, el valor máximo de DS es tres. La solubilidad en agua se logra con un DS entre 1.0 y 1.5, mientras que la solubilidad en disolventes orgánicos se logra con valores de DS en el rango de 2.2 a 2.6; los productos comerciales de etilcelulosa, incluyendo ETHOCEL™, generalmente tienen valores de DS que van de 2.2 a 2.6 por unidad de glucosa anhidra y se comercializan en varios grados de viscosidad diferentes.

El requisito de la monografía de la USP para el contenido de éter etílico es de 44 a 51%. La EC es un polímero hidrófobo biocompatible, no alergénico, no irritante, incoloro, inodoro e insípido, soluble en una amplia variedad de disolventes orgánicos (alcoholes, cetonas e hidrocarburos aromáticos policíclicos), pero no se disuelve en agua, glicerina ni propilenglicol; la EC que contiene no menos de 46.5% de grupos etoxilo es libremente soluble en cloroformo, etanol, acetato de etilo, metanol y tolueno.

Características Físicas

Los polímeros de etilcelulosa ETHOCEL son incoloros, inodoros, insípidos y no calóricos. ETHOCEL™ Standard 4 Premium Ethylcellulose es un polvo blanco soluble en etanol y disolventes orgánicos. Como material formador de película insoluble en agua, los polímeros ETHOCEL™ son útiles para el enmascaramiento del sabor de ingredientes farmacéuticos activos, además de formar recubrimientos de liberación controlada para multiparticulados o proporcionar una barrera adicional a la humedad para ingredientes sensibles al agua; los polímeros ETHOCEL™ también poseen excelentes propiedades termoplásticas y son capaces de extruirse en fundido en diversas formas.

2. Historia y Desarrollo Comercial

The Dow Chemical Company introdujo sus resinas de etilcelulosa ETHOCEL™ en 1935, ingresando al sector de los plásticos y estableciendo una de las primeras operaciones a gran escala. Antes de 1936, toda la etilcelulosa consumida en los EE. UU. era importada, pero los fabricantes estadounidenses aumentaron rápidamente su producción para satisfacer la creciente demanda.

Avances tecnológicos clave a principios de la década de 1940 refinaron aún más la eficiencia de producción, con una patente notable, la Patente estadounidense 2,254,249, otorgada en 1941. Tras la Segunda Guerra Mundial, la producción se expandió significativamente, impulsada por la demanda en sectores como recubrimientos y productos farmacéuticos.

ETHOCEL es una marca registrada de IFF para su familia de éteres de celulosa termoplásticos, y estos polímeros han brindado un excelente servicio a la industria desde su introducción comercial por parte de Dow a mediados de la década de 1930. La marca ETHOCEL™ pasó de Dow Chemical a DuPont tras la fusión Dow-DuPont, y posteriormente a IFF (International Flavors & Fragrances) como parte de la adquisición por IFF de la división de Nutrición y Biociencias de DuPont.

Este producto tiene un excelente historial de seguridad y ha sido ampliamente utilizado por la industria farmacéutica durante más de 50 años.

3. Síntesis y Fabricación

La etilcelulosa se sintetiza mediante la sustitución de los grupos hidroxilo de la celulosa por grupos etoxilo. Las etapas de síntesis (eterificación) implican la disolución de la celulosa en una solución acuosa de hidróxido de sodio (50% p/p o más), lo que provoca la ruptura de la estructura supramolecular de la celulosa, resultando en la formación de una celulosa alcalina y la exposición del grupo hidroxilo de la celulosa para la reacción. Posteriormente, se añade gas cloruro de etilo al medio de reacción, lo que provoca la reacción con la celulosa alcalinizada, generando etilcelulosa más dos subproductos: cloruro de sodio y agua.

Las características físicas de los tipos de polímeros de etilcelulosa y su desempeño dependen principalmente del grado de eterificación o sustitución (contenido de etoxilo) y del peso molecular del esqueleto celulósico.

Los polímeros de etilcelulosa ETHOCEL™ son productos organosolubles con una especificación estrecha y funcionalidad etoxilo uniforme; esto permite que ETHOCEL™ tenga un desempeño muy predecible, clave para las aplicaciones industriales donde se desea el mismo resultado de lote a lote.

4. Formas, Grados y Preparaciones Comunes

La línea de productos ETHOCEL™ abarca múltiples grados de viscosidad. Estos grados se diferencian principalmente por la viscosidad —medida como la viscosidad de una solución al 5% p/p en una mezcla de 80% de tolueno y 20% de etanol a 25 °C— e incluyen Standard 4, Standard 7FP (polvo fino), Standard 10, Standard 10FP, Standard 14, Standard 20, Standard 45, Standard 100, Standard 100FP, y las variantes Medium 50 y Medium 70.

Varios grados de viscosidad se ofrecen con alta pureza, lo que convierte a ETHOCEL™ en una excelente opción para diversas necesidades únicas de formulación y procesamiento. Los grados de polvo fino (FP) pueden comprimirse para formar tabletas de matriz hidrófoba para liberación controlada oral con un mecanismo que no forma gel.

ETHOCEL™ ofrece propiedades de unión, liberación controlada, flexibilidad y estabilidad térmica, y es compatible con diversos procesos de fabricación, incluyendo compresión directa, encapsulación, granulación, extrusión por fusión en caliente y recubrimiento de tabletas.

Además de la forma de resina/polvo seco, la etilcelulosa también está disponible comercialmente como dispersión acuosa bajo nombres comerciales como Surelease® (Colorcon) y Aquacoat® ECD (FMC BioPolymer). Estas dispersiones acuosas se desarrollaron específicamente para eliminar la necesidad de disolventes orgánicos durante las operaciones de recubrimiento de película en la fabricación farmacéutica.

5. Uso Tradicional e Histórico

La etilcelulosa, como polímero semisintético derivado mediante química de eterificación industrial, no tiene uso tradicional premoderno por ninguna cultura. Su historia es completamente moderna e industrial, comenzando en la década de 1930. No existe uso documentado de la etilcelulosa en las tradiciones ayurvédica, de la medicina tradicional china, indígena o herbolaria europea, y cualquier afirmación de este tipo sería anacrónica dado que el compuesto no existía antes de la química sintética del siglo XX.

El sustrato históricamente reconocido —la celulosa de las paredes celulares vegetales— ha sido, por supuesto, un componente dietético a lo largo de la evolución humana a través de la fibra dietética en los alimentos vegetales. Sin embargo, el derivado químicamente modificado, la etilcelulosa, es una sustancia distinta y manufacturada sin registro histórico de administración terapéutica o nutricional deliberada.

Las primeras aplicaciones industriales documentadas de ETHOCEL™ (desde mediados de la década de 1930 en adelante) fueron en recubrimientos, lacas, tintas termofusibles y plásticos. Las aplicaciones farmacéuticas surgieron progresivamente en décadas posteriores, a medida que los tecnólogos farmacéuticos reconocieron la utilidad del polímero como formador de película y agente de matriz de liberación controlada. Tras la Segunda Guerra Mundial, la producción se expandió significativamente, impulsada por la demanda en sectores como recubrimientos y productos farmacéuticos.

6. Constituyentes Clave y Propiedades Químicas

ETHOCEL™ es un material de entidad única en lugar de un extracto botánico que contenga múltiples constituyentes fitoquímicos. Sus atributos químicos y fisicoquímicos relevantes son los siguientes:

• Esqueleto polimérico: Los polímeros de etilcelulosa ETHOCEL se derivan de la celulosa, un polímero de origen natural, y poseen su "esqueleto" polimérico; la molécula tiene una estructura de unidades de anhidroglucosa repetidas, donde cada unidad de anhidroglucosa (anillo) tiene tres sitios reactivos –OH (hidroxilo).
• Sustitución etoxilo: La EC contiene entre 44 y 51% de grupos etoxilo (–OC₂H₅) y está compuesta por unidades de β-anhidroglucosa unidas mediante enlace acetal.
• Insolubilidad en agua: Es insoluble a cualquier pH que se presente en los organismos, pero experimenta hinchamiento en presencia del jugo gástrico.
• Carácter no calórico: Los polímeros de etilcelulosa son esencialmente insípidos, inodoros y no calóricos, lo que los convierte en candidatos ideales para aplicaciones farmacéuticas, alimentarias y de cuidado personal.
• No metabolización: No se metabolizan tras el consumo oral y, por lo tanto, generalmente no añaden calorías al cuerpo.
• Compatibilidad con plastificantes: La EC es compatible con una amplia gama de excipientes y con la mayoría de los plastificantes utilizados en formulaciones farmacéuticas, por lo que puede mezclarse bien con muchos suavizantes, aceites y ceras.

7. Mecanismos de Acción en la Administración de Fármacos y Suplementos

ETHOCEL™ / la etilcelulosa no ejerce por sí misma acción farmacológica o nutricional como "bioactivo" en el sentido convencional. Su utilidad funcional surge enteramente de sus propiedades fisicoquímicas cuando se utiliza como excipiente o ingrediente de formulación. Los mecanismos principales que operan cuando la etilcelulosa se utiliza en formas de dosificación orales o tópicas incluyen:

7.1 Liberación Controlada por Difusión

Al ser un polímero insoluble en agua, la liberación de un fármaco soluble en agua desde una matriz de etilcelulosa se impulsa principalmente por la permeación a través de la membrana hidrófoba de la EC dentro de poros llenos de agua. Estudios de liberación in vitro de formulaciones de microesferas han revelado la capacidad de las microesferas de EC para prolongar la liberación del fármaco durante un período superior a 12 horas, y el estudio de cinética de liberación mostró que el mecanismo de liberación del fármaco era controlado por difusión —el fármaco se liberaba a través de los poros y canales presentes en la matriz de la microesfera.

7.2 Tecnología de Tabletas de Matriz Hidrófoba

Se ha encontrado que, al aumentar la proporción del derivado de éter de etilcelulosa en la matriz, la liberación del fármaco se prolongó significativamente hasta 24 horas, con tabletas que exhibían un mecanismo de transporte del fármaco de orden cero o casi de orden cero. Los sistemas basados en matrices que emplean los grados de polvo fino de ETHOCEL™ funcionan sin formación de gel, lo que los distingue mecanísticamente de los sistemas de matriz hidrófila basados en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).

7.3 Recubrimiento de Membrana Barrera

La etilcelulosa es uno de los polímeros más comúnmente utilizados para desarrollar formas de dosificación multiparticuladas de liberación extendida de tipo reservorio; en las formas de dosificación multiparticuladas de liberación extendida, la liberación del fármaco está generalmente regida por las propiedades del recubrimiento de membrana barrera. Las películas porosas de etilcelulosa/hidroxipropilcelulosa (EC/HPC) con separación de fases se utilizan para controlar el transporte del fármaco fuera de los pellets farmacéuticos, aplicadas mediante rociado en lecho fluidizado; la tasa de transporte del fármaco está determinada por la estructura de las películas porosas que se forman a medida que la HPC soluble en agua se lixivia.

7.4 Microencapsulación

La EC se utiliza para formar películas insolubles en agua, y dado que las películas recubiertas con grados de EC de mayor viscosidad son más resistentes, se utilizan para la microencapsulación de fármacos. Este polímero insoluble en agua puede usarse en el recubrimiento multiparticulado de liberación extendida, la microencapsulación de activos, el enmascaramiento del sabor de activos amargos, como aglutinante de liberación extendida en sistemas de matriz inerte, y como disolvente y ayuda de granulación por extrusión.

7.5 Enmascaramiento del Sabor

Como material formador de película insoluble en agua, los polímeros ETHOCEL™ son útiles para enmascarar el sabor de ingredientes farmacéuticos activos, además de formar recubrimientos de liberación controlada. Al encapsular ingredientes farmacéuticos activos (API) o compuestos de suplementos dietéticos con sabor amargo o desagradable dentro de una película de EC, el polímero actúa como una barrera física que impide el contacto entre el compuesto activo y los receptores del sabor de la mucosa oral.

7.6 Barrera contra la Humedad

Los polímeros ETHOCEL™ pueden proporcionar una barrera adicional contra la humedad para ingredientes sensibles al agua. Esta función es particularmente relevante para suplementos dietéticos que contienen compuestos activos sensibles a la humedad, como ciertas vitaminas, enzimas o probióticos.

7.7 Desempeño Dependiente de la Viscosidad

En sistemas nanoparticulados de liberación sostenida de clorhidrato de metformina, se investigó el efecto de diferentes grados de viscosidad de EC sobre las características in vitro; la capacidad de sostenimiento de la EC se vio mejorada por el aumento de su viscosidad aparente —la EC con un grado de viscosidad más alto sostenía la liberación de metformina de manera más eficiente. Los grados de etilcelulosa de 10 y 20 cP ofrecen el desempeño más robusto con un tiempo de procesamiento reducido, y la variación de viscosidad dentro de estos grados no contribuyó a una variación significativa en el perfil de liberación del fármaco.

8. Aplicaciones y Áreas de Uso en Suplementos Dietéticos y Productos Farmacéuticos

La EC ha sido ampliamente utilizada en la industria farmacéutica durante décadas, empleándose en formulaciones farmacéuticas orales y tópicas para diversos propósitos. La etilcelulosa se utiliza en la tecnología farmacéutica como agente de recubrimiento, fijador de saborizantes, aglutinante, cargante, formador de película, portador de fármacos o estabilizante.

8.1 Tabletas y Cápsulas de Liberación Controlada/Extendida Oral

La aplicación predominante de ETHOCEL™ en los sectores de suplementos dietéticos y farmacéuticos es como formador de matriz de control de velocidad o recubrimiento de membrana en formas de dosificación sólidas orales diseñadas para la liberación extendida o sostenida de fármacos/nutrientes. La eficiencia de un polímero formador de matriz para sostener la liberación del fármaco es una función múltiple de la naturaleza fisicoquímica del ingrediente activo y del pH del entorno circundante; se han preparado tabletas de matriz de diclofenaco sódico, teofilina y diltiazem HCl utilizando etilcelulosa como agente formador de matriz, y se estudiaron durante 10 horas en medios de amortiguación de pH 1.2, 4.5 y 6.8.

Se han preparado tabletas de matriz de liberación controlada de ciprofloxacino en diferentes proporciones fármaco-polímero (D:P) mediante compresión directa, utilizando un derivado de éter de etilcelulosa de tamaño de partícula fino (ETHOCEL Standard Premium 7FP) como polímero de control de velocidad.

8.2 Recubrimientos de Pellets y Perlas Multiparticuladas

Los multiparticulados recubiertos con acetaminofén mostraron una liberación más lenta del fármaco y un tiempo de latencia más largo en comparación con multiparticulados equivalentes de tartrato de metoprolol; con base en tales estudios, todos los grados de etilcelulosa son adecuados para el recubrimiento con disolvente orgánico de multiparticulados de membrana barrera de liberación extendida.

8.3 Microesferas

Se han preparado microesferas con concentraciones variables de una mezcla de dos polímeros —un polímero insoluble en agua, la etilcelulosa (EC), y un polímero soluble en agua, el polietilenglicol-6000 (PEG-6000)— para retardar la tasa de liberación de los fármacos. En formulaciones optimizadas, una proporción fármaco-polímero de 1:3 p/p produjo microesferas con un tamaño de partícula en el rango de 600 a 1000 μm, con un rendimiento del 87.6% y una eficiencia de encapsulación de 80.14 ± 0.53%; se encontró que la liberación del fármaco desde las microesferas era controlada por difusión, con un comportamiento independiente del pH.

8.4 Aplicaciones Tópicas y Transdérmicas

Los polímeros de etilcelulosa se emplean generalmente en formulaciones farmacéuticas orales y tópicas, así como en productos alimentarios. En las formulaciones tópicas, la EC funciona como formador de película, espesante y formador de matriz en parches, geles y cremas. La EC, debido a su baja solubilidad en agua, se utiliza a menudo como material de soporte en películas bucales y de mucosa oral.

8.5 Administración de Fármacos mediante Películas Bucales y Orales

Las películas mucoadhesivas pueden adherirse firmemente a la mucosa bucal durante un período prolongado, prolongando el tiempo de liberación del fármaco y mejorando la biodisponibilidad; los éteres de celulosa se han utilizado en la preparación de películas bucales para controlar la liberación del fármaco mejorando la biodisponibilidad y reduciendo los efectos secundarios.

8.6 Aplicaciones Alimentarias y Nutracéuticas

La etilcelulosa está autorizada, quantum satis, para su uso como aditivo alimentario en la UE de conformidad con el Anexo II del Reglamento (CE) N.º 1333/2008; como aditivo alimentario, se utiliza como estabilizante, espesante y como agente de recubrimiento para microencapsulación, y también se utiliza ampliamente en la industria farmacéutica con este fin.

La etilcelulosa de grado alimentario es una película y espesante no tóxico que no es soluble en agua. En los sectores de nutracéuticos y alimentos funcionales, la EC se utiliza para microencapsular bioactivos sensibles como los ácidos grasos omega-3, los carotenoides y los probióticos, protegiéndolos de la oxidación, la humedad y la degradación gastrointestinal antes de su liberación en el sitio previsto.

8.7 Extrusión por Fusión en Caliente

Los polímeros de etilcelulosa han encontrado uso como formadores de matriz y extensores de liberación en formulaciones de tabletas orales; las tabletas impresas en 3D de ibuprofeno con estructura interna de andamiaje mostraron características de liberación sostenida asociadas con la inclusión de etilcelulosa Standard 10, la cual fue primero fundida y luego extruida en filamentos con otros excipientes mediante extrusión por fusión en caliente, y los filamentos resultantes se imprimieron en tabletas de liberación extendida mediante modelado por deposición fundida.

9. Evidencia Científica por Área de Uso

Es de crucial importancia señalar que ETHOCEL™ / la etilcelulosa es un excipiente y vehículo de administración, no un compuesto bioactivo. Por lo tanto, no existen ensayos clínicos controlados en humanos que evalúen la etilcelulosa en sí misma como ingrediente farmacológica o nutricionalmente activo. La literatura científica sobre la etilcelulosa es voluminosa, pero se refiere abrumadoramente a su desempeño como herramienta de formulación —específicamente, su capacidad para controlar de manera confiable la liberación de otros compuestos activos.

9.1 Estudios de Liberación de Fármacos In Vitro

El conjunto de evidencia in vitro es extenso y está bien caracterizado. En estudios de microcápsulas, se ha demostrado que la liberación del fármaco está controlada por la difusión del fármaco a través de los poros y no a través del polímero hinchado; a partir del modelado de Korsmeyer-Peppas, se encontró que el modo de liberación desde las microcápsulas era anómalo (no Fickiano), representando una combinación de mecanismos de difusión y erosión. Estos hallazgos in vitro son reproducibles en múltiples tipos de fármacos y grados de viscosidad.

9.2 Estudios Preclínicos In Vivo

Se ha investigado el desempeño de liberación de fármacos in vivo de formulaciones de liberación controlada desarrolladas con EC. Los estudios farmacocinéticos en animales han confirmado generalmente que las tabletas de matriz de EC logran concentraciones plasmáticas sostenidas del fármaco, consistentes con los perfiles de liberación extendida observados in vitro, lo que respalda la relevancia biológica de los modelos in vitro. Sin embargo, estos son estudios de formulación de los fármacos transportados por la EC —no estudios de la EC en sí misma como agente terapéutico.

9.3 Evidencia Clínica en Humanos

No existen ensayos controlados aleatorizados (ECA) publicados ni revisiones sistemáticas que evalúen los efectos en la salud del consumo oral de ETHOCEL™ / etilcelulosa per se en sujetos humanos. Su seguridad en humanos se ha inferido a partir de su inercia fisicoquímica, su uso a largo plazo en productos farmacéuticos aprobados, su estatus regulatorio GRAS y la ausencia de eventos adversos reportados, en lugar de a partir de ensayos clínicos de eficacia dedicados. Los estudios no clínicos y clínicos de la etilcelulosa como material independiente son limitados; sin embargo, es razonable suponer que este excipiente se comportará de manera similar a otros productos de celulosa modificada, y debido a la falta de biodisponibilidad, los efectos primarios de estas moléculas se limitan al tracto gastrointestinal.

9.4 Administración Dirigida al Colon (Preclínica)

Una investigación empleó etilcelulosa junto con pectina como recubrimiento para minisferas orales que regularon la cinética de liberación de ciclosporina dentro del intestino delgado, mejorando la administración y absorción en el colon del modelo porcino empleado, lo que indica ventajas clínicas mejoradas en el tratamiento de afecciones inflamatorias del intestino grueso. Esta es únicamente evidencia preclínica (animal).

9.5 Resumen de la Fuerza de la Evidencia

El panorama general de la evidencia es el siguiente:

• In vitro / ciencia de la formulación: Extensa, bien replicada y de alta calidad para la función prevista de liberación controlada.
• Farmacocinética preclínica (animal): Respalda la correlación in vitro-in vivo para productos farmacéuticos formulados.
• Ensayos clínicos en humanos para la EC como bioactivo: Ninguno identificado. No aplicable, ya que la etilcelulosa no es un ingrediente bioactivo.
• Evidencia de seguridad en humanos: Sustancial, derivada de décadas de aprobaciones regulatorias y de uso en productos farmacéuticos aprobados a nivel mundial.

10. Sistemas Corporales Asociados con el Uso de ETHOCEL™

Como excipiente de administración, ETHOCEL™ facilita la liberación controlada de ingredientes activos dirigidos a los siguientes sistemas corporales y áreas de salud, dependiendo del ingrediente farmacéutico activo o nutracéutico que encapsule o recubra:

• Tracto gastrointestinal: Como el sitio principal de absorción oral de fármacos y como el órgano objetivo para los sistemas de administración específicos del colon.
• Sistema cardiovascular: A través de formulaciones de liberación extendida de fármacos cardiovasculares (por ejemplo, tartrato de metoprolol) donde la EC es el polímero de control de velocidad.
• Sistema nervioso central: A través de formulaciones de liberación extendida de fármacos del SNC (por ejemplo, pregabalina).
• Musculoesquelético / antiinflamatorio: A través de recubrimientos para fármacos antiinflamatorios como el diclofenaco sódico y el ibuprofeno.
• Nutricional / nutracéutico: Protección y administración controlada de activos sensibles de suplementos dietéticos, incluidas vitaminas, ácidos grasos omega-3 y probióticos.

Los polímeros de etilcelulosa han demostrado el potencial de modular y mejorar el desempeño fisiológico de los bioactivos, dando lugar a los resultados profilácticos y terapéuticos mejorados deseados —pero esta afirmación se aplica a los compuestos activos que administran, no a la etilcelulosa en sí misma.

11. Formas de Dosificación y Niveles de Dosificación Reportados en Estudios

La etilcelulosa se utiliza en niveles variables dependiendo de la forma de dosificación y el perfil de liberación objetivo. Los siguientes parámetros de dosificación se han reportado en la literatura revisada por pares:

• Tabletas de matriz (compresión directa): Se han preparado tabletas de matriz de liberación controlada de ciprofloxacino en diferentes proporciones fármaco-polímero (D:P) mediante compresión directa utilizando ETHOCEL Standard Premium 7FP como polímero de control de velocidad.
• Microesferas (pregabalina): La formulación óptima se preparó con una proporción fármaco-polímero de 1:3 p/p, una velocidad de agitación de 600 rpm, una concentración de tensioactivo del 1.5%, y un volumen de fase externa de 150 mL.
• Microesferas de tartrato de metoprolol: Se produjo una liberación completa de tartrato de metoprolol desde ciertas formulaciones en solución tampón de fosfato (pH 7.4) dentro de 7 a 8 horas, mientras que una liberación casi completa (98.5%) de metoprolol ocurrió desde una formulación en 10 horas.
• Ganancia de peso por recubrimiento acuoso: Las tabletas se recubrieron hasta una ganancia de peso de 2% a 8% p/p en una bandeja de recubrimiento completamente perforada, con parámetros de procesamiento de recubrimiento estándar que incluían una temperatura del producto de 42 °C a 45 °C, una velocidad de rociado de 6 a 8 g/min, y un flujo de aire de 290 m³/h.
• Efecto del contenido del formador de poros: Aumentar el contenido del formador de poros del 15% al 40% p/p dentro del recubrimiento de etilcelulosa resultó en la eliminación del tiempo de latencia, seguido de una cinética de liberación del fármaco de primer orden.

No se ha reportado en fuentes autoritativas una dosis específica de etilcelulosa como ingrediente de suplemento consumido para beneficio de la salud humana, lo cual es consistente con su identidad como excipiente inerte más que como compuesto farmacológicamente activo.

12. Estatus Regulatorio

Los polímeros de etilcelulosa premium están clasificados como sustancias químicas Generalmente Reconocidas como Seguras (GRAS, por sus siglas en inglés) por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), y han sido ampliamente utilizados dentro de las industrias biomédica y farmacéutica durante más de medio siglo.

La etilcelulosa se considera generalmente segura (GRAS) y está incluida en la base de datos de Ingredientes Inactivos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA), así como en la Lista Canadiense de Ingredientes No Medicinales Aceptables, para su uso en cápsulas orales, suspensiones, tabletas, emulsiones tópicas y preparaciones vaginales u oculares.

La FDA otorgó previamente el estatus GRAS a la etilcelulosa como sustancia que migra a los alimentos desde productos de papel y cartón (21 CFR 182.90).

El Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) evaluó el compuesto junto con otros seis derivados de celulosa y asignó una Ingesta Diaria Admisible (IDA) grupal de "no especificada"; el Comité Científico de Alimentación (SCF), que evaluó cinco derivados de celulosa estrechamente relacionados, también asignó una IDA grupal de "no especificada."

Una opinión específica sobre la etilcelulosa como aditivo alimentario fue elaborada por el Panel de la EFSA sobre Saborizantes, Coadyuvantes de Procesamiento y Materiales en Contacto con Alimentos (AFC) en 2004, en la cual se mantuvo la IDA grupal de "no especificada"; la evaluación más reciente de la celulosa y sus derivados, incluyendo la etilcelulosa, para su uso como aditivos alimentarios, fue realizada en 2018 por el Panel de la EFSA sobre Aditivos Alimentarios y Fuentes de Nutrientes Añadidas a los Alimentos (ANS), el cual concluyó que no había necesidad de establecer una IDA numérica.

La etilcelulosa (E 462) está actualmente autorizada como aditivo para piensos para todas las especies animales, sin un contenido mínimo ni máximo.

Para el grado farmacéutico, los estándares de calidad deben cumplir con las normas de la USP, la Ph. Eur., la Farmacopea China y la Farmacopea Japonesa.

13. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Notables

13.1 Perfil de Seguridad General

Existen datos muy limitados que detallen los posibles efectos secundarios de la EC, por lo que se considera generalmente segura (GRAS). Los polímeros de etilcelulosa normalmente se consideran no tóxicos, no irritantes y no alergénicos.

No se metabolizan tras el consumo oral y, por lo tanto, generalmente no añaden calorías al cuerpo. El polímero es aceptado para su uso como aditivo alimentario debido a que es una sustancia no calórica y metabólicamente inerte tras el consumo oral.

13.2 Posición de la OMS y el JECFA sobre la IDA

Dado que la EC no se considera un riesgo para la salud, la Organización Mundial de la Salud (OMS) no ha especificado su ingesta diaria admisible. La designación de IDA grupal del JECFA de "no especificada" refleja la clasificación de seguridad más alta asignada por estos organismos internacionales de expertos.

13.3 Efectos Gastrointestinales

Aunque debe considerarse el potencial de efectos gastrointestinales (por ejemplo, efectos laxantes), los datos disponibles sugieren un riesgo mínimo asociado con la administración oral de dosis altas de etilcelulosa. Debido a la falta de biodisponibilidad, los efectos primarios de estas moléculas se limitan al tracto gastrointestinal.

13.4 Uso Parenteral — Consideración Renal

Los polímeros de etilcelulosa a menudo no se recomiendan para su uso como excipientes en productos parenterales, ya que no se metabolizan en el cuerpo y pueden ser dañinos para los riñones. Esta consideración se aplica específica y exclusivamente a las vías de administración intravenosa o inyectable; no es relevante para el uso oral o tópico.

13.5 Insolubilidad al pH y Comportamiento en el Tracto Gastrointestinal

En contraste con otros polímeros que son insolubles en el tracto gastrointestinal (por ejemplo, nitrocelulosa, acetato de celulosa, Eudragit RL o Eudragit RS), la EC se caracteriza como un polímero no iónico. Es insoluble a cualquier pH que se presente en los organismos, pero experimenta hinchamiento en presencia del jugo gástrico. Este hinchamiento sin disolución significa que las tabletas de matriz de EC pueden permanecer como estructuras intactas e hinchadas y pasar en las heces —un fenómeno reconocido y bien documentado con formulaciones de matriz insoluble que no indica fracaso terapéutico ni daño.

13.6 Evaluación de Seguridad para Piensos de la EFSA

Con base en los datos proporcionados a la EFSA, el aditivo para piensos etilcelulosa fue debidamente identificado y caracterizado, y se demostró que cumple con las especificaciones establecidas para el aditivo alimentario; el aditivo para piensos se considera seguro para todas las especies animales, para el consumidor y para el medio ambiente.

13.7 Interacciones Farmacológicas

Debido a que la etilcelulosa no se absorbe, no experimenta metabolismo hepático y no interactúa con las enzimas CYP450 ni con los transportadores de fármacos, no se han identificado en la literatura interacciones farmacocinéticas fármaco-fármaco que involucren a la etilcelulosa en sí misma. El perfil de interacciones de cualquier formulación específica recubierta con EC o con matriz de EC está determinado enteramente por el ingrediente activo que contiene, no por la EC en sí misma. La velocidad de liberación del ingrediente activo puede modularse mediante la co-ingestión de alimentos (particularmente comidas con alto contenido de grasa), cambios en la motilidad gastrointestinal, y en algunas formulaciones, por la co-presencia de polímeros formadores de poros —pero estas son consideraciones a nivel de formulación más que propiedades intrínsecas de la etilcelulosa como material.

13.8 Datos de Exposición Crónica

Se han realizado estudios de toxicidad crónica con varios derivados de celulosa; aunque hubo algunas inconsistencias en los datos, los principales efectos observados fueron disminuciones en la ganancia de peso corporal a la dosis más alta, las cuales probablemente se deben a la cantidad/volumen de celulosas en la dieta, lo que conduce a un desequilibrio nutricional. Los valores del nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) reportados para los derivados de celulosa alcanzaron hasta 9,000 mg/kg de peso corporal por día.

Referencias

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