eurycomaona

Eurycomanona: Un artículo de referencia integral

1. Identidad y caracterización química

1.1 Nomenclatura

La eurycomanona es un compuesto diterpenoide cuasinoide aislado principalmente de las raíces de Eurycoma longifolia Jack, una planta medicinal nativa de las selvas tropicales del sudeste asiático y conocida comúnmente como Tongkat Ali. El compuesto también se conoce en la literatura por el sinónimo pasakbumin-A. Su número de registro CAS es 84633-29-4.

Como el cuasinoide bioactivo más abundante en los extractos de raíz de la planta, presenta la fórmula molecular C₂₀H₂₄O₉. Los cuasinoides son un grupo de nortriterpenoides con propiedades farmacológicas dinámicas. La eurycomanona es un producto natural altamente oxigenado y de sabor amargo, característico de la familia Simaroubaceae.

1.2 Fuente botánica

Eurycoma longifolia (comúnmente llamada tongkat ali, ginseng malayo o long jack) es una planta con flores de la familia Simaroubaceae. Es nativa de Indochina (Camboya, Laos, Malasia, Myanmar, Tailandia y Vietnam) e Indonesia (las islas de Borneo y Sumatra), pero también se ha encontrado en Filipinas. La planta es un arbusto delgado de tamaño mediano que puede alcanzar 10 m (33 pies) de altura, y frecuentemente no presenta ramificaciones.

La eurycomanona está distribuida en toda la planta, con la concentración más alta en las hojas. Los investigadores midieron 6.0568 μg/mL en hojas, y solo 0.3533 μg/mL en raíces. Sin embargo, un estudio independiente que utilizó análisis UPLC encontró concentraciones variables según la procedencia geográfica. Los resultados mostraron que el porcentaje más alto de eurycomanona presente en el extracto de raíz provenía de Terengganu (Malasia), con 1.46%, mientras que el más bajo fue de Melaka, con 0.17%. La parte del tallo de la planta mostró eurycomanona en porcentajes relativamente pequeños, excepto en Terengganu.

La eurycomanona es el cuasinoide principal en E. longifolia y se utiliza como compuesto marcador en el control de calidad de productos comerciales derivados de esta planta. El tipo y la concentración de metabolitos en los extractos de la planta E. longifolia dependen de la temperatura de procesamiento, así como de factores geográficos.

1.3 Compuestos relacionados en la planta

Se reporta que la planta es rica en diversas clases de compuestos bioactivos como cuasinoides, alcaloides canthin-6-ona, alcaloides β-carbolina, triterpenos tipo tirucalano, derivados de escualeno y biphenil neolignano, eurycolactona, laurycolactona y eurycomalactona, y esteroides bioactivos. Otros compuestos cuasinoides estrechamente relacionados con la eurycomanona incluyen 13α,21-dihidroeurycomanona, 13α(21)-epoxieurycomanona y eurycomanol. En un extracto estandarizado (Fr 2), las concentraciones se caracterizaron como 4.0% de 13α(21)-epoxieurycomanona (EP), 18.5% de eurycomanona (EN), 0.7% de 13α,21-dihidroeurycomanona (ED) y 9.5% de eurycomanol (EL).

1.4 Formas y preparaciones comunes

E. longifolia se prepara como decocción acuosa o como extracto comercial en forma de cápsulas. En la actualidad, el consumo de E. longifolia es popular mediante la incorporación de su extracto en productos alimenticios, con mayor frecuencia en bebidas como té y café. En los productos comerciales de suplementos, se especifica el contenido de eurycomanona en los extractos estandarizados. El extracto acuoso estandarizado propuesto como novel food para la suplementación se prepara a partir de trozos de raíz seca y molida de Tongkat Ali, y se propone su uso como suplemento alimenticio en cantidades de hasta 200 mg/día, dirigido a la población adulta, excepto mujeres embarazadas y en período de lactancia. Los componentes característicos son glicosaponinas (40–65%) y eurycomanona (0.8–1.5%).

De 41 productos que contienen E. longifolia como formulación única o compuesta procedentes de Malasia, 24 productos contenían eurycomanona: 11/24 alcanzaban los niveles recomendados, mientras que 9 estaban por encima de los niveles recomendados (1.6–8.48% p/v). Algunos productos no contenían eurycomanona en absoluto. Esto resalta una variabilidad significativa en la estandarización de productos comerciales.

2. Uso tradicional e histórico

2.1 Tradiciones culturales y geográficas

Eurycoma longifolia Jack (conocida como tongkat ali), una medicina herbal tradicional popular, es una planta con flores de la familia Simaroubaceae, nativa de Indonesia, Malasia, Vietnam, y también de Camboya, Myanmar, Laos y Tailandia. E. longifolia es una de las medicinas populares bien conocidas por sus efectos afrodisíacos, así como para la fiebre intermitente (malaria) en Asia. La raíz se ha utilizado en la medicina tradicional del sudeste asiático durante siglos.

Según la medicina tradicional de la región del sudeste asiático, la raíz de E. longifolia es el componente más valioso, y su extracto se utiliza en la medicina tradicional para el tratamiento de enfermedades como fiebre persistente, malaria, dolores, disentería, insuficiencia sexual, restauración de energía y vitalidad, mejora del flujo sanguíneo, y como ingrediente herbal para mujeres después del parto.

2.2 Partes específicas de la planta y sus usos tradicionales

Diferentes partes de la planta se empleaban en la medicina tradicional para diferentes propósitos. Las decocciones de hojas de E. longifolia se usaban para lavar comezones, mientras que sus frutos se utilizaban para curar la disentería. Su corteza se usaba principalmente como vermífugo, mientras que las raíces principales se usaban para tratar la presión arterial alta, y la corteza de la raíz se usaba para el tratamiento de la diarrea y la fiebre.

Principalmente, los extractos de raíz de E. longifolia se usaban como medicina popular para la disfunción sexual, el envejecimiento, la malaria, el cáncer, la diabetes, la ansiedad, los dolores, la constipación, la recuperación tras el ejercicio, la fiebre, el aumento de la energía, el aumento de la fuerza, la leucemia, la osteoporosis, el estrés, la sífilis y la inflamación glandular. Las raíces también se usaban como afrodisíaco, antibiótico, estimulante del apetito y suplemento de salud.

2.3 Métodos de preparación tradicionales

La preparación tradicional principal consistía en decocciones acuosas del material de la raíz. Eurycoma longifolia Jack, conocida localmente como "Tongkat Ali" por la población étnica, se toma popularmente como remedio tradicional para mejorar la libido masculina, la potencia sexual y la fertilidad. Muchos tés, cafés y bebidas carbonatadas premezcladas con el extracto de raíz están disponibles comercialmente para la mejora de la salud general y la libido.

Aunque E. longifolia se ha utilizado en la medicina tradicional durante generaciones en Malasia, fue solo a finales de la década de 1990 que los investigadores comenzaron a prestar más atención a su dosis segura y su perfil de toxicidad.

3. Fitoquímica: Constituyentes clave y clase de compuesto

3.1 Clase de los cuasinoides

Los principales compuestos encontrados en las raíces de E. longifolia que pertenecen a los cuasinoides (triterpenos degradados) se encuentran entre los compuestos conocidos por contribuir a diversos efectos medicinales según estudios in vitro y/o in vivo, incluyendo propiedades anticancerígenas. Los cuasinoides son incluso eficaces para inhibir el crecimiento celular a concentraciones nanomolares y subnanomolares.

A partir de las raíces se han identificado varias clases de compuestos, entre ellos cuasinoides, alcaloides canthin-6-ona, alcaloides β-carbolina, triterpenos de tipo tirucalano, derivados de escualeno y biphenilneolignanos. Además de los cuasinoides (un grupo de nortriterpenoides), que constituyen la mayor parte de los fitoquímicos de la raíz de E. longifolia, se reporta que la planta también contiene alcaloides canthin-6-ona, alcaloides β-carbolina, cumarinas, escualenos, triterpenos y biphenilneolignanos.

3.2 La eurycomanona como compuesto marcador

La eurycomanona, como el cuasinoide dominante, se utiliza universalmente como marcador químico para la estandarización de calidad de los productos comerciales de E. longifolia. La eurycomanona (un cuasinoide, número CAS 84633-29-4) fue propuesta como el principal compuesto marcador para la especificación del novel food. Se han reportado más de 85 compuestos a partir de extractos acuosos de E. longifolia, caracterizados mediante cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS).

4. Mecanismos de acción

4.1 Esteroidogénesis: Inhibición de la aromatasa

Se considera que la eurycomanona es central para los efectos de aumento de hormonas sexuales de la suplementación con Eurycoma longifolia. In vitro, se ha demostrado que la eurycomanona mejora la esteroidogénesis de testosterona a través de sus efectos inhibitorios sobre la aromatasa, presuntamente causando que la producción de testosterona aumente para restaurar la homeostasis de estrógenos en la vía descendente.

La eurycomanona mejoró la esteroidogénesis de testosterona en las células de Leydig al inhibir la conversión de testosterona a estrógeno mediada por la aromatasa, y a una concentración alta también puede implicar la inhibición de la fosfodiesterasa. El cuasinoide no respondió a la inhibición del receptor de estrógeno por tamoxifeno, pero mostró una inhibición mejorada de la aromatasa por formestano en la reducción de la producción de estrógeno. Los estudios de acoplamiento molecular respaldaron además que la eurycomanona y el formestano se unían a la aromatasa con orientaciones y valores de energía libre de unión similares.

4.2 Inhibición de la fosfodiesterasa (PDE)

La eurycomanona aumentó significativamente la producción de testosterona de manera dependiente de la dosis a 0.1, 1.0 y 10.0 μM (P<0.05), pero las dos dosis más bajas combinadas con 3-isobutil-1-metilxantina (IBMX), el inhibidor de la fosfodiesterasa, no fueron significativamente más altas que la eurycomanona o el IBMX solos, excepto a una concentración más alta. Los estudios de acoplamiento molecular indicaron que la eurycomanona y el IBMX se unían en sitios diferentes de la enzima.

4.3 Modulación del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HPG)

El extracto de raíz de E. longifolia indujo la síntesis de testosterona junto con un aumento de LH y FSH, pero disminuyó el nivel de estrógeno. Esto proporcionó evidencia de que el extracto de raíz de E. longifolia podría potencialmente regular a la baja el efecto de retroalimentación mediado por estrógeno sobre la secreción de LH y FSH en el eje HPG.

4.4 Apoptosis y señalización anticancerígena

El principal modo de citotoxicidad de Eurycoma longifolia y sus compuestos medicinales es la inducción de apoptosis (muerte celular programada) a través de la regulación al alza de la expresión de p53 (proteína supresora de tumores) y la proteína proapoptótica (Bax), y la regulación a la baja de la expresión de la proteína antiapoptótica (Bcl-2). También se ha evidenciado una notable atenuación en la expresión de ARNm de varios biomarcadores asociados al cáncer, incluyendo la ribonucleoproteína nuclear heterogénea (hnRNP), la prohibitina (PHB), la anexina-1 (ANX1) y la proteína del retículo endoplásmico-28 (ERp28).

4.5 Mecanismos antiinflamatorios

En células RAW 264.7 estimuladas con poli(I:C), un mimético viral, la eurycomanona inhibió las citocinas proinflamatorias IL-6 (IC50 = 5.14 ± 0.60 µM) y TNF-α (IC50 = 2.32 ± 0.40 µM), mientras que también suprimió la citocina antiinflamatoria IL-10 (IC50 = 14.60 ± 0.32 µM), lo que indica un papel regulador en las respuestas inflamatorias. Esta supresión redujo la inflamación general mediada por citocinas sin eliminar por completo la función de los macrófagos.

4.6 Metabolismo lipídico y lipólisis

Los resultados de estudios combinados in vitro e in vivo mostraron que la eurycomanona (y otros cuasinoides) disminuyó la acumulación de grasa, colesterol y triglicéridos, y también promovió la lipólisis (descomposición de grasas). Además, el tratamiento redujo la acumulación de grasa en el hígado, mejoró la tolerancia a la glucosa y potenció el metabolismo. Sin embargo, estos hallazgos son preclínicos y no se han confirmado en ensayos clínicos en humanos específicamente para la eurycomanona.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Salud reproductiva masculina y testosterona

Evidencia de revisión sistemática y metaanálisis

Después del cribado de la literatura, un total de nueve estudios fue incluido en una revisión sistemática del efecto de E. longifolia sobre la testosterona. Cinco ECA fueron incluidos en el metaanálisis. Se reportó mayormente una mejora significativa en los niveles de testosterona total después del tratamiento con E. longifolia, tanto en voluntarios sanos como en hombres hipogonádicos. Esta revisión sistemática y metaanálisis, realizada según las directrices PRISMA, representa la evidencia clínica metodológicamente más robusta hasta la fecha.

Ensayo controlado aleatorizado: Bienestar sexual (2012)

Se llevó a cabo un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de grupos paralelos, para investigar la evidencia clínica de E. longifolia en hombres. El estudio de 12 semanas en 109 hombres de entre 30 y 55 años de edad consistió en tratamiento con 300 mg de extracto acuoso de E. longifolia (Physta) o placebo. Los criterios de valoración primarios fueron la calidad de vida investigada mediante el cuestionario SF-36 y el bienestar sexual investigado mediante los cuestionarios IIEF y de salud sexual, análisis de líquido seminal, masa grasa, y perfiles de seguridad. El grupo de E. longifolia mejoró significativamente en el dominio de funcionamiento físico del SF-36, desde el inicio hasta la semana 12 en comparación con el placebo (P = 0.006) y entre grupos en la semana 12 (P = 0.028).

Ensayo controlado aleatorizado: ADAM (2020)

Un ensayo clínico de 6 meses, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de cuatro brazos, incluyó a 45 hombres (47.38 ± 5.03 años) aleatorizados en 4 grupos (G1: control + placebo; G2: control + Eurycoma longifolia; G3: entrenamiento concurrente + placebo; G4: entrenamiento concurrente + E. longifolia). Veintidós recibieron un suplemento de 200 mg de E. longifolia y 23 se sometieron a la intervención con entrenamiento concurrente, 3 veces por semana durante 60 minutos a intensidad progresiva. Eurycoma longifolia aumentó los niveles de testosterona en casi el 50% de los participantes del estudio. La función eréctil mostró mejoras en ambas intervenciones; sin embargo, los resultados más significativos se obtuvieron en los hombres asignados al entrenamiento concurrente más E. longifolia. Un suplemento de 200 mg de E. longifolia y la práctica de entrenamiento concurrente durante 6 meses mejoraron significativamente la función eréctil de los hombres con ADAM. Una limitación notable señalada por los autores es que la principal limitación es que el estudio no contaba con grupos que usaran únicamente Eurycoma longifolia y únicamente entrenamiento concurrente, lo que dificulta aislar la contribución independiente del compuesto.

Limitaciones de la evidencia

Los ensayos clínicos hasta la fecha se han realizado predominantemente con extractos estandarizados de raíz de E. longifolia, en lugar de con la eurycomanona aislada en sí misma. La evidencia relacionada con la testosterona, aunque muestra una dirección positiva, se basa en gran medida en tamaños de muestra pequeños. También es un suplemento dietético ampliamente utilizado por culturistas, quienes creen que aumenta los niveles de testosterona y el rendimiento atlético, aunque no existe evidencia clínica de su eficacia para la salud o para ninguna enfermedad según un estándar clínico riguroso. Cualquier aumento en los niveles de testosterona parece ser pequeño y no parece contribuir a mejorar el rendimiento físico.

5.2 Actividad antimalárica

Evidencia in vitro

La eurycomanona fue uno de los cuasinoides que exhibió una alta actividad antiplasmódica en comparación con el tratamiento con cloroquina contra Plasmodium falciparum resistente a la cloroquina o multirresistente a fármacos. Los hallazgos revelaron que se encontró que la eurycomanona era 8.66 veces más potente que el fosfato de cloroquina contra el aislado. Se reportó que la presencia de una cetona α,β-insaturada en C-2 en el anillo A de la eurycomanona confiere la fuerte actividad antiplasmódica de la eurycomanona.

La eurycomanona exhibe actividad contra Plasmodium falciparum, en concordancia con los usos tradicionales de su planta de origen. Los ensayos in vitro contra el parásito mostraron un IC50 de 3.96 µg/mL, con inhibición específica de etapa observada a lo largo del ciclo eritrocítico, dirigida particularmente a las etapas de anillo y trofozoito. Otros derivados de la eurycomanona, como la 13,21-dihidroeurycomanona y la 13,21-epoxieurycomanona, también fueron más potentes que el fosfato de cloroquina contra el aislado Gombak A de P. falciparum, mientras que se encontró que el eurycomanol era menos potente en la actividad antimalárica.

Fuerza de la evidencia

Toda la evidencia antimalárica para la eurycomanona permanece a nivel in vitro. No se han publicado ensayos clínicos en pacientes humanos con malaria hasta la fecha. La evidencia se considera, por lo tanto, preliminar y generadora de hipótesis.

5.3 Propiedades anticancerígenas

Citotoxicidad in vitro

Cada compuesto fue evaluado contra un panel de líneas celulares que comprendía varios tipos de células cancerosas humanas (mama, colon, fibrosarcoma, pulmón, melanoma, KB y KB-V1, una línea celular multirresistente a fármacos derivada de KB) y leucemia linfocítica murina (P-388). La eurycomanona fue inactiva contra la leucemia linfocítica murina (P-388), pero fue significativamente activa contra las líneas celulares humanas evaluadas.

Se reportó que la eurycomanona tiene efectos anticancerígenos en líneas celulares de cáncer de mama, colon, fibrosarcoma, pulmón y melanoma, con valores de IC50 que van de 0.49 a 35 µM.

Los hallazgos sugirieron que la eurycomanona era citotóxica en células cancerosas de hígado (HepG2) y menos tóxica en células normales (hígado de Chang y WLR-68). Además, varios métodos demostraron que la apoptosis fue el modo de muerte en las células HepG2 tratadas con eurycomanona. Se encontraron características de la apoptosis, incluyendo la condensación de cromatina, la fragmentación del ADN y los cuerpos apoptóticos, tras el tratamiento con eurycomanona.

Se reportó que cuasinoides como la eurycomanona tienen efectos anticancerígenos in vitro contra el cáncer de mama, el adenocarcinoma de colon, el fibrosarcoma, las células de cáncer de pulmón y el melanoma, mientras que se reportó que la eurycomalactona tiene efectos anticancerígenos in vitro contra la leucemia linfocítica murina, células epidermoides, melanoma, mama, pulmón y células de cáncer de colon.

Fuerza de la evidencia

Toda la evidencia anticancerígena para la eurycomanona permanece a nivel in vitro y, en menor medida, in vivo (roedores). Eurycoma longifolia y sus constituyentes medicinales exhiben una eficacia anticancerígena prometedora y pueden considerarse como una posible terapia complementaria para el tratamiento de diversos tipos de cáncer humano, pero no se han reportado ensayos clínicos oncológicos en humanos. La significancia traslacional del cultivo celular a los resultados clínicos no puede establecerse sin dichos ensayos.

5.4 Actividad antiinflamatoria

La evidencia antiinflamatoria para la eurycomanona es enteramente preclínica. Los estudios in vitro en líneas celulares de macrófagos (RAW 264.7) han documentado la inhibición de citocinas proinflamatorias, como se describió anteriormente en la sección de mecanismos. No se han publicado ensayos clínicos en humanos dedicados a evaluar los efectos antiinflamatorios de la eurycomanona como criterio de valoración primario.

5.5 Actividad antiulcerosa

Dos cuasinoides, pasak bumi A (también conocido como eurycomanona) y pasak bumi B, exhibieron actividad antiulcerosa en investigación preclínica. Esta evidencia se limita a datos in vitro y de modelos animales.

5.6 Actividad lipolítica y antiobesidad

En un esfuerzo por descubrir agentes antiobesidad a partir de plantas medicinales, grupos de investigación han descubierto el potencial de Eurycoma longifolia Jack para reducir la acumulación de lípidos. Se ha identificado que la eurycomanona contribuye a esta actividad lipolítica. Estos resultados son preclínicos; no se han reportado ensayos clínicos en humanos específicamente sobre el potencial antiobesidad de la eurycomanona.

6. Sistemas corporales asociados con la eurycomanona

• Sistema endocrino/reproductivo: La eurycomanona mejoró la esteroidogénesis de testosterona en las células de Leydig al inhibir la conversión de testosterona a estrógeno mediada por la aromatasa, y a una concentración alta también puede implicar la inhibición de la fosfodiesterasa.
• Sistema inmunitario: Inhibición in vitro de citocinas proinflamatorias (IL-6, TNF-α) en líneas celulares de macrófagos, como se señaló anteriormente.
• Sistema hepático: La eurycomanona fue citotóxica en células cancerosas de hígado (HepG2) y menos tóxica en células normales in vitro; sin embargo, también existen preocupaciones hepatotóxicas in vivo (ver sección de seguridad).
• Hematológico/parasitario: Actividad antiplasmódica contra P. falciparum demostrada in vitro.
• Sistema metabólico: Evidencia preclínica de efectos sobre la acumulación de lípidos, la lipólisis y la tolerancia a la glucosa.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas

7.1 Formas de administración

E. longifolia se prepara como decocción acuosa o como extracto comercial en forma de cápsulas. Debido a que la eurycomanona rara vez se administra como compuesto puro aislado, la información de dosificación en la investigación clínica se expresa en términos del extracto entero o estandarizado de raíz. El extracto acuoso estandarizado como novel food se propone para uso como suplemento alimenticio en cantidades de hasta 200 mg/día.

7.2 Dosis reportadas en estudios clínicos

• Un estudio de 12 semanas en 109 hombres de entre 30 y 55 años utilizó 300 mg de extracto acuoso de E. longifolia (Physta) o placebo.
• En un ensayo ADAM de 6 meses, 22 hombres recibieron un suplemento de 200 mg de Eurycoma longifolia.
• En estudios mecanísticos in vitro, la eurycomanona a 0.1–10 µM aumentó significativamente el nivel de testosterona de manera dependiente de la dosis en comparación con el control no tratado.

7.3 Contenido de eurycomanona de productos estandarizados

Los componentes característicos del novel food estandarizado revisado por la EFSA son glicosaponinas (40–65%) y eurycomanona (0.8–1.5%). Por lo tanto, una dosis de 200 mg de dicho extracto contendría aproximadamente 1.6–3.0 mg de eurycomanona.

8. Farmacocinética y biodisponibilidad

8.1 Biodisponibilidad oral

La eurycomanona presenta una biodisponibilidad oral deficiente. Una comparación del AUC(0→∞) obtenido por vía oral con el obtenido después de la administración intravenosa (normalizado para las diferencias de dosis) reveló que la biodisponibilidad absoluta del compuesto era baja, del 10.5%. Tras la inyección intravenosa, las concentraciones plasmáticas de eurycomanona disminuyeron rápidamente hasta cero después de 8 horas. Tras la administración oral, sus valores de Cmax y Tmax se detectaron en 0.33 ± 0.03 μg/mL y 4.40 ± 0.98 h, respectivamente.

8.2 Distribución y eliminación

El compuesto pareció estar bien distribuido en los fluidos extravasculares debido a su valor relativamente alto de volumen de distribución (Vd). Sin embargo, una vez absorbido, el compuesto no se metaboliza fácilmente (es estable), conservando así sus propiedades bioactivas, lo cual puede ser responsable de las diversas actividades biológicas reportadas.

8.3 Diferencias interespecies

La biodisponibilidad de la eurycomanona en su forma pura o como componente del novel food se caracterizó mediante una serie de estudios in vitro e in vivo en ratas y ratones. Este estudio confirmó una biodisponibilidad similar de la eurycomanona en ratas tras la administración oral, en comparación con un estudio anterior. Sin embargo, una mayor biodisponibilidad en ratones sugirió diferencias interespecies, y los valores farmacocinéticos pueden no extrapolarse directamente de roedores a humanos, según lo concluido por los autores del estudio.

8.4 Razón de la biodisponibilidad oral deficiente

La biodisponibilidad oral deficiente no se atribuyó a problemas de inestabilidad, ya que se ha demostrado que la eurycomanona es estable en diferentes condiciones de pH. Por lo tanto, su biodisponibilidad oral deficiente puede deberse a una permeabilidad de membrana deficiente, dado su bajo valor de partición (P) y/o a un elevado metabolismo de primer paso.

9. Consideraciones de seguridad

9.1 Toxicidad aguda (datos en animales)

Un estudio de toxicidad aguda ha encontrado que la DL50 oral del extracto alcohólico de E. longifolia en ratones se encuentra entre 1500–2000 mg/kg, mientras que la DL50 oral de la forma de extracto acuoso es superior a 3000 mg/kg. Un estudio de toxicidad crónica de 12 meses en ratas a 250, 500 y 1000 mg/kg de peso corporal por día no reveló toxicidad para el extracto de E. longifolia.

9.2 Preocupaciones sobre genotoxicidad (evaluación de la EFSA)

El Panel de la EFSA sobre Nutrición, Alimentos Novedosos y Alérgenos Alimentarios concluyó que el novel food tiene el potencial de inducir daño en el ADN, lo cual es motivo de preocupación, particularmente a nivel local para los tejidos que representan los primeros sitios de contacto. Específicamente, el Panel señaló que el NF indujo un aumento dependiente de la dosis en las células aberrantes en una prueba in vitro de aberración cromosómica en mamíferos utilizando linfocitos humanos cultivados, mostrando así propiedades clastogénicas. Aunque los resultados positivos observados a la dosis más alta (2,500 μg/mL) pudieron haber sido causados por citotoxicidad, no se observaron signos de citotoxicidad manifiesta en los grupos de dosis baja y media (500 y 1,000 μg/mL).

9.3 Hepatotoxicidad

Se han producido casos raros de daño hepático por su uso, principalmente en culturistas. En modelos preclínicos con peces, se detectaron efectos genotóxicos significativos (micronúcleos y daño en el ADN) y elevación de parámetros bioquímicos (AST, ALT y LDH) en el grupo de dosis alta. Estos hallazgos sugieren estrés hepático en exposiciones supraterapéuticas.

9.4 Interacciones farmacológicas: Citocromo P450

Se examinó la eurycomanona para determinar sus efectos moduladores sobre las isoformas del citocromo P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 y CYP3A4, mediante ensayos in vitro. Se determinó el valor de IC50 para evaluar las potencias de modulación de cada isoforma de CYP. Los resultados indicaron que la eurycomanona no inhibió de manera potente ninguna de las isoformas de CYP investigadas, con valores de IC50 superiores a 250 μg/mL. Por lo tanto, parece haber poca probabilidad de interacción fármaco-hierba entre la eurycomanona o los productos herbales con alto contenido de este compuesto y los sustratos farmacológicos de CYP a través de la inhibición del CYP. Este hallazgo se califica como aplicable únicamente a condiciones in vitro.

9.5 Potencial alergénico

Dentro de la misma familia Simaroubaceae, el eventual potencial alergénico se observa solo en dos de 19 géneros de plantas (Ailanthus y Alvaradoa), mientras que no se dispone de datos sobre el género Eurycoma ni sobre la especie E. longifolia. El Panel de la EFSA consideró que la probabilidad de reacciones alérgicas al NF es baja.

9.6 Poblaciones de preocupación

El extracto acuoso estandarizado se propone para uso como suplemento alimenticio en cantidades de hasta 200 mg/día, siendo la población objetivo la población adulta, excepto mujeres embarazadas y en período de lactancia. La exclusión de las mujeres embarazadas y en período de lactancia refleja la ausencia de datos de seguridad en estas poblaciones, más que evidencia establecida de daño.

Referencias

• Rehman SU, et al. "Review on a Traditional Herbal Medicine, Eurycoma longifolia Jack (Tongkat Ali): Its Traditional Uses, Chemistry, Evidence-Based Pharmacology and Toxicology." Molecules. PMC6274257 (2016).
• Low BS, Choi SB, Wahab HA, Das PK, Chan KL. "Eurycomanone, the major quassinoid in Eurycoma longifolia root extract increases spermatogenesis by inhibiting the activity of phosphodiesterase and aromatase in steroidogenesis." J Ethnopharmacol. 2013;149(1):201-7. PubMed PMID: 23810842.
• Low BS, Ng BH, Choy WP, Yuen KH, Chan KL. "Bioavailability and pharmacokinetic studies of eurycomanone from Eurycoma longifolia." Planta Medica. 2005;71(9):803-7. PubMed PMID: 16206032.
• Henkel RR, et al. "Effect of Eurycoma longifolia standardised aqueous root extract–Physta® on testosterone levels and quality of life in ageing male subjects: a randomised, double-blind, placebo-controlled multicentre study." Andrologia. PMC8254464 (2021).
• Leisegang K, et al. "Eurycoma longifolia (Jack) Improves Serum Total Testosterone in Men: A Systematic Review and Meta-Analysis of Clinical Trials." Medicina. PMC9415500 (2022).
• Ismail SB, et al. "Randomized Clinical Trial on the Use of PHYSTA Freeze-Dried Water Extract of Eurycoma longifolia for the Improvement of Quality of Life and Sexual Well-Being in Men." Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. PMC3518798 (2012).
• Henkel RR, et al. "A 6-month, double-blind, placebo-controlled, randomized trial to evaluate the effect of Eurycoma longifolia (Tongkat Ali) and concurrent training on erectile function and testosterone levels in androgen deficiency of aging males (ADAM)." Maturitas. 2021.
• Turck D, et al. (EFSA Panel NDA). "Safety of Eurycoma longifolia (Tongkat Ali) root extract as a novel food pursuant to Regulation (EU) 2015/2283." EFSA Journal. 2021;19(12):e06937. PMC8693240.
• Rehman SU, et al. "Eurycoma longifolia, A Potential Phytomedicine for the Treatment of Cancer: Evidence of p53-mediated Apoptosis in Cancerous Cells." Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. 2016. PubMed PMID: 28721818.
• Zakaria Y, Rahmat A, Pihie AHL, Abdullah NR, Houghton PJ. "Eurycomanone induces apoptosis in HepG2 cells via up-regulation of p53." Cancer Cell International. 2009;9:16. PMC2700790.
• Nurhanan MY, et al. "In Vitro and In Silico Analysis of the Anticancer Effects of Eurycomanone and Eurycomalactone from Eurycoma longifolia." Plants. 2023;12(15):2827.
• Ahmad MF, et al. "Bioavailability of Eurycomanone in Its Pure Form and in a Standardised Eurycoma longifolia Water Extract." Pharmaceutics. 2018;10(3):90. PubMed PMID: 29997335.
• Nguyen TT, et al. "Production of eurycomanone from cell suspension culture of Eurycoma longifolia." BMC Biotechnology. 2018. PMC6130563.
• Segaran G, et al. "A narrative review on pharmacological significance of Eurycoma longifolia jack roots." Longhua Chinese Medicine. 2021.
• Kardono LB, et al. "Cytotoxic and antimalarial constituents of the roots of Eurycoma longifolia." J Nat Prod. 1991;54(5):1360-7. PubMed PMID: 1800638.