farnesol

Farnesol: una referencia integral

1. Identidad y caracterización química

Nombres químicos y clasificación

El farnesol es un compuesto orgánico natural de 15 carbonos que corresponde a un alcohol sesquiterpénico acíclico. Su nombre sistemático IUPAC es 3,7,11-trimetil-2,6,10-dodecatrien-1-ol, y también está catalogado como trans,trans-3,7,11-trimetil-2,6,10-dodecatrien-1-ol. El farnesol tiene una fórmula química de C₁₅H₂₅OH y una masa molecular de 222,372 g/mol. Posee el número de registro CAS 4602-84-0 para la forma isomérica natural más común.

En condiciones estándar, es un líquido incoloro. Es hidrofóbico y, por lo tanto, insoluble en agua, pero miscible con aceites. Como éster pirofosfato, el farnesol es un precursor de numerosos terpenos y terpenoides. Es un isómero constitucional del nerolidol. Existen múltiples isómeros geométricos, siendo la configuración trans,trans (todo-E) la forma predominante que se encuentra en la mayoría de los aceites esenciales vegetales, y también la que producen endógenamente los mamíferos.

Fuentes botánicas y naturales

El farnesol es un componente del aceite esencial derivado de diversas plantas como la citronela, el limoncillo, el nardo, el ciclamen, la rosa, el neroli, el bálsamo y el musgo. El farnesol, un líquido hidrofóbico incoloro con solubilidad acuosa limitada pero alta miscibilidad en solventes orgánicos como el etanol, es reconocido por su fragancia floral dulce. Se distribuye de manera ubicua en aceites esenciales de diversas especies botánicas, notablemente Aniba rosaeodora, Abelmoschus moschatus, Cananga odorata, Acacia farnesiana, Myroxylon balsamum, Cymbopogon martinii, Polianthes tuberosa, Jasminum grandiflorum y Citrus aurantium. También se puede obtener de frutas y plantas alimentarias: se encuentra en duraznos, tomates, maíz, manzanilla, limoncillo, citronela, entre otros. En contextos de procesamiento de alimentos, el farnesol se ha utilizado como agente aromatizante y se ha identificado en más de 30 aceites esenciales y otros productos vegetales usados en la producción de alimentos; entre los ejemplos se incluyen el albaricoque, los aceites de cáscara de cítricos, el jugo de toronja, la mermelada de fresa, el jengibre, el clavo de olor, el aceite de lúpulo, el cardamomo, el tomillo, la cerveza, el whisky, la albahaca, la papaya, la semilla de anís y la manzanilla alemana.

Además de en sistemas vegetales, el farnesol está presente en organismos animales y microbianos, donde desempeña funciones cruciales en la señalización intercelular, la modulación del quorum sensing y la regulación de la apoptosis. Cabe destacar que es un isoprenoide no esteroide (alcohol sesquiterpenoide) que también puede producirse de forma endógena mediante la desfosforilación del pirofosfato de farnesilo en la vía de biosíntesis del colesterol. El farnesol también es producido por levaduras y se sintetiza endógenamente en las células de mamíferos como parte de la vía del mevalonato; se encuentra en el cerebro humano en concentraciones de 110–290 pmol/g.

Nomenclatura y etimología

El farnesol recibió su nombre (alrededor de 1900–1905) en honor al árbol de acacia Farnese (Vachellia farnesiana), ya que las flores de este árbol eran la fuente comercial de la esencia floral en la que se identificó el compuesto. Esta especie de acacia, a su vez, lleva el nombre del cardenal Odoardo Farnese (1573–1626), de la notable familia italiana Farnese, la cual (desde 1550 hasta el siglo XVII) mantuvo algunos de los primeros jardines botánicos privados de Europa en los Jardines Farnese de Roma. La planta en sí fue traída a los jardines Farnese desde el Caribe y Centroamérica, regiones de las que es originaria.

Producción industrial y formas comerciales

A nivel industrial, el farnesol se produce a partir del linalol. También se extrae principalmente de fuentes naturales mediante técnicas de separación física aplicadas a materiales vegetales ricos en aceites esenciales, como los de la hierba de citronela (Cymbopogon nardus) y las flores de rosa (Rosa damascena). Comercialmente, el farnesol está disponible como líquido puro (compuesto sin diluir), en soluciones y mezclas de aceites esenciales, como componente de concentrados de perfumería y como ingrediente activo cosmético. Como sustancia de investigación e ingrediente de suplementos dietéticos, se suministra disuelto en vehículos lipídicos como el aceite de maíz para administración oral, o formulado en preparaciones a base de etanol para aplicaciones tópicas e in vitro.

2. Uso histórico y tradicional

Perfumería: la principal aplicación histórica

El farnesol se ha producido comercialmente a partir de las flores del árbol de acacia durante cientos de años, y todavía se usa ampliamente en perfumería para acentuar aromas dulces y florales, además de estar muy presente en productos de consumo. Se utiliza en perfumería para resaltar los olores de los perfumes dulces y florales. Mejora el aroma del perfume al actuar como un co-solvente que regula la volatilidad de los compuestos odoríferos. Se usa especialmente en perfumes de lila y peonía. Su aroma se describe como "fresco, dulce, flor de tilo, floral, angélica, seco".

En perfumería, el farnesol se utiliza para fijar y potenciar los componentes de un perfume. Como ingrediente de perfumería, su aroma puede describirse como "floral", "verde" y "que recuerda al lirio de los valles". Se considera un excelente fijador para las notas florales y se clasifica como "una nota de fondo con efectos de nota media".

Uso medicinal tradicional y etnobotánico

El farnesol no fue aislado históricamente como compuesto puro en los sistemas de medicina tradicional; más bien, se encontraba como constituyente de los aceites esenciales de plantas aromáticas utilizadas con fines terapéuticos. Históricamente, el farnesol se ha usado en remedios herbales tradicionales, principalmente por su aroma agradable y sus posibles beneficios para la salud. Los remedios antiguos a menudo utilizaban extractos vegetales ricos en farnesol para tratar afecciones respiratorias, problemas de la piel e infecciones. Su aroma calmante y sus propiedades antiinflamatorias lo convirtieron en un ingrediente popular en bálsamos y pomadas diseñados para aliviar el dolor muscular y promover la cicatrización de la piel.

Debe subrayarse que los relatos históricos documentados sobre el uso del farnesol aislado son escasos; la presencia del compuesto en las tradiciones etnomedicinales se infiere de su papel como constituyente en preparaciones a base de limoncillo, rosa, manzanilla y acacia que se utilizaron en tradiciones asiáticas, del Medio Oriente y europeas. No existen monografías farmacopéicas clásicas específicamente dedicadas al farnesol como ingrediente medicinal individual.

Uso temprano en alimentos y aromatizantes

Esta sustancia tiene una amplia aplicación en las industrias cosmética y de perfumería; se usa para mejorar aromas de perfumes florales dulces y como antibacteriano cosmético. Con el tiempo, el farnesol se ha extendido a varias áreas diferentes, y hoy puede encontrarse funcionando como potenciador de sabor en alimentos, como aditivo en cigarrillos, como bactericida en productos de higiene y como agente desodorante.

3. Bioquímica endógena y constituyentes clave

La vía del mevalonato (isoprenoide)

El pirofosfato de farnesilo (FPP, farnesol doblemente fosforilado) es un intermediario clave en la vía del mevalonato. Es el último intermediario común para la síntesis de colesterol, coenzima Q y dolicol, y también se usa como sustrato para la isoprenilación de proteínas. El farnesol se origina a partir de tres fuentes: (i) la síntesis de FPP a través de la vía del mevalonato, seguida de la acción de la fosfatasa de FPP; (ii) la degradación de proteínas preniladas (aunque esto no se ha demostrado experimentalmente); o (iii) fuentes externas, como las dietéticas o farmacéuticas.

El farnesol se produce a partir de compuestos isoprénicos de 5 carbonos, tanto en plantas como en animales. Los derivados activados por fosfato del farnesol son los bloques de construcción de posiblemente todos los sesquiterpenoides acíclicos. Estos compuestos se duplican para formar el escualeno de 30 carbonos, que es el precursor de los esteroides en plantas, animales y hongos.

Regulación de la HMG-CoA reductasa

Se cree que el farnesol es un regulador no esteroide de los niveles de HMG-CoA reductasa, lo que implica que el farnesol podría desempeñar un papel importante en la regulación de los niveles de colesterol. Sin embargo, su función precisa sigue siendo objeto de investigación científica en curso: la HMG-CoA reductasa se regula mediante un complejo mecanismo de retroalimentación multivalente que garantiza que la síntesis de metabolitos no esteroides esenciales continúe, incluso en presencia de exceso de colesterol. Esta regulación se logra haciendo que la actividad de la HMG-CoA reductasa sea sensible tanto a los intermediarios esteroides como no esteroides de la vía de biosíntesis del colesterol; sin embargo, la identidad del supuesto intermediario no esteroide aún es incierta.

El farnesol, en forma de FPP, es un producto de esta vía, situado río abajo de la HMG-CoA; por lo tanto, los niveles endógenos de FPP (y, en consecuencia, de farnesol) también se ven reducidos por las estatinas. De hecho, algunos de los efectos de las estatinas pueden revertirse si se administra farnesol, lo que indica que el farnesol se convierte en FPP in vivo.

Interacciones con receptores nucleares

En algunos tipos celulares, la acción del farnesol está mediada por receptores nucleares, incluida la activación del receptor X farnesoide (FXR) y de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR). El farnesol tiene un efecto significativo en la diferenciación de los queratinocitos epidérmicos y promueve la detención del crecimiento y la diferenciación mediante la activación de la vía de señalización de PPARα.

Modulación de canales de calcio

Tanto los isómeros cis,trans (plantas) como todo-trans (mamíferos) del farnesol son antagonistas farmacológicos potentes de los canales de Ca²⁺ dependientes de voltaje de tipo L y N, canales implicados en el crecimiento celular y la neurotransmisión. La presencia de farnesol en el cerebro humano sugiere que se trata de una molécula señalizadora potencialmente involucrada en la regulación de la homeostasis del calcio en el SNC, la neurotransmisión y la protección contra la sobrecarga de calcio neuronal.

Metabolismo: glucuronidación

Investigaciones publicadas en PMC han demostrado que el farnesol es sometido a un metabolismo de fase II mediante glucuronidación. El farnesol (trans,trans-3,7,11-trimetil-2,6,10-dodecatrien-1-ol) es un sesquiterpeno/isoprenoide originalmente descubierto y aislado de plantas, aunque ahora se produce de forma sintética. Se ha demostrado que los microsomas del hígado, el riñón y el intestino humanos glucuronidan al farnesol; se ha identificado como un sustrato novedoso de las enzimas UDP-glucuronosiltransferasa UGT2B7 y UGT1A1, las mismas enzimas responsables del metabolismo de numerosos fármacos y compuestos endógenos.

4. Mecanismos de acción

Inducción de la apoptosis y detención del ciclo celular

El alcohol isoprenoide farnesol es un inductor eficaz de la detención del ciclo celular y de la apoptosis en diversos tipos de células de carcinoma. Además, se ha reportado que el farnesol inhibe la tumorigénesis en varios modelos animales, lo que sugiere que funciona como agente quimiopreventivo y antitumoral in vivo. Se han implicado numerosos procesos bioquímicos y celulares diferentes en los efectos inhibidores del crecimiento e inductores de la apoptosis del farnesol. Estos incluyen la regulación de la HMG-CoA reductasa y de la CTP:fosfocolina citidiltransferasa α (CCTα), las enzimas limitantes de velocidad en la vía del mevalonato y en la biosíntesis de fosfatidilcolina, respectivamente, así como la generación de especies reactivas de oxígeno.

La inducción del estrés del retículo endoplásmico (RE) y la activación de la respuesta a proteínas mal plegadas (UPR) constituyen un mecanismo importante mediante el cual el farnesol inhibe la proliferación celular y promueve la apoptosis en ciertos tipos celulares. Se descubrió que la respuesta de estrés del RE depende de la activación de la vía de señalización MEK-ERK.

Modulación de NF-κB y mediadores inflamatorios

Para ejercer sus efectos antiinflamatorios/antioncogénicos, el farnesol puede modular la proteína Ras y la activación del factor nuclear potenciador de las cadenas ligeras kappa de las células B activadas (NF-κB) para regular a la baja la expresión de diversos mediadores inflamatorios, como la ciclooxigenasa-2, la sintasa inducible de óxido nítrico, el factor de necrosis tumoral alfa y la interleucina-6.

Generación de especies reactivas de oxígeno (ROS)

El aumento de la producción de ROS genera estrés oxidativo en las células cancerosas, lo que finalmente conduce a la apoptosis. Los niveles elevados de ROS inducen la activación de la vía de la apoptosis dependiente de la mitocondria. Previamente se reportó que el farnesol induce la producción de ROS en células de leucemia MOLT-4, lo que provocó una disminución de la viabilidad celular. Es importante señalar que el papel de las ROS en los efectos del farnesol depende del contexto: también se ha demostrado que el farnesol induce ROS y apoptosis en levaduras; sin embargo, se requieren estudios adicionales para determinar si las ROS desempeñan un papel en la inducción de la apoptosis en células de mamíferos.

Quorum sensing y señalización microbiana

Además de ser producido por diversas plantas, el farnesol también ha sido excretado como molécula de quorum sensing por el hongo Candida albicans. También actúa como factor de virulencia: los mutantes que producen menos y más farnesol se vuelven menos y más infecciosos, respectivamente. Esta molécula autorreguladora morfológica ejerce su efecto antifúngico principalmente mediante la inhibición de la vía Ras1-AMPc y de la señalización de AMPc a través de la inhibición directa de la actividad de Cyr1.

Farnesilación de PARIS y neuroprotección

En los cerebros de personas con enfermedad de Parkinson, la acumulación de PARIS (sustrato que interactúa con Parkin) frena la producción de la proteína protectora PGC-1α. Esta proteína protege a las células cerebrales de las moléculas reactivas de oxígeno dañinas que se acumulan en el cerebro. Sin PGC-1α, las neuronas dopaminérgicas mueren, lo que provoca los cambios cognitivos y físicos asociados con la enfermedad de Parkinson. El farnesol aumenta las cantidades de PARIS y PGC-1α farnesilados, evitando la pérdida de neuronas dopaminérgicas en modelos de la enfermedad de Parkinson.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Oncología: actividad anticancerígena y quimiopreventiva

Nivel de evidencia: predominantemente preclínico (modelos in vitro y animales); no se han publicado ensayos controlados aleatorizados en humanos.

En numerosas líneas celulares tumorales, el farnesol puede modular diversas proteínas tumorigénicas y/o modular diversas cascadas de transducción de señales. También puede inducir la apoptosis y regular a la baja la proliferación celular, la angiogénesis y la supervivencia celular. Una investigación revisada en una publicación de PMC de 2018 identificó actividad en múltiples tipos de cáncer, incluidas líneas celulares de leucemia, cáncer cervicouterino, cáncer de pulmón y cáncer de colon.

Se ha demostrado que el farnesol, presente en los aceites esenciales de diversas plantas, posee propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y anticancerígenas. Sin embargo, el efecto anticancerígeno del farnesol contra el carcinoma colorrectal y el osteosarcoma aún no ha sido adecuadamente dilucidado. Un estudio de líneas celulares de 2024 abordó esta brecha utilizando líneas celulares humanas de osteosarcoma (Saos-2) y de carcinoma colorrectal (HCT-116): las células se trataron con concentraciones de 10 a 120 µM/ml de farnesol durante 24 horas. El farnesol mostró citotoxicidad contra las células Saos-2 y HCT-116 al inducir apoptosis mediada por ROS.

Un estudio publicado en Neoplasia (2008) investigó los efectos del farnesol en el carcinoma escamocelular oral (OSCC). Este estudio demuestra que el farnesol inhibe significativamente la proliferación de los OSCC y promueve la apoptosis in vitro a través de las vías de señalización apoptótica tanto intrínseca como extrínseca. Se examinaron la proliferación celular, la apoptosis, la degradación mitocondrial y las expresiones de survivina y caspasas. Además, se analizaron los perfiles de expresión proteica global mediante análisis proteómico. Los resultados demostraron una disminución significativa en la proliferación y un aumento en la apoptosis en las células expuestas al farnesol y al medio de cultivo de C. albicans.

En investigaciones sobre cáncer de próstata, el tratamiento con farnesol mostró niveles reducidos de la proteína antiapoptótica Bcl-2 y un aumento de las proteínas apoptóticas Bax, caspasa 3 y caspasa 9 en comparación con el grupo de control.

Los estudios han revelado que el farnesol es eficaz como potencial agente anticancerígeno, ya que puede ejercer efectos citotóxicos contra diversas líneas celulares neoplásicas y puede inhibir significativamente el crecimiento tumoral in vivo. Cabe destacar que toda la evidencia disponible en la literatura actual sigue siendo preclínica. Estos hallazgos respaldan el desarrollo clínico del farnesol como posible agente farmacológico en estudios clínicos, pero hasta la fecha no se han publicado ensayos clínicos en humanos.

5.2 Actividad antiinflamatoria

Nivel de evidencia: modelos animales (in vivo) e in vitro; no existen ensayos clínicos en humanos.

En general, varios estudios han demostrado los posibles efectos pro/antiinflamatorios y anticancerígenos del farnesol en diversas enfermedades y tipos de cáncer. Aunque el farnesol mostró un efecto más proinflamatorio en condiciones in vitro, los hallazgos in vivo mostraron que es probable que actúe de manera antiinflamatoria en diversas enfermedades causadas por inflamación crónica, como el asma. Esto podría atribuirse a que la inflamación es un proceso dependiente del medio extracelular, en el que diversos tipos de células inmunitarias también contribuyen a un entorno pro o antiinflamatorio.

En un modelo de ratones asmáticos sensibilizados y desafiados con ovoalbúmina, la suplementación con farnesol restauró significativamente la capacidad de secreción de citocinas de los macrófagos peritoneales que había sido suprimida como resultado de la sensibilización y el desafío con OVA, y disminuyó ligeramente las proporciones de secreción de citocinas TNF-α/IL-10. La suplementación con farnesol disminuyó ligeramente la IL-4, pero aumentó significativamente los niveles de IL-2 secretados por los esplenocitos en presencia de OVA, lo que implica que el farnesol podría tener un efecto antialérgico sistémico en ratones con asma alérgica. La suplementación con farnesol aumentó significativamente los niveles de IL-10 secretados por los esplenocitos en presencia de OVA, lo que sugiere que el farnesol podría tener un potencial antiinflamatorio en ratones con asma alérgica. En general, los resultados sugieren que la suplementación con farnesol podría ser beneficiosa para mejorar la inflamación asmática alérgica sesgada hacia Th2.

En un modelo de rata con lesión pulmonar inducida por humo de cigarrillo: el farnesol se administró por sonda gástrica (50 y 100 mg/kg de peso corporal en aceite de maíz) una vez al día durante 7 días. En el día 7, se indujeron lesiones pulmonares mediante instilación intratraqueal de extracto acuoso de humo de cigarrillo. El tratamiento profiláctico con farnesol demostró una protección pulmonar significativa al reducir los niveles de LDH, el recuento total de células, la proteína total y el MDA en el líquido de lavado broncoalveolar. El farnesol mantuvo de forma positiva el contenido de fosfolípidos del líquido de lavado broncoalveolar.

5.3 Actividad antimicrobiana y antifúngica

Nivel de evidencia: in vitro y algunos modelos animales; no se han publicado ensayos clínicos en humanos para uso terapéutico.

Su papel como molécula de quorum sensing y como factor de virulencia de Candida albicans ha sido bien descrito. Los estudios revelaron que el farnesol afecta el crecimiento de varias bacterias y hongos, lo que apunta a un posible papel como agente antimicrobiano.

Una investigación publicada en Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials evaluó la actividad del farnesol contra Paracoccidioides brasiliensis. Concentraciones de este isoprenoide que van de 25 a 300 µM inhibieron fuertemente el crecimiento de P. brasiliensis. La concentración mínima inhibitoria (CMI) del farnesol para P. brasiliensis se estimó en 25 µM, mientras que la concentración mínima letal (CML) es de alrededor de 30 µM. Al emplear niveles que no comprometen la viabilidad celular (5 a 15 µM), se demostró que el farnesol también afectaba la morfogénesis de este hongo. Se observó una inhibición de aproximadamente el 60% en el desarrollo de hifas tras el tratamiento de células de levadura de P. brasiliensis con 15 µM de farnesol durante 48 horas.

En cuanto a la candidiasis vulvovaginal, un estudio de 2023 en BMC Microbiology encontró que el farnesol fue eficaz para reducir la adhesión de C. albicans a las células epiteliales vaginales a concentraciones bajas (50 µmol/L). Solo las concentraciones bajas (≤ 50 µmol/L) de farnesol no afectaron la morfología ni la viabilidad de las células VK2.

En estudios sobre el biofilm y la morfogénesis de C. albicans: el farnesol exógeno usado con C. albicans regula a la baja la morfogénesis de hifas mediante cambios en la pared celular y una disminución en la expresión del ARNm de las proteinasas aspartil secretadas (Sap2, Sap4–6). En general, los resultados sugieren la posibilidad de usar el farnesol como agente antifúngico.

Una primera revisión sistemática sobre la farmacología del farnesol encontró que el 51,32% de los artículos revisados investigaron el efecto antimicrobiano del farnesol, lo que convierte a esta en el área farmacológica más investigada para este compuesto.

5.4 Neuroprotección: enfermedad de Parkinson y neuroinflamación

Nivel de evidencia: modelos animales preclínicos e in vitro; publicado en Science Translational Medicine (2021), pero aún no se han completado ensayos clínicos en humanos.

Investigadores de Johns Hopkins Medicine afirman haber sumado evidencia de que el compuesto farnesol, presente naturalmente en hierbas, bayas y otras frutas, previene y revierte el daño cerebral asociado con la enfermedad de Parkinson en estudios con ratones. El compuesto puede prevenir la pérdida de neuronas productoras de dopamina en los cerebros de ratones al desactivar a PARIS, una proteína clave implicada en la progresión de la enfermedad.

Los experimentos de los investigadores mostraron que el farnesol previno significativamente la pérdida de neuronas dopaminérgicas y revirtió los déficits de comportamiento en ratones, lo que indica su potencial como tratamiento farmacológico para prevenir la enfermedad de Parkinson. Este trabajo se publicó en Science Translational Medicine. Aunque se necesita más investigación, el equipo de investigación espera que el farnesol pueda usarse algún día para crear tratamientos que prevengan o reviertan el daño cerebral causado por la enfermedad de Parkinson.

El farnesol es farmacológicamente activo y ha demostrado efectos protectores en múltiples vías de señalización celular, todas ellas implicadas en la patogénesis de las enfermedades neuroinflamatorias.

Por otra parte, un estudio de 2021 en PMC evaluó el farnesol contra la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), un modelo de esclerosis múltiple en ratones: los investigadores buscaron determinar si el tratamiento con farnesol brindaría protección contra la EAE murina. Compararon la progresión y gravedad de la enfermedad en ratones C57BL/6 tratados por vía oral con 100 mg/kg/día de farnesol solubilizado en aceite de maíz frente a ratones con EAE tratados con aceite de maíz solo y sin tratar. El farnesol retrasó significativamente el inicio de la EAE (en aproximadamente 2 días) y disminuyó drásticamente la gravedad de la enfermedad (aproximadamente un 80%) en comparación con los controles. La protección contra la enfermedad conferida por el farnesol se asoció con una reducción significativa de la infiltración de monocitos-macrófagos, células dendríticas y linfocitos T CD4+ en la médula espinal, así como con un cambio significativo en la composición de la microbiota intestinal, incluida una disminución en la proporción Firmicutes:Bacteroidetes. Toda esta evidencia sigue basada en modelos animales.

5.5 Función musculoesquelética y muscular relacionada con el envejecimiento

Nivel de evidencia: preclínico (modelos animales); no existen ensayos clínicos en humanos.

Un estudio de 2023 publicado en PubMed demostró que la administración de farnesol mejoró la capacidad oxidativa muscular y la fuerza muscular, lo que condujo a un rejuvenecimiento metabólico en ratones envejecidos. El tratamiento con farnesol también aceleró la recuperación de lesiones musculares asociada con una mejor función de las células madre musculares. La expresión de la proteína PARIS (Zfp746), un represor transcripcional de PGC-1α, estaba elevada en los músculos envejecidos, lo que probablemente contribuye a la reducción de PGC-1α. El efecto beneficioso del farnesol sobre el músculo envejecido estuvo mediado por una mayor farnesilación de PARIS, lo que alivió la supresión de PGC-1α mediada por PARIS. Estos resultados son interesantes, pero siguen en la etapa de modelos animales.

5.6 Protección respiratoria/pulmonar

Nivel de evidencia: únicamente modelos animales (roedores).

Más allá del modelo de humo de cigarrillo descrito anteriormente, se ha comprobado que el farnesol alivia la inflamación masiva, el estrés oxidativo y la lesión pulmonar inducidos por la instilación intratraqueal de extracto de humo de cigarrillo en ratas. El efecto protector del farnesol contra la lesión pulmonar y el estrés oxidativo inducidos por el humo de cigarrillo podría estar relacionado con la inhibición del inicio del cáncer y resultar en una menor probabilidad de cáncer de pulmón.

5.7 Actividad gastrointestinal

Nivel de evidencia: estudios en animales (roedores); no existen ensayos en humanos.

A la luz de los resultados presentados en un estudio con roedores, la actividad antidiarreica del farnesol ocurre a través de acciones anticolinérgicas, antiinflamatorias y antisecretoras, lo que convierte al farnesol en un candidato potencial para el desarrollo de un nuevo fármaco para el tratamiento de enfermedades diarreicas. Esta investigación se llevó a cabo en laboratorios de una universidad federal brasileña y se publicó en el European Journal of Pharmacology (2020).

5.8 Hallazgos generales de la revisión sistemática

Se han observado sesgos metodológicos tanto en estudios preclínicos con animales no humanos como en ensayos clínicos, principalmente en la asignación de grupos y el cegamiento. Una revisión sistemática descriptiva de 2019 fue el primer estudio desarrollado para compilar las investigaciones sobre los efectos farmacológicos y toxicológicos del farnesol. Este estudio concluye que el farnesol posee diferentes características farmacológicas y toxicológicas, que permiten su uso como fármaco activo o coadyuvante.

6. Sistemas corporales asociados con el farnesol

• Oncología / biología celular: actividad proapoptótica en múltiples líneas celulares cancerosas; inhibición de la angiogénesis y la proliferación celular.
• Sistema inmunitario / inflamación: modulación de NF-κB, TNF-α, IL-6, COX-2 e iNOS; efectos pro y antiinflamatorios dependientes del contexto.
• Defensa microbiana: actividad antifúngica contra C. albicans y hongos relacionados; propiedades antibacterianas contra múltiples especies.
• Sistema nervioso central: las propiedades farmacológicas del farnesol abarcan la inhibición del quorum sensing y del biofilm microbiano, la protección neuroinflamatoria y la modulación de las vías de señalización del calcio intracelular (Ca²⁺).
• Cardiovascular / metabolismo lipídico: interacción con la vía del mevalonato y regulación de la actividad de la HMG-CoA reductasa.
• Musculoesquelético: mejora de la capacidad oxidativa muscular y de la función de las células madre en animales envejecidos a través del eje PARIS-PGC-1α.
• Respiratorio: efecto protector contra la inflamación pulmonar y el estrés oxidativo inducidos por el humo de cigarrillo en roedores.
• Gastrointestinal: actividad antidiarreica mediante mecanismos anticolinérgicos y antisecretores en roedores.
• Piel: diferenciación de queratinocitos mediante la activación de PPARα; propiedades antimicrobianas/desodorantes en uso cosmético.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas

El farnesol no ha sido aprobado como fármaco en ninguna jurisdicción regulatoria importante. Todavía no está aprobado para uso médico. Las siguientes dosis son las reportadas en investigaciones preclínicas publicadas y se presentan únicamente tal como constan en esas fuentes; no representan recomendaciones de dosificación establecidas para humanos.

• Sonda gástrica oral en roedores (modelo de protección pulmonar): el farnesol se administró por sonda a 50 y 100 mg/kg de peso corporal en aceite de maíz, una vez al día durante 7 días.
• Modelo dietético oral en ratones (modelo de EAE/esclerosis múltiple): los ratones C57BL/6 fueron tratados por vía oral con 100 mg/kg/día de farnesol solubilizado en aceite de maíz.
• Estudios citotóxicos in vitro (células de osteosarcoma/colorrectal): las células se trataron con 10, 20, 40, 60, 80 y 100 µM/ml, y con 20, 40, 60, 80, 100 y 120 µM/ml de farnesol durante 24 horas, respectivamente.
• Estudio antifúngico in vitro (células epiteliales vaginales): el farnesol fue eficaz para reducir la adhesión de C. albicans a las células epiteliales vaginales a concentraciones bajas (50 µmol/L).
• Estudio antifúngico in vitro (P. brasiliensis): concentraciones de 25 a 300 µM inhibieron fuertemente el crecimiento de P. brasiliensis. La CMI se estimó en 25 µM y la CML en alrededor de 30 µM.

8. Consideraciones de seguridad y situación regulatoria

Sensibilización cutánea

La preocupación de seguridad mejor caracterizada respecto al farnesol es su capacidad para causar sensibilización cutánea. El Research Institute for Fragrance Materials (RIFM) ha completado una evaluación de seguridad oficial para este ingrediente y concluyó que el farnesol es un sensibilizante cutáneo débil. Estos hallazgos han sido aprobados por The Expert Panel for Fragrance Safety, un consejo asesor de expertos independiente.

Ha sido identificado por organismos científicos de la Unión Europea como un posible sensibilizante cutáneo. Esto significa que el farnesol tiene el potencial de causar una reacción cutánea (como piel roja, con bultos o con picazón).

Requisitos regulatorios de la Unión Europea

El Reglamento Europeo de Cosméticos exige a los fabricantes de cosméticos y productos de cuidado personal indicar la presencia de ciertas sustancias "alergénicas" en la lista de ingredientes si están presentes por encima de determinados niveles en el producto. La presencia de farnesol debe indicarse en la lista de ingredientes cuando su concentración supera el 0,001% en productos que permanecen en la piel y el 0,01% en productos que se retiran de la piel mediante enjuague.

El farnesol está incluido en la lista de los 26 fragancias de la UE que deben etiquetarse por separado en el envase del producto debido a su potencial alergénico.

Normas de la IFRA

La International Fragrance Association (IFRA) ha establecido una norma que restringe el uso de farnesol en fragancias debido a este potencial de sensibilización. La IFRA ha fijado un estándar para las concentraciones aceptables de farnesol que pueden utilizarse en diversos productos de consumo. La IFRA ha clasificado al farnesol en la subcategoría 2, que incluye productos con un potencial alergénico que se observa con menor frecuencia, pero aun así en un número significativamente grande de sujetos.

Fotoirritación y fotoalergenicidad

Los criterios de fotoirritación/fotoalergenicidad se evaluaron con base en datos y espectros ultravioleta/visible (UV/Vis); no se espera que el farnesol sea fotoirritante ni fotoalergénico.

Consideraciones sobre interacciones farmacológicas: terapia con estatinas

Dado el papel del farnesol como intermediario de la vía del mevalonato, una interacción con fármacos de la clase de las estatinas es farmacológicamente plausible. El farnesol, en forma de FPP, es un producto de esta vía situado río abajo de la HMG-CoA; por lo tanto, los niveles endógenos de FPP (y, en consecuencia, de farnesol) también se ven reducidos por las estatinas. Algunos de los efectos de las estatinas pueden revertirse si se administra farnesol, lo que indica que el farnesol se convierte en FPP in vivo. La importancia clínica de la suplementación exógena con farnesol en pacientes tratados con estatinas no ha sido evaluada en ensayos en humanos.

Interacciones en el metabolismo de fármacos: sustrato de enzimas UGT

Dado que se ha demostrado que el farnesol es un sustrato de UGT2B7 y UGT1A1 en el hígado, el riñón y el intestino humanos in vitro, comparte estas enzimas metabólicas con numerosos fármacos de uso común. Son posibles interacciones fármaco-fármaco teóricas en estas enzimas, aunque no se han realizado estudios clínicos de interacciones.

Perfil toxicológico general

Esta sustancia posee diferentes características farmacológicas y toxicológicas, que permiten su uso como fármaco activo o coadyuvante. En el modelo de ratón con EAE, no se reportó toxicidad manifiesta con dosis orales de 100 mg/kg/día. En el modelo de rata para protección pulmonar, se usaron dosis de hasta 100 mg/kg/día por sonda gástrica sin efectos adversos reportados. Se han observado efectos proinflamatorios dependientes del contexto en ciertos entornos in vitro, como se discutió anteriormente en la sección de actividad antiinflamatoria.

Referencias

• Aggarwal BB et al. "Potential Anti-Inflammatory and Anti-Cancer Properties of Farnesol." PMC / Molecules, 2018.
• Braun P et al. "Molecular Mechanisms involved in Farnesol-Induced Apoptosis." PMC, 2010.
• Jabra-Rizk MA et al. "Farnesol-Induced Apoptosis in Candida albicans." PMC, 2009.
• Scheper MA et al. "Farnesol, a Fungal Quorum-Sensing Molecule Triggers Apoptosis in Human Oral Squamous Carcinoma Cells." PMC / Neoplasia, 2008.
• Kischkel B et al. "Antimicrobial effect of farnesol, a Candida albicans quorum sensing molecule, on Paracoccidioides brasiliensis." PMC / Annals of Clinical Microbiology and Antimicrobials, 2009.
• Ramage G et al. "Farnesol Triggers Candida Albicans Morphological Changes by Downregulating the Expression of Different Secreted Aspartyl Proteinase Genes." PMC, 2012.
• Xu M et al. "The fungal quorum-sensing molecule, farnesol, regulates the immune response of vaginal epithelial cells against Candida albicans." PMC / BMC Microbiology, 2023.
• "Anticancer Potential of Farnesol Against Human Osteosarcoma Saos-2 Cells and Human Colorectal Carcinoma HCT-116 Cells." PMC, 2024.
• Chen CY et al. "Farnesol, a Sesquiterpene Alcohol in Herbal Plants, Exerts Anti-Inflammatory and Antiallergic Effects on Ovalbumin-Sensitized and -Challenged Asthmatic Mice." PMC / Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, 2015.
• Sareen R et al. "Farnesol ameliorates massive inflammation, oxidative stress and lung injury induced by intratracheal instillation of cigarette smoke extract in rats." PubMed, 2008.
• Doyle S et al. "Farnesol induces protection against murine CNS inflammatory demyelination and modifies gut microbiome." PMC, 2021.
• Jo A et al. "PARIS farnesylation prevents neurodegeneration in models of Parkinson's disease." Science Translational Medicine, 2021.
• "Farnesol prevents aging-related muscle weakness in mice through enhanced farnesylation of Parkin-interacting substrate." PubMed, 2023.
• Da Costa DS et al. "Antidiarrheal activity of farnesol in rodents: Pharmacological actions and molecular docking." PubMed / European Journal of Pharmacology, 2020.
• "Toxicological and pharmacologic effects of farnesol (C15H26O): A descriptive systematic review." PubMed / Food and Chemical Toxicology, 2019.
• "Farnesol is glucuronidated in human liver, kidney and intestine in vitro, and is a novel substrate for UGT2B7 and UGT1A1." PMC, 2005.
• "Farnesol, the farnesol pathway, and the immune-gut-brain axis." Frontiers in Pharmacology, 2026.
• Wikipedia: Farnesol (for etymology and physical properties).
• Johns Hopkins Medicine News: "Fruit Compound May Have Potential to Prevent and Treat Parkinson's Disease, Mouse Study Suggests." 2021.
• "Waiting for PARIS-A Biological Target in Search of a Drug." PubMed, 2021.
• The Fragrance Conservatory: Farnesol — RIFM safety assessment summary.
• European Commission SCCP: Fragrances — Farnesol restriction assessment (EU Scientific Committee on Consumer Products).