citrato férrico

Citrato férrico

1. Identidad: nombres químicos, composición y formas físicas

El nombre químico del complejo de coordinación de citrato férrico es hierro(III)-(ácido 2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxílico)x(H₂O)y. En la nomenclatura química sistemática también se representa como citrato de hierro(III) o citrato de hierro férrico. La fórmula molecular de la especie nominal es C₆H₅FeO₇, y la forma trihidratada se representa como C₆H₁₁FeO₁₀. El ingrediente farmacéutico activo (IFA) utilizado en el producto de prescripción Auryxia no es un solo compuesto, sino más bien una mezcla sólida de complejos de coordinación de citrato férrico (FCCC, por sus siglas en inglés) con la fórmula química hierro(+3), x(anión del ácido 1,2,3-propanotricarboxílico, 2-hidroxi-), y(H₂O), donde x varía de 0.70 a 0.87 y y varía de 1.9 a 3.3.

El complejo de citrato férrico es un sólido amorfo de color marrón claro a beige, ligeramente higroscópico, altamente soluble en agua. En la bibliografía se conocen diferentes polimorfos cristalinos del citrato férrico, pero todos contienen contraiones distintos. La estructura del citrato férrico se ha elucidado mediante espectrometría de masas de alta resolución (ionización positiva y negativa), espectroscopía UV, espectroscopía de RMN de ¹H y ¹³C, y espectroscopía Mössbauer. A diferencia de las sales de hierro, que se disocian fácilmente en sus iones componentes en el agua, los enlaces que coordinan el átomo metálico central con los ligandos circundantes permiten que el complejo conserve su identidad como una unidad con propiedades distintas a las de sus componentes.

El citrato férrico debe distinguirse de varios compuestos relacionados que aparecen tanto en contextos clínicos como nutricionales:

• Citrato férrico (citrato de hierro(III)): El compuesto central que se aborda en este artículo, que contiene hierro trivalente (Fe³⁺) coordinado con citrato.
• Hidrato de citrato férrico (FCH): Una forma hidratada de grado farmacéutico aprobada en Japón y otros mercados para la anemia por deficiencia de hierro en la población general.
• Complejo de coordinación de citrato férrico (FCCC): La forma patentada específica (Auryxia/Fexeric) aprobada por la FDA y la EMA para su uso en la enfermedad renal crónica (ERC).
• Citrato de amonio férrico: Una sal relacionada que contiene hierro, utilizada históricamente en tónicos y fortificación de alimentos, pero químicamente distinta del citrato férrico.
• Citrato de pirofosfato férrico (FPC): Un compuesto de hierro diferente, una sal de hierro compleja, no coloidal y altamente soluble en agua, que consiste en hierro(III) formando complejo con un pirofosfato y dos moléculas de citrato, aprobada para administración parenteral y distinta del citrato férrico estándar.

El citrato férrico se utiliza ampliamente como aditivo alimentario en harina, leche de fórmula, galletas saladas y productos similares, y figura en la lista registrada de ingredientes alimentarios del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón, así como en el Código de Regulaciones Federales (CFR) de los Estados Unidos.

2. Uso tradicional e histórico

Los compuestos de hierro, incluidas las formas complejadas con citrato, tienen una larga historia médica premoderna y moderna temprana. Se observó que los compuestos férricos causaban hipofosfatemia cuando se utilizaban para tratar la anemia ya desde la década de 1940. De hecho, se demostró que los compuestos férricos se unían al fosfato dietético y reducían la absorción de fósforo cuando se usaban para tratar la anemia a principios de la década de 1940. Esta observación —que las preparaciones a base de hierro utilizadas como tratamientos para la anemia reducían incidentalmente la absorción de fosfato— se convertiría más tarde en la base para su desarrollo como quelantes de fosfato en la ERC.

En el siglo XIX, las preparaciones de citrato de hierro ocuparon un lugar destacado en la farmacia occidental. En el Boston Medical and Surgical Journal se publicó ya en 1862 una historia detallada y la preparación del pirofosfato citro-amoniacal de hierro. Los tónicos y elíxires que contenían hierro —incluidas diversas preparaciones de citrato férrico y ferroso— fueron ampliamente prescritos por médicos de toda Europa y América del Norte durante la era victoriana para afecciones asociadas con palidez, fatiga y debilidad, que los médicos de la época atribuían a una formación deficiente de sangre. El sabor suave y la apreciable solubilidad en agua de las sales de citrato de hierro las hicieron más agradables al paladar que las sales de hierro más crudas, como el sulfato ferroso, lo que contribuyó a su inclusión en medicamentos patentados comerciales y preparaciones dispensariales de la época.

Se observó que los compuestos férricos causaban hipofosfatemia cuando se utilizaban para tratar la anemia en la década de 1940, y más tarde estos compuestos se emplearon en estudios pequeños para tratar la hiperfosfatemia de la ERC. Esta reevaluación farmacológica se aceleró considerablemente a finales del siglo XX y principios del XXI, culminando en ensayos clínicos controlados y aprobaciones regulatorias.

3. Componentes clave y mecanismos de acción establecidos

3.1 Unión de fosfato

El citrato férrico es un quelante de fosfato oral, insoluble, libre de aluminio, libre de calcio y a base de hierro férrico que ejerce sus efectos en el tracto gastrointestinal (GI). Después de su administración, el producto se disocia en sus componentes de hierro férrico (Fe³⁺) y citrato (C₆H₄O₄⁻). Esto permite que el ion de hierro férrico se une a múltiples iones de fosfato y cree un precipitado de fosfato férrico que se excreta en las heces, reduciendo así la absorción del fosfato dietético. El efecto resultante es una disminución de la concentración de fosfato sérico.

Las guías actuales recomiendan el uso de primera línea de quelantes de fosfato dietético orales para reducir las concentraciones de fosfato en pacientes con valores de TFGe por debajo de 60 mL/min/1.73 m² hasta la enfermedad en etapa terminal que requiere diálisis. La capacidad de reducción del fosfato sérico de los quelantes de fosfato orales solo es superada por la diálisis en cuanto a eficacia, ya que el intestino absorbe entre el 60 % y el 80 % del fosfato dietético y el proceso de absorción de fosfato no es saturable.

3.2 Absorción de hierro y eritropoyesis

El citrato férrico logra sus efectos de absorción de hierro y reducción de fosfato mediante dos mecanismos contrastantes: el hierro férrico del citrato férrico, reducido enzimáticamente a hierro ferroso, se absorbe en el intestino delgado, y de forma concurrente, el hierro férrico del citrato férrico se une al fósforo dietético para formar un complejo insoluble que promueve la excreción fecal del fósforo.

Se cree que Auryxia utiliza la vía enterocítica de absorción de hierro convencionalmente descrita y altamente regulada, en la cual el hierro férrico se reduce enzimáticamente al estado ferroso, se absorbe principalmente en el duodeno y, finalmente, se transporta al plasma y se pone a disposición para la eritropoyesis. No todos los iones de hierro disociados del citrato férrico se unen al fosfato; algunos se reducen a hierro ferroso mediante la reductasa férrica en la mucosa intestinal, quedando retenidos en el duodeno y reabsorbiéndose eficazmente en la circulación sistémica, reponiendo las reservas de hierro según sea necesario.

3.3 Interacción con la hepcidina y el FGF23

Resulta notable que el citrato férrico corrija la deficiencia de hierro en el contexto de la ERC, e incluso en la enfermedad renal en etapa terminal, ya que estos son estados con niveles elevados de hepcidina. La hepcidina es la hormona reguladora maestra del hierro, que se une e inhibe la ferroportina, el único exportador celular de hierro conocido. En el contexto de niveles elevados de hepcidina, la actividad de la ferroportina —ubicada en la superficie basal de los enterocitos— disminuye, inhibiendo así la absorción de hierro dietético y medicinal desde la luz gastrointestinal.

El citrato férrico no solo puede restaurar las reservas de hierro en personas con deficiencia de hierro, sino que, al reducir las concentraciones de FGF23, puede aumentar las concentraciones locales y sistémicas de 1,25-dihidroxivitamina D, un potente inhibidor de la síntesis de hepcidina, atenuando potencialmente el aumento de la hepcidina tras la suplementación oral de hierro.

En modelos murinos de ERC, la administración de citrato férrico se asoció con una mayor expresión de ARNm de la enzima anabólica renal de 1,25-dihidroxivitamina D, CYP27B1, y una menor expresión de ARNm de la enzima catabólica CYP24A1. Estos hallazgos preclínicos plantean la hipótesis de que el citrato férrico podría modular indirectamente el metabolismo de la vitamina D, aunque este mecanismo requiere una mayor caracterización en estudios humanos.

3.4 Efecto de los alimentos sobre la absorción

Los resultados de un estudio cruzado demuestran un aumento en los niveles de hierro sérico tanto en condiciones de ayuno como con alimentos, sin una disminución aparente en la absorción de hierro debido a la ingesta de alimentos. Por lo tanto, no hay un efecto clínicamente significativo aparente de los alimentos sobre la absorción de hierro a partir del hidrato de citrato férrico. Esto es notable porque la absorción de hierro después de la administración de preparaciones orales de hierro tras una comida generalmente se reduce en comparación con el ayuno en las formulaciones convencionales de hierro.

4. Evidencia científica por área de uso

4.1 Hiperfosfatemia en la ERC dependiente de diálisis

Estado regulatorio: El citrato férrico es un quelante de fosfato oral, libre de calcio y a base de hierro que fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) el 5 de septiembre de 2014. La Comisión Europea aprobó Fexeric (complejo de coordinación de citrato férrico) para el control de niveles elevados de fósforo sérico en adultos con ERC, incluyendo tanto pacientes en diálisis como en prediálisis. La Comisión Europea consideró al complejo de coordinación de citrato férrico como una Nueva Sustancia Activa, lo que otorga 10 años de exclusividad de datos y comercialización en Europa.

Evidencia clave de fase 3: La seguridad y eficacia a largo plazo del citrato férrico en pacientes con ERC en diálisis se estudió en un ensayo clínico de fase 3 con un período de 52 semanas, aleatorizado y con control activo, que comparó el citrato férrico con carbonato de sevelamer y/o acetato de calcio, seguido de un período de 4 semanas aleatorizado y controlado con placebo. En este estudio, el citrato férrico redujo y mantuvo los niveles de fósforo sérico de manera similar al control activo y significativamente mejor que el placebo, y presentó un perfil de seguridad similar al del grupo de control activo.

La decisión de la Comisión Europea respecto a Fexeric se basó en evidencia proveniente de aproximadamente 1,900 pacientes, incluyendo dos ensayos clínicos clave: un estudio de fase 2 en pacientes sin diálisis y un ensayo de registro de fase 3 de 58 semanas. En el ensayo de fase 3, el citrato férrico redujo eficazmente los niveles de fósforo sérico hasta el rango de las guías KDOQI de 3.5 mg/dL a 5.5 mg/dL (p<0.0001).

Evidencia metaanalítica: Un metaanálisis que incluyó 16 ensayos clínicos aleatorizados con 1,754 participantes mostró que el citrato férrico podía reducir significativamente el fósforo sérico en pacientes con ERC en comparación con grupos de control con placebo (diferencia de medias −1.76 mg/dL, IC del 95 % −2.78 a −0.75; p = 0.0007). Esta revisión sugiere que el citrato férrico es una opción de tratamiento eficaz y segura para pacientes con ERC con hiperfosfatemia y anemia, aunque los autores señalan que se justifican más estudios científicos para validar los hallazgos.

4.2 Anemia por deficiencia de hierro en la ERC no dependiente de diálisis

Estado regulatorio: El citrato férrico (Auryxia) obtuvo la aprobación de la FDA de EE. UU. en 2017 para el tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro en adultos con ERC que no están en diálisis. Esta indicación adicional convierte al citrato férrico en la única opción de tratamiento oral disponible para estos pacientes en el momento de la aprobación.

Ensayo pivotal de fase 3 (NDD-CKD): La aprobación de la solicitud suplementaria de nuevo fármaco se basó en los resultados de un ensayo clínico de fase 3, controlado con placebo, de 24 semanas, en 234 adultos con ERC en estadios 3-5 no dependiente de diálisis. Los pacientes incluidos tenían niveles de hemoglobina entre 9.0 g/dL y 11.5 g/dL y eran intolerantes o habían tenido una respuesta inadecuada al tratamiento previo con suplementos orales de hierro. La dosis inicial en el estudio fue de tres tabletas por día tomadas con las comidas; la dosis media fue de cinco tabletas por día. Durante el estudio, no se permitió a los pacientes recibir hierro intravenoso (IV) u oral, ni agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE). El tratamiento con citrato férrico demostró aumentos significativos en los niveles de hemoglobina de más de 1 g/dL en cualquier momento durante el período de eficacia de 16 semanas en la mayoría de los pacientes (52.1 %, n=61/117) en comparación con el 19.1 % (n=22/115) del grupo placebo.

Evidencia adicional: Dos ensayos aleatorizados, controlados con placebo, realizados en pacientes con ERC no dependiente de diálisis, anemia por deficiencia de hierro y fósforo sérico normal o elevado, demostraron que el citrato férrico aumentó significativamente la hemoglobina y disminuyó las concentraciones de fosfato sérico. El citrato férrico redujo significativamente el fosfato sérico (cambio relativo desde el inicio hasta la semana 16: −0.21 mg/dL; IC del 95 % −0.39 a −0.03 mg/dL; P=0.02) y aumentó significativamente el bicarbonato sérico (cambio relativo desde el inicio hasta la semana 16: 1.2 mmol/L; IC del 95 % 0.1 a 2.4 mmol/L; P=0.03).

Uso a largo plazo (estudio de fase 4): El citrato férrico está aprobado por la FDA como reemplazo oral de hierro para adultos con anemia por deficiencia de hierro (IDA) y ERC no dependiente de diálisis, y como quelante de fosfato en adultos con ERC dependiente de diálisis. Para la IDA, la dosis inicial recomendada es 1 tableta (1 g, que contiene 210 mg de hierro férrico) 3 veces al día, ajustada para mantener el objetivo de hemoglobina. Un estudio a largo plazo investigó la eficacia y seguridad de varios regímenes de citrato férrico para el tratamiento de la IDA en adultos con ERC-NDD en estadios 3-5. Este estudio de fase 4, de 48 semanas, aleatorizado, abierto y multicéntrico, comparó citrato férrico en tabletas de 1 g TID (3 g/día) frente a 2 tabletas BID (4 g/día).

Revisión sistemática (NDD-CKD): Una revisión sistemática y metaanálisis que incluyó ocho ensayos con un total de 1,281 pacientes con ERC-NDD encontró que el efecto reductor del fósforo del citrato férrico fue mayor en comparación con el grupo de control (DMP −0.55, IC del 95 % −0.81 a −0.28; I²=86 %, p<0.001). Las guías recientemente actualizadas de la Iniciativa Global para la Mejora de los Resultados de la Enfermedad Renal (KDIGO) enfatizan que la reducción del fosfato sérico con citrato férrico mejora el pronóstico de los pacientes con ERC, pero no hay suficientes ensayos clínicos con pacientes con ERC-NDD, lo que genera dudas sobre si el citrato férrico es eficaz y seguro en esta población.

4.3 Anemia y parámetros de hierro en la ERC dependiente de diálisis

El citrato férrico es un quelante de fosfato que contiene hierro y que ha demostrado disminuir eficazmente el fosfato sérico, aumentar la hemoglobina y reponer las reservas de hierro en pacientes con ERC. La absorción intestinal de hierro a partir del citrato férrico produce aumentos en el hierro sérico, la ferritina y la saturación de transferrina, efectos que ocurren durante 12 a 24 semanas y que posteriormente parecen alcanzar una fase estable. Como resultado, el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis y de hierro intravenoso se reduce significativamente, y en ensayos clínicos con pacientes en hemodiálisis, la mayoría de los sujetos pudieron discontinuar por completo el uso de hierro intravenoso.

En el ensayo de fase 3 con control activo, se aleatorizaron 441 sujetos (292 a citrato férrico y 149 a carbonato de sevelamer y/o acetato de calcio) y se les dio seguimiento durante 52 semanas. Los sujetos que recibieron citrato férrico presentaron niveles aumentados de ferritina y de saturación de transferrina (TSAT) en comparación con los sujetos del control activo para la semana 12 (cambio en ferritina: 114.1±29.35 ng/mL; P<0.001; cambio en TSAT: 8.62 %±1.57 %; P<0.001).

Los datos de seguridad a un año indicaron que los sujetos tratados con citrato férrico presentaron tasas reducidas de hospitalización y una menor incidencia de eventos adversos graves relacionados con causas gastrointestinales, infecciosas y cardiovasculares, aunque el mecanismo de este hallazgo no está claro.

4.4 ERC avanzada (prediálisis): ECA piloto

Un ensayo aleatorizado incluyó a 199 pacientes con TFGe <20 mL/min por 1.73 m², asignados en una proporción 2:1 al complejo de coordinación de citrato férrico o a la atención habitual. El tratamiento con el complejo de coordinación de citrato férrico aumentó significativamente la hemoglobina, la ferritina y la saturación de transferrina, y redujo significativamente el FGF23, manteniendo el fosfato sérico dentro del rango normal en la mayoría de los pacientes. También redujo significativamente el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis y de hierro intravenoso, los ingresos hospitalarios, los días de hospitalización, y el tiempo hasta el criterio de valoración compuesto de muerte, inicio de diálisis o trasplante renal. Estos resultados, aunque clínicamente notables, provienen de un único ECA piloto y requieren confirmación en ensayos de mayor tamaño.

4.5 Anemia por deficiencia de hierro en la población general (sin ERC)

Hidrato de citrato férrico (Japón/sin ERC): En Japón se ha aprobado una forma hidratada del citrato férrico (hidrato de citrato férrico, FCH) para el tratamiento general de la anemia por deficiencia de hierro, diferenciada de las indicaciones para la ERC prevalentes en los mercados occidentales. El tratamiento con hidrato de citrato férrico alcanzó una tasa de éxito del 80 % en el objetivo de hemoglobina para la semana 4 en pacientes con anemia por deficiencia de hierro. Demostró una tolerabilidad mejorada, reduciendo la incidencia de náuseas y vómitos del 100 % al 63.3 %, y mejorando la calidad de vida de los pacientes. Se reportó una tasa de finalización del medicamento del 100 %, con mejoras significativas en las subescalas de la Encuesta de Salud Short-Form 36-Item v2. El FCH se ha propuesto como una opción atractiva de tratamiento de primera línea para la IDA, ofreciendo una mejor adherencia y menor carga en comparación con los suplementos orales de hierro tradicionales.

Un estudio de no inferioridad de fase 3 que comparó el hidrato de citrato férrico con el citrato ferroso sódico en pacientes japoneses con anemia por deficiencia de hierro caracterizó aún más el perfil de eficacia del agente. El criterio de valoración primario fue el cambio en la concentración de hemoglobina desde el inicio hasta la semana 7. Estos resultados respaldan la eficacia en poblaciones sin ERC, aunque la base de evidencia para la población general es considerablemente más estrecha que para las indicaciones en la ERC, y la replicación independiente en poblaciones occidentales es limitada.

Un estudio cruzado aleatorizado, abierto, de dos cohortes, dos períodos y dosis única investigó el efecto de los alimentos sobre la absorción de hierro tras la administración del hidrato de citrato férrico en pacientes con anemia por deficiencia de hierro, con 500 mg de hidrato de citrato férrico (aproximadamente 120 mg de hierro férrico) administrados en condiciones de ayuno y con alimentos.

4.6 Efecto sobre los niveles de FGF23

Los estudios han demostrado que el citrato férrico como quelante de fosfato administrado con las comidas es eficaz para reducir el FGF23 y mejorar los parámetros de hierro en la ERC-NDD. En un ensayo clínico en ERC avanzada, el tratamiento con el complejo de coordinación de citrato férrico aumentó significativamente la hemoglobina, la ferritina y la saturación de transferrina, y redujo significativamente el FGF23. El FGF23 (factor de crecimiento de fibroblastos 23) es una hormona reguladora del fosfato asociada con la progresión de la ERC y con resultados cardiovasculares adversos. La hiperfosfatemia y los niveles elevados de FGF23 se han identificado como factores de riesgo independientes clave para los resultados cardiovasculares adversos que ocurren frecuentemente en pacientes con ERC. Si la reducción del FGF23 mediante el citrato férrico se traduce en una mejora de los criterios de valoración clínicos duros (mortalidad, eventos cardiovasculares) aún no se ha establecido en ensayos de resultados dedicados.

4.7 Vacíos y limitaciones de la evidencia

No existe evidencia científica convincente de que el manejo del fosfato mejore los resultados clínicos de los pacientes, incluyendo la mortalidad por todas las causas y los problemas cardiovasculares. Varios estudios prospectivos están registrados en ClinicalTrials.gov para investigar la función de la unión de fosfato en la mejora de los resultados clínicos.

Para analizar completamente las ventajas y los riesgos de la terapia con citrato férrico, se recomiendan estudios adicionales sobre la eficacia a largo plazo. Los ensayos incluidos en los metaanálisis existentes emplearon una variedad de dosis farmacológicas y duraciones de tratamiento, y los períodos de seguimiento de la investigación fueron a menudo breves. Se descubrió un grado sustancial de heterogeneidad en algunos resultados, y algunos estudios individuales aumentaron gradualmente la dosis de citrato férrico, mientras que otros utilizaron varias dosis o cantidades estables a lo largo de la terapia.

5. Sistemas corporales y áreas de salud

5.1 Sistema renal

La aplicación clínica principal del citrato férrico es en pacientes con ERC. La ERC es una causa importante de morbilidad y mortalidad prematura, y representa un problema significativo de salud pública a nivel global. Subyacen a esta carga muchas complicaciones de la ERC, incluidos los trastornos minerales y óseos, la anemia y la enfermedad cardiovascular acelerada. El citrato férrico aborda dos de estos problemas simultáneamente —la hiperfosfatemia y la anemia por deficiencia de hierro— a través de su doble mecanismo de acción.

5.2 Sistema hematológico

Además de sus efectos reductores del fosfato, el citrato férrico proporciona el beneficio adicional de mejorar los parámetros de hierro en pacientes con ERC, incluyendo aumentos en la ferritina, el hierro y la saturación de transferrina (TSAT). Estas mejoras en los parámetros de hierro respaldan la eritropoyesis y contribuyen a aumentos en los niveles de hemoglobina. El citrato férrico oral, como quelante de fosfato, proporciona hierro absorbible que ha demostrado aumentar la ferritina sérica y la TSAT, y disminuir los requerimientos de hierro IV en pacientes en hemodiálisis.

5.3 Sistema gastrointestinal

A diferencia de otros suplementos orales de hierro, el citrato férrico se asocia más con diarrea que con constipación. Esta característica distintiva es clínicamente relevante, ya que la mayoría de los suplementos convencionales de hierro ferroso son constipantes. La tolerabilidad gastrointestinal se considera un factor clave para la adherencia del paciente.

5.4 Metabolismo mineral y hueso

La administración oral prolongada de citrato no tiene efecto sobre el sistema esquelético en dosis equivalentes a la dosis máxima recomendada en humanos de citrato férrico. La administración sistémica de citrato provoca un aumento transitorio del recambio óseo en pacientes sanos. Se han demostrado efectos beneficiosos del citrato férrico sobre el sistema esquelético en modelos de rata con enfermedad renal crónica.

5.5 Metabolismo de la vitamina D

En modelos murinos de ERC, los ratones tratados con citrato férrico mostraron mayor ARNm renal de CYP27B1 (la enzima anabólica de la 1,25-dihidroxivitamina D) y menor ARNm de CYP24A1 (enzima catabólica). Este hallazgo sugiere un posible beneficio indirecto sobre la activación de la vitamina D, aunque la evidencia traslacional en humanos es preliminar y, en esta etapa, mayormente mecanicista.

5.6 Sistema cardiovascular

Los niveles elevados de FGF23 y la hiperfosfatemia se asocian con un mayor riesgo cardiovascular en la ERC. Al reducir ambos, se ha planteado la hipótesis de que el citrato férrico podría reducir el riesgo cardiovascular, pero no existe evidencia científica convincente de que el manejo del fosfato mejore los resultados clínicos de los pacientes, incluyendo la mortalidad por todas las causas y los problemas cardiovasculares. La observación de que los datos de seguridad a un año mostraron que los sujetos tratados con citrato férrico presentaron tasas reducidas de hospitalización y una menor incidencia de eventos adversos graves relacionados con causas gastrointestinales, infecciosas y cardiovasculares es intrigante, pero su mecanismo sigue sin explicarse y debería confirmarse en ensayos prospectivos de resultados.

6. Formas de dosificación y dosis reportadas

El citrato férrico está disponible en las siguientes formas farmacéuticas:

• Tableta oral (Auryxia, EE. UU.; Fexeric, UE; Nephoxil, Taiwán): Cada tableta de citrato férrico de 1 gramo equivale a 210 mg de hierro férrico. Auryxia se presenta como una tableta de 210 mg (hierro férrico) que se toma por vía oral tres veces al día con las comidas.
• Hiperfosfatemia en la ERC dependiente de diálisis: En la práctica clínica, se ha observado una dosis inicial promedio de 6 tabletas/día en datos retrospectivos del mundo real, con ajuste de dosis según la respuesta del fósforo sérico.
• Anemia por deficiencia de hierro en la ERC-NDD: La dosis inicial recomendada de citrato férrico para la IDA es de 1 tableta (1 g, que contiene 210 mg de hierro férrico) 3 veces al día, ajustada para mantener el objetivo de hemoglobina. La dosis inicial en el estudio pivotal de fase 3 fue de 3 tabletas diarias con las comidas; la dosis media alcanzada fue de 5 tabletas por día.
• Dosificación de fase 4 a largo plazo (ERC-NDD): Los pacientes recibieron una tableta de citrato férrico de 1 g TID (3 g/día) o 2 tabletas BID (4 g/día). En la semana 12, si la hemoglobina era <10 g/dL o cambiaba <0.5 g/dL desde el inicio, la dosis se aumentaba a 2 tabletas TID (desde 1 TID) o 3 tabletas BID (desde 2 BID).
• Hidrato de citrato férrico (Japón, IDA en la población general): Los estudios utilizaron 500 mg de hidrato de citrato férrico (aproximadamente 120 mg de hierro férrico elemental) como dosis única; a los pacientes se les administraron dos tabletas de 250 mg de hidrato de citrato férrico.
• ECA piloto en ERC avanzada: Se administró una dosis fija de dos tabletas por comida (210 mg de hierro férrico por tableta) del complejo de coordinación de citrato férrico en un ensayo piloto aleatorizado durante 9 meses o hasta 3 meses después de iniciar la diálisis.

El citrato férrico también se incorpora como aditivo alimentario e ingrediente de fortificación de hierro en harina, galletas saladas y fórmula infantil en dosis nutricionales más que farmacológicas, regidas por normativas alimentarias nacionales en lugar de por guías de dosificación farmacéutica.

7. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

7.1 Efectos adversos gastrointestinales

Los eventos adversos más comunes reportados en el estudio de fase 3 del citrato férrico para la IDA en la ERC-NDD fueron diarrea, constipación, heces descoloridas, náuseas, dolor abdominal e hiperpotasemia. En un ensayo de fase 3 para la ERC-NDD, los eventos adversos emergentes del tratamiento más comunes fueron gastrointestinales tanto en el grupo de citrato férrico como en el de placebo, e incluyeron diarrea (18.1 % frente a 2.9 %), heces descoloridas (11.1 % frente a 2.9 %), molestias abdominales (8.3 % frente a 5.9 %), constipación (6.9 % frente a 14.7 %) y dolor abdominal (5.6 % frente a 1.5 %).

En los datos de ensayos clínicos en pacientes en hemodiálisis, el perfil de eventos adversos incluyó diarrea (21 %), heces descoloridas (19 %), náuseas (11 %), constipación (8 %), vómitos (7 %) y tos (6 %).

7.2 Sobrecarga de hierro

El citrato férrico está contraindicado en pacientes con síndromes de sobrecarga de hierro, como la hemocromatosis. Se observaron aumentos en la ferritina sérica y la saturación de transferrina (TSAT) en los ensayos clínicos, lo que puede provocar elevaciones excesivas en las reservas de hierro. Auryxia incluye una advertencia sobre la sobrecarga de hierro, que puede provocar una elevación excesiva de las reservas de hierro; la ferritina sérica y la TSAT deben evaluarse antes de iniciar la terapia y monitorearse durante la misma. Los pacientes que reciben hierro intravenoso de forma concomitante pueden requerir una reducción de la dosis o la discontinuación de la terapia con hierro IV.

7.3 Riesgo de sobredosis pediátrica

La ingestión accidental y la sobredosis resultante de productos que contienen hierro son una causa principal de envenenamiento fatal en niños menores de 6 años. Se debe advertir a los pacientes sobre los riesgos para los niños y mantener el citrato férrico fuera de su alcance.

7.4 Seguridad a largo plazo

No se encontró evidencia de toxicidad crónica ni de tumorigenicidad del citrato férrico en ratones a los que se administró suplementación a largo plazo y en dosis bajas (0.06 % y 0.12 %), y no se observaron cambios en el peso cerebral de ratas adultas bajo suplementación oral con citrato férrico en dosis altas (hasta el 4 %) durante 13 semanas. En un estudio clínico de 24 semanas, no surgieron nuevas señales de seguridad durante el período del estudio. En una revisión sistemática de ensayos en la ERC-NDD, no se registraron efectos secundarios graves como infección y hospitalización en los ensayos incluidos.

7.5 Interacciones farmacológicas

La capacidad del hierro para formar complejos con otras moléculas en el tracto GI crea el potencial de una absorción oral reducida de los medicamentos coadministrados. Se han caracterizado las siguientes interacciones en estudios farmacocinéticos revisados durante la evaluación regulatoria:

• Doxiciclina: El citrato férrico disminuirá el nivel o el efecto de la doxiciclina mediante la unión del fármaco en el tracto GI. La doxiciclina debe administrarse al menos 1 hora antes del citrato férrico.
• Ciprofloxacino: El citrato férrico disminuirá el nivel o el efecto del ciprofloxacino mediante la unión del fármaco en el tracto GI. El ciprofloxacino debe tomarse al menos 2 horas antes o después del citrato férrico.
• Deferiprona: El citrato férrico disminuye los niveles de deferiprona al mejorar la absorción GI (esto aplica solo a la forma oral de ambos agentes; se requiere modificación de la terapia). La deferiprona puede unirse a cationes polivalentes como el hierro; la administración debe separarse por al menos 4 horas.
• No se identificó interacción clínicamente significativa con: levofloxacino; anticoagulantes/antiplaquetarios como el ácido acetilsalicílico, el clopidogrel y la warfarina; antidiabéticos como la glimepirida y la sitagliptina; antihiperlipidémicos como la atorvastatina, la fluvastatina y la pravastatina; antihipertensivos como el amlodipino, el diltiazem, el enalapril, el losartán, el metoprolol y el propranolol; el glucósido cardíaco digoxina; y análogos de la vitamina D como el calcitriol y el doxercalciferol.

Las propiedades de formación de complejos del hierro sugieren que el citrato férrico puede interactuar con otros medicamentos coadministrados por vía oral, resultando en una disminución de la absorción del agente coadministrado. La separación de los tiempos de administración es la principal estrategia de manejo para las interacciones conocidas.

7.6 Efecto de la supresión de la acidez gástrica

La eficacia del medicamento no se ve afectada por el pH del tracto gastrointestinal ni por la administración concurrente de antiácidos o antagonistas de los receptores H2. El citrato férrico necesita disolverse en el estómago para ejercer sus efectos de reducción del fosfato y de absorción de hierro; sin embargo, un estudio previo mostró que el citrato férrico tuvo un efecto reductor del fosfato similar en pacientes con ERC con hiperfosfatemia sometidos a hemodiálisis, ya fueran tratados o no con un antagonista concomitante del receptor de histamina-2.

Referencias

• PubChem – Ferric Citrate (CID 61300)
• European Medicines Agency – Fexeric EPAR Public Assessment Report
• Ganz T, Bino A, Salusky IB. Mechanism of Action and Clinical Attributes of Auryxia® (Ferric Citrate). PMC / Drugs, 2019.
• Umanath K, Lewis JB. Ferric Citrate in Patients With Chronic Kidney Disease. PubMed, 2016.
• Lewis JB et al. Ferric Citrate Reduces Intravenous Iron and ESA Use in ESRD. PMC / JASN, 2015.
• Scott LJ. Ferric Citrate (Auryxia) for the Treatment of Hyperphosphatemia. PMC, 2015.
• Kurihara S et al. Iron absorption and phosphate-lowering effects of ferric citrate hydrate not influenced by gastric acid secretion inhibitors. PMC, 2023.
• Enteral ferric citrate absorption is dependent on the iron transport protein ferroportin. PMC, 2022.
• Ding Y et al. Ferric citrate for the treatment of hyperphosphatemia and anemia in patients with CKD: a meta-analysis of RCTs. PMC, 2022.
• Systematic review and meta-analysis: Ferric citrate for hyperphosphatemia and IDA in NDD-CKD patients. PMC, 2024.
• Pergola PE et al. Ferric citrate controls serum phosphorus in dialysis patients: retrospective data. PMC, 2017.
• Fishbane S et al. Safety and efficacy of ferric citrate in patients with nondialysis-dependent chronic kidney disease. PMC, 2017.
• Fishbane S et al. Effects of Ferric Citrate in Patients with Nondialysis-Dependent CKD and Iron Deficiency Anemia. PMC / JASN, 2017.
• A Pilot Randomized Trial of Ferric Citrate Coordination Complex for the Treatment of Advanced CKD. PMC, 2019.
• Iron overload resulting from the chronic oral administration of ferric citrate induces parkinsonism phenotypes in middle-aged mice. PMC, 2019.
• Liesen MP et al. Segregating the effects of ferric citrate-mediated iron utilization and FGF23 in a mouse model of CKD. PMC, 2022.
• Long-Term Use of Ferric Citrate in the Treatment of Iron Deficiency Anemia. JASN, 2020.
• Effect of food on iron absorption in patients with IDA treated with ferric citrate hydrate. International Journal of Hematology, 2025.
• Efficacy and safety of ferric citrate hydrate vs. sodium ferrous citrate in Japanese IDA patients: phase 3 non-inferiority study. PMC, 2024.
• MedlinePlus Drug Information – Ferric Citrate
• Physicochemical characterization of ferric pyrophosphate citrate. PubMed, 2018.
• Choi et al. Ferric citrate in the management of hyperphosphataemia and iron deficiency anaemia: a meta-analysis. British Journal of Clinical Pharmacology, 2021.
• GlobeNewswire – FDA Approves Auryxia for Iron Deficiency Anemia in CKD Not on Dialysis, 2017
• Renal & Urology News – Oral Ferric Citrate Phase 3 Trial in IDA of CKD, 2026