fibrinasa

Sinopsis

Fibrinasa (Nattokinasa / Fibrinasa de Soya): Una Referencia Integral

Nota Terminológica y Alcance

El nombre común fibrinasa se ha aplicado, en diferentes contextos científicos y comerciales, a más de una enzima. En la bioquímica clásica de la coagulación, el término "fibrinasa" se ha utilizado históricamente como sinónimo del Factor XIII (factor XIII de coagulación; también conocido como factor estabilizador de la fibrina, fibrinoligasa y transglutaminasa plasmática) — una proteína plasmática humana endógena que estabiliza los coágulos de fibrina en lugar de disolverlos. Sin embargo, en el campo contemporáneo de los suplementos dietéticos y nutracéuticos, la designación comercial y de etiqueta Soybean Fibrinase (fibrinasa de soya) se refiere exclusivamente a la nattokinasa (NK), una proteasa de serina fibrinolítica derivada de soya fermentada. Se trata de entidades bioquímicamente distintas con efectos opuestos sobre la red de fibrina. Este artículo aborda ambas identidades, con mayor profundidad dedicada a la interpretación como nattokinasa, que es la forma de suplemento dietético comercializada. También se incluye una sección sobre el uso endógeno del término como Factor XIII, para mayor exhaustividad.

Parte I: Fibrinasa como Fibrinasa de Soya (Nattokinasa)

1. Identidad: Nombres, Características Químicas y Fuente Natural

La nattokinasa (NK) no está relacionada con ninguna de las cinasas conocidas. La NK es una proteasa de serina purificada y extraída del natto, un alimento tradicional japonés producido a partir de la fermentación de la soya con la bacteria Bacillus subtilis (natto). En el etiquetado de suplementos, la nattokinasa se lista frecuentemente bajo la designación comercial "Soybean Fibrinase" o "Soybean Fibrinase Extract" (fibrinasa de soya / extracto de fibrinasa de soya), lo que refleja tanto su origen (fermentación de soya) como su función farmacológica principal (fibrinólisis — la disolución enzimática de la fibrina).

La nattokinasa es una enzima producida por B. subtilis var. natto, descubierta por Sumi et al. en 1987. El peso molecular de la nattokinasa es de aproximadamente 27.7 kDa; consta de 275 residuos de aminoácidos. Contrariamente a su nombre, la nattokinasa es una proteasa de serina de la familia de las subtilisinas y no posee actividad de cinasa.

La nattokinasa es un tipo de proteasa alcalina de serina con fuerte actividad fibrinolítica y trombolítica, secretada por Bacillus natto y descubierta en el natto por Sumi et al. Su actividad enzimática se mide y expresa comercialmente en Unidades Fibrinolíticas (FU), una unidad estandarizada que refleja la tasa de degradación de la fibrina.

Su clasificación enzimática sistemática la ubica dentro de las endopeptidasas de serina de la familia de las subtilisinas (EC 3.4.21.x), perteneciente al clan más amplio de las proteasas de serina quimotripsina/subtilisina. Como proteasa de serina producida por Bacillus subtilis, la nattokinasa tiene efectos potenciales anticoagulantes, trombolíticos, antiaterosclerótico, reductores de lípidos y antihipertensivos.

2. Uso Tradicional e Histórico

El natto, un producto de soya fermentada, se ha consumido como alimento tradicional en Japón durante miles de años. La nattokinasa, una potente proteína disolvente de coágulos sanguíneos, es producida por la bacteria Bacillus subtilis durante la fermentación de la soya para producir natto. El alimento en sí —más que cualquier extracto aislado— es lo que se ha consumido históricamente.

El natto, un alimento de tipo queso hecho de soya fermentada con Bacillus subtilis, se ha consumido como alimento tradicional en países asiáticos durante más de 2,000 años. Se cree que el consumo de natto es un contribuyente significativo a la longevidad de la población japonesa. La ingesta de natto y otros productos de soya fermentada relacionados está inversamente relacionada con la incidencia de enfermedades cardiovasculares; por lo tanto, el consumo a largo plazo de natto se considera una de las razones importantes de la longevidad de los japoneses.

El consumo de nattō se relaciona con muchos efectos beneficiosos para la salud, incluyendo la prevención de la hipertensión arterial, la osteoporosis y las enfermedades asociadas al sistema cardiovascular. Tradicionalmente, el natto se preparaba envolviendo soya hervida en paja de arroz (que alberga naturalmente Bacillus subtilis) y permitiendo la fermentación a temperaturas cálidas durante uno a dos días. El alimento resultante se caracteriza por un olor penetrante distintivo, una textura pegajosa producida por el ácido poli-gamma-glutámico (PGA) y un fuerte sabor umami.

Antes de 1987, se sabía muy poco sobre la base científica del uso de este remedio alternativo para mejorar la salud cardiovascular en general. El natto se consumía empíricamente como alimento promotor de la salud, particularmente en el este de Japón, con base en siglos de tradición dietética, sin comprensión científica del componente enzimático activo responsable de sus efectos cardiovasculares.

3. Descubrimiento Científico

En 1980, Hiroyuki Sumi, un investigador japonés de la Escuela de Medicina de la Universidad de Chicago, descubrió que el natto puede disolver la fibrina artificial. Sumi y su equipo extrajeron una enzima del natto que no solo degradaba la fibrina sino también un sustrato de la plasmina. Nombró a esta novedosa enzima fibrinolítica "nattokinasa".

En 1987, el investigador Dr. Hiroyuki Sumi colocó una muestra de natto sobre un coágulo de sangre artificial en una placa de Petri y observó cómo disolvía el coágulo en un lapso de 18 horas. Ese descubrimiento dio inicio a décadas de investigación sobre la enzima como agente fibrinolítico natural.

En 1987, Sumi et al. extrajeron nattokinasa del natto con solución salina e informaron que esta proteasa alcalina era responsable de la fuerte actividad fibrinolítica/antitrombótica del natto. La NK ha sido ampliamente estudiada en Japón, Corea y China. Recientemente, la capacidad fibrinolítica (anticoagulante) de la NK ha sido reconocida por la medicina occidental.

4. Fuente Natural y Otros Huéspedes Microbianos

La enzima es producida por la bacteria Bacillus subtilis var. natto durante la fermentación. Es importante señalar que es la bacteria, no la soya, la que crea la enzima. Por esta razón puede producirse utilizando sustratos alternativos como garbanzos sin ningún cambio en la actividad. Además de la soya fermentada, la nattokinasa también se encuentra en bacillus, actinomicetos, epífitas y algas.

B. subtilis natto produce varias moléculas asociadas con la salud humana, incluyendo grandes cantidades de vitamina K2 (menaquinona-7), importante para la solidez ósea; pirroloquinolina quinona (PQQ), un antioxidante natural con efectos energizantes y antifatiga; y nattokinasa. Esto significa que el alimento natto entero también aporta vitamina K2 junto con la nattokinasa, una distinción significativa para las interacciones con medicamentos sensibles a la vitamina K, aunque los extractos de suplementos purificados típicamente eliminan la vitamina K2 durante el procesamiento.

5. Formas y Preparaciones Comunes de Suplementos

Los suplementos de nattokinasa disponibles comercialmente —frecuentemente etiquetados como Soybean Fibrinase— se producen mediante fermentación industrial de Bacillus subtilis var. natto con soya o sustratos alternativos, seguida de la extracción y purificación de la enzima. La enzima purificada se seca y se formula en diversas formas de administración:

Cápsulas y tabletas estándar: La forma más común. La potencia se mide en Unidades Fibrinolíticas (FU) por cápsula. Las etiquetas de los productos comúnmente indican nattokinasa (Soybean Fibrinase) a 150 mg que aportan 3,000 FU (Unidades Fibrinolíticas).
Cápsulas con recubrimiento entérico: Las cápsulas con recubrimiento entérico protegen a las enzimas del ácido estomacal, asegurando que lleguen al intestino delgado, donde la absorción es más favorable. Esta formulación se utiliza ampliamente para maximizar la biodisponibilidad de la enzima activa.
Fórmulas combinadas: La nattokinasa a menudo se combina con otras enzimas fibrinolíticas o proteolíticas, como serrapeptasa o lumbrokinasa, en preparaciones multienzimáticas comercializadas para el apoyo cardiovascular o circulatorio.
Preparaciones liposomales: Algunos fabricantes ofrecen nattokinasa encapsulada en liposomas de fosfolípidos, con el propósito de mejorar la absorción, aunque los datos comparativos controlados de biodisponibilidad en humanos son limitados.

La unidad de potencia estándar es la Unidad Fibrinolítica (FU), que cuantifica la actividad fibrinolítica en condiciones de ensayo estandarizadas. Las dosis en estudios de investigación y productos comerciales varían de 2,000 FU a 10,800 FU por día.

6. Constituyentes Clave y Compuestos Activos

El componente farmacológicamente activo en los suplementos de fibrinasa de soya es la enzima nattokinasa en sí misma. La enzima pertenece a la superfamilia de las subtilisinas de las proteasas de serina y no posee actividad intrínseca de cinasa a pesar de su nombre. Otras moléculas bioactivas concomitantes presentes en el alimento natto entero incluyen la vitamina K2 (menaquinona-7) y el ácido poli-gamma-glutámico; sin embargo, estas generalmente están ausentes en los suplementos de nattokinasa purificada.

7. Mecanismos de Acción Establecidos

La nattokinasa actúa a través de múltiples vías sinérgicas sobre los sistemas fibrinolítico y de coagulación:

7.1 Degradación Directa de la Fibrina

La nattokinasa tiene una actividad fibrinolítica más fuerte que la plasmina in vivo, e incluso puede hidrolizar la fibrina directamente. Por un lado, puede hidrolizar directamente los coágulos de fibrina, activar el plasminógeno para convertirlo en plasmina, y degradar el fibrinógeno y la fibrina para disolver el trombo.

7.2 Regulación Positiva del Activador Tisular del Plasminógeno (t-PA) e Inhibición de PAI-1

La NK puede descomponer los coágulos sanguíneos mediante la hidrólisis directa de la fibrina y del sustrato de la plasmina, convierte la prouroquinasa endógena en uroquinasa (uPA), degrada el PAI-1 (inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1) y aumenta el activador tisular del plasminógeno (t-PA), lo que respalda la actividad fibrinolítica.

Ahora se sabe que la NK no solo degrada la fibrina de manera directa y eficaz sino que también aumenta la liberación de tPA con el consiguiente incremento en la formación de plasmina. El inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) es el principal inhibidor del tPA y regula la actividad fibrinolítica en la cascada fibrinolítica. En un estudio que investigó el mecanismo por el cual la NK ejercía su efecto fibrinolítico, la NK potenció la fibrinólisis mediante la escisión e inactivación del PAI-1. En este estudio, se demostró que la NK escinde el PAI-1 recombinante procariótico activo en fragmentos de bajo peso molecular, además de potenciar la lisis del coágulo de fibrina inducida por el activador tisular del plasminógeno.

Por otro lado, puede potenciar la actividad del sistema fibrinolítico endógeno al activar el activador tisular del plasminógeno (t-PA), mientras inhibe el inhibidor del activador del plasminógeno tipo 1 (PAI-1) para reducir la inhibición de la fibrinólisis y mejorar la eficiencia de la trombólisis mediante un mecanismo dual.

7.3 Reducción de Factores de Coagulación

La NK inhibe la trombosis a través de múltiples vías, entre ellas la degradación directa de la fibrina y el sustrato de la plasmina, la degradación del PAI-1 y el aumento del nivel de t-PA, la supresión de la agregación plaquetaria, la reducción del nivel de fibrinógeno, del factor VII y VIII para inhibir la coagulación, así como la degradación del receptor tipo Toll 4 (TLR4) para aliviar la inflamación.

En un ensayo con humanos, tres grupos (voluntarios sanos, pacientes con factores de riesgo cardiovascular y pacientes en diálisis) recibieron por vía oral dos cápsulas de NK (2,000 FU/cápsula) diariamente. Después de dos meses, se observó una disminución significativa y similar del factor VII, del factor VIII y del fibrinógeno en todos los grupos. No se detectaron efectos adversos durante el ensayo de dos meses, y la frecuencia cardiaca, el peso corporal y los niveles de ácido úrico permanecieron estables.

7.4 Mecanismos Antihipertensivos

Ya se sabía que la nattokinasa tenía una alta estabilidad gastrointestinal, y que podría reducir la presión arterial al escindir el fibrinógeno plasmático después de su absorción en el intestino delgado. De manera más significativa, se demostró que los productos de degradación de la nattokinasa ejercen diferentes efectos antihipertensivos —la inhibición de la enzima convertidora de angiotensina I y del nivel de angiotensina II plasmática.

La NK-01 (una proteasa similar a la nattokinasa) podría inhibir la actividad de los factores de coagulación mediante la regulación positiva de los inhibidores de la proteinasa C y de la proteína S. La NK-01 también podría inhibir la conversión del angiotensinógeno a AngII y promover la degradación del cininógeno para reducir la presión arterial.

7.5 Actividad Antiplaquetaria

La nattokinasa también potenció la producción de agentes disolventes de coágulos como la uroquinasa mediante la conversión de la prouroquinasa en uroquinasa. Además, se demostró que la NK es capaz de bloquear la formación de tromboxano B2 a partir de plaquetas activadas por colágeno, mostrando una excelente actividad antiagregante plaquetaria y antitrombótica in vitro e in vivo.

7.6 Biodisponibilidad Oral

Tanto la NK como la lumbrokinasa (derivada de lombrices de tierra), a diferencia de la mayoría de las proteínas, son más resistentes a los fluidos gástricos altamente ácidos del estómago y pueden absorberse en las secciones posteriores del tracto digestivo. En 1995, Fujita y sus colegas demostraron que la NK podía absorberse desde el tracto intestinal de la rata en forma intacta y degradar el fibrinógeno en muestras de plasma sanguíneo. Posteriormente, en 2013, un equipo de investigación en Estados Unidos detectó NK intacta en el suero de humanos sanos después de administrarles una dosis única por vía oral de NK (2,000 FU/100 mg) en una cápsula. Otros estudios también han demostrado que la administración oral de NK puede potenciar la actividad fibrinolítica en el plasma.

Algunos estudios han señalado que su estabilidad estructural es fuerte, y que puede resistir la degradación de las proteasas gastrointestinales en una forma molecular completa para lograr su absorción. Después de la absorción, ingresa al hígado a través del sistema de la vena porta, entra a la circulación sistémica tras el metabolismo inicial y se distribuye a tejidos diana como los vasos sanguíneos.

8. Evidencia Científica por Área de Uso

8.1 Enfermedad Cardiovascular y Trombosis — Panorama de la Base de Evidencia

Además de estos perfiles cardiovasculares favorables, la nattokinasa puede administrarse por vía oral con un costo económico, seguridad comprobada y eficacia preventiva. La NK ha sido ampliamente estudiada en Japón, Corea y China. Recientemente, la capacidad fibrinolítica (anticoagulante) de la NK ha sido reconocida por la medicina occidental.

8.2 Hipertensión (Reducción de la Presión Arterial)

La evidencia clínica más sólida y consistente para la suplementación con nattokinasa se refiere a la reducción de la presión arterial. Como enzima fibrinolítica derivada de la soya fermentada, se ha demostrado que la nattokinasa es potencialmente beneficiosa para la salud cardiovascular.

Una revisión sistemática y metaanálisis de ECA de 2023 constituye la síntesis clínica de mayor calidad disponible: Seis estudios fueron elegibles para el análisis cuantitativo, con 546 participantes. La calidad metodológica general de los estudios incluidos fue alta. La suplementación con nattokinasa redujo significativamente la presión arterial sistólica (DM = −3.45, IC del 95%: −4.37 a −2.18, p < 0.00001) y la presión arterial diastólica (DM = −2.32, IC del 95%: −2.72 a −1.92, p < 0.00001) en comparación con el placebo.

Este estudio respalda además que la nattokinasa puede utilizarse como una terapia adyuvante eficaz para la hipertensión, pero la suplementación con dosis relativamente bajas de nattokinasa puede no tener un efecto significativo de reducción de lípidos. Se necesitará más trabajo para determinar si la eficacia positiva de la nattokinasa sobre los factores de riesgo cardiovascular es dependiente de la dosis.

Fuerza de la evidencia para la presión arterial: Moderada a buena — efecto consistente en múltiples ECA con alta calidad metodológica; la magnitud de la reducción es estadísticamente significativa y clínicamente relevante, aunque modesta en términos absolutos.

8.3 Aterosclerosis y Perfil Lipídico

Un amplio estudio clínico retrospectivo evaluó la nattokinasa a 10,800 FU/día: En este estudio clínico con 1,062 participantes, el objetivo fue examinar la eficacia de la NK en la aterosclerosis y la hiperlipidemia, así como su seguridad, a la dosis de 10,800 FU/día después de 12 meses de administración oral. Los investigadores encontraron que la NK a una dosis de 10,800 FU/día controlaba eficazmente la progresión de la aterosclerosis y la hiperlipidemia, con una mejora significativa del perfil lipídico.

Estos hallazgos proporcionan evidencia clínica sobre la dosis efectiva de NK en el manejo de la enfermedad cardiovascular y cuestionan la dosis recomendada de 2,000 FU por día.

Sin embargo, el metaanálisis de 2023 encontró resultados lipídicos más matizados: La dosis total relativamente baja de nattokinasa tuvo un efecto negativo sobre el colesterol total en sangre (DM = 5.27, IC del 95%: 3.74 a 6.81, p < 0.00001), el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (DM = −2.76, IC del 95%: −3.88 a −1.64, p < 0.00001) y el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (DM = 6.49, IC del 95%: 0.83 a 12.15, p = 0.02). No se encontró correlación significativa entre la suplementación con nattokinasa y los triglicéridos (p = 0.71).

La dirección y magnitud de los efectos sobre el colesterol en este metaanálisis fueron variables y complejas, lo que sugiere que dosis más bajas podrían de hecho afectar desfavorablemente los marcadores lipídicos, mientras que podría ser necesaria una administración a dosis altas y a largo plazo para obtener efectos lipídicos beneficiosos. Fuerza de la evidencia para los efectos lipídicos: Preliminar e inconsistente — se sospecha una dependencia de la dosis, pero no está establecida; la relación entre dosis, duración del tratamiento y resultados lipídicos requiere mayor investigación en ensayos bien controlados y con un poder estadístico adecuado.

8.4 Reducción de Factores de Coagulación y Factor de von Willebrand

Se confirmó que la administración oral de nattokinasa (o natto) produjo un aumento leve y frecuente de la actividad fibrinolítica en el plasma, según lo indicado por los parámetros fibrinolíticos y la producción del activador tisular del plasminógeno. Un ECA multicéntrico norteamericano encontró que el consumo de nattokinasa se asoció con una reducción de la presión arterial y una reducción del factor de von Willebrand, un marcador de riesgo cardiovascular reconocido.

Los niveles elevados de los factores VII y VIII se asocian con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular debido al potencial de estos factores para desencadenar una cascada de coagulación sanguínea. En un ensayo con humanos, tres grupos (voluntarios sanos, pacientes con factores de riesgo cardiovascular y pacientes en diálisis) recibieron por vía oral dos cápsulas de NK (2,000 FU/cápsula) diariamente. Después de dos meses, se observaron fragmentos de PDF y dímeros D cuatro y seis horas después de la administración de NK, respectivamente, y la actividad del factor VIII disminuyó cuatro horas después de la ingesta de NK. Los resultados de este estudio indicaron que múltiples vías diferentes podrían estar involucradas en la actividad fibrinolítica y anticoagulante de la NK.

Fuerza de la evidencia: Preliminar — basada en estudios humanos pequeños y de corto plazo, y en datos mecanísticos. Se necesitan estudios controlados de mayor tamaño.

8.5 Enfermedad Vascular y Trombosis Venosa

En un estudio de datos del mundo real, pacientes con trombosis venosa profunda fueron tratados con fondaparinux (7.5 mg/día por vía subcutánea) durante 30 días y luego con nattokinasa (tableta, 100 mg/2,000 FU/diarios por vía oral durante 30 días). Este estudio observacional reportó la seguridad de la nattokinasa en pacientes con enfermedades vasculares. El diseño del estudio (observacional del mundo real) limita la inferencia causal.

8.6 Amiloide y Enfermedad Neurodegenerativa (Exploratorio)

La investigación preclínica y temprana ha examinado la nattokinasa para aplicaciones más allá de la enfermedad cardiovascular. El campo de investigación se relaciona en general con la degradación y eliminación del amiloide, priones y otros agregados proteicos, y de manera más específica con métodos para degradar y reducir la formación de fibrillas amiloides en la intervención terapéutica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, las enfermedades priónicas y otras amiloidosis. Aunque se ha llevado a cabo mucha investigación sobre la nattokinasa, no ha habido interés en si puede degradar los amiloides, que también son altamente insolubles y resistentes a las proteasas. Esta área se mantiene en etapa de patente/preclínica, sin datos de ensayos clínicos en humanos publicados al momento de redactar este documento.

Fuerza de la evidencia: Muy preliminar — solo in vitro y en etapa de patente; no hay datos clínicos disponibles.

9. Sistemas Corporales y Áreas de Salud

Sistema cardiovascular: Enfoque principal de investigación. La evidencia respalda efectos antitrombóticos, fibrinolíticos y antihipertensivos. Los efectos de la NK incluyen efectos antihipertensivos, antiaterosclerótico, reductores de lípidos, antiplaquetarios y neuroprotectores.
Sistema hemostático: Efectos directos sobre la fibrina, el fibrinógeno, el PAI-1, los factores de coagulación VII y VIII, y el factor de von Willebrand, todos documentados en estudios humanos.
Endotelio vascular: Potenciación de la liberación de t-PA de las células endoteliales; modulación del tono vascular a través de mecanismos de inhibición de la ECA.
Sistema renina-angiotensina: Se ha demostrado que los productos de degradación de la nattokinasa inhiben la actividad de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y reducen los niveles de angiotensina II, contribuyendo a la reducción de la presión arterial.
Función plaquetaria: Datos in vitro y en animales que muestran inhibición de la agregación plaquetaria y de la formación de tromboxano B2.
Neurológico (exploratorio): Investigación preclínica sobre la degradación de fibrillas amiloides. Sin traducción clínica hasta la fecha.

10. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios

La dosificación en la investigación sobre nattokinasa se expresa en Unidades Fibrinolíticas (FU), una medida estandarizada de la actividad enzimática. A continuación se presentan las dosis documentadas específicamente en los estudios citados:

En un ensayo con humanos, tres grupos recibieron por vía oral dos cápsulas de NK (2,000 FU/cápsula) diariamente durante dos meses.
En un estudio clínico con 1,062 participantes, la dosis de NK utilizada fue de 10,800 FU/día después de 12 meses de administración oral. Cada tableta contenía 3,600 FU.
En un estudio no publicado, 12 pacientes hospitalizados por accidente cerebrovascular isquémico que recibían heparina y ácido acetilsalicílico en dosis baja o clopidogrel también recibieron nattokinasa a 6,000 FU/día durante 7 días.
En otro protocolo, la nattokinasa se administró en forma de tableta, 100 mg/2,000 FU diarios por vía oral durante 30 días.
Una formulación comercial común proporciona nattokinasa (Soybean Fibrinase) 150 mg que aportan 3,000 FU (Unidades Fibrinolíticas) por porción.

Los hallazgos del estudio con 1,062 participantes proporcionan evidencia clínica sobre la dosis efectiva de NK en el manejo de la enfermedad cardiovascular y cuestionan la dosis recomendada de 2,000 FU por día.

11. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas

11.1 Seguridad General en Ensayos Clínicos

No se reportaron eventos adversos notables en ninguno de los estudios debido a la ingesta de nattokinasa en la revisión sistemática y metaanálisis de ECA de 2023 (546 participantes en seis estudios). Cuando se toma sola en las dosis estudiadas (hasta 10,800 FU/día), la nattokinasa tiene un sólido perfil de seguridad, sin eventos de sangrado grave en ensayos clínicos con más de 1,000 participantes.

11.2 Interacción con Anticoagulantes y Agentes Antiplaquetarios

La nattokinasa conlleva riesgos de interacción significativos con anticoagulantes y agentes antiplaquetarios. La nattokinasa tiene efectos farmacológicos que podrían aumentar el riesgo de sangrado cuando se administra junto con agentes anticoagulantes y antiplaquetarios.

Fármacos anticoagulantes/antiplaquetarios/fibrinolíticos: teóricamente, la nattokinasa puede aumentar el riesgo de sangrado. En un pequeño estudio con hombres jóvenes sanos, se observó un aumento de la fibrinólisis y de la actividad antitrombótica tras una dosis única de nattokinasa oral, aunque los efectos en este grupo se consideraron dentro del rango normal.

Los estudios de laboratorio indican que la nattokinasa es una proteína de unión a la heparina con una afinidad de unión de aproximadamente 250 nM, y la interacción depende de la longitud de la cadena. También interfirió en las interacciones de la heparina con la antitrombina y los factores de crecimiento fibroblástico.

Las actividades antitrombóticas, fibrinolíticas y antiplaquetarias observadas con la nattokinasa in vitro y en estudios con animales generan preocupación de que la nattokinasa pueda aumentar el riesgo de sangrado cuando se administra junto con agentes anticoagulantes y antiplaquetarios. En un estudio no publicado, 12 pacientes hospitalizados por accidente cerebrovascular isquémico que recibían heparina y ácido acetilsalicílico en dosis baja o clopidogrel también recibieron nattokinasa a 6,000 FU/día durante 7 días. Se reportó que la coadministración de nattokinasa aumentó el tiempo de sangrado y el tiempo de coagulación, y disminuyó el tiempo de protrombina, el tiempo de tromboplastina y los niveles de dímero D.

11.3 Interacción con la Warfarina y la Vitamina K

Las altas concentraciones de vitamina K2 en el natto (un alimento tradicional japonés) pueden reducir el índice internacional normalizado (INR) cuando se coadministra con warfarina; esto también podría ocurrir con los suplementos de nattokinasa si la vitamina K2 no se elimina durante el proceso de producción. La mayoría de los suplementos comerciales de nattokinasa purificada eliminan la vitamina K2 mediante el procesamiento, pero esto debe verificarse producto por producto.

11.4 Reportes de Casos de Eventos Adversos

Los pacientes con válvulas cardíacas mecánicas requieren anticoagulación constante con warfarina para prevenir la trombosis. La nattokinasa no puede sustituir a la warfarina en este contexto, como lo demuestra el caso de trombosis valvular ocurrido cuando un paciente realizó esta sustitución por cuenta propia (Elahi et al., 2015).

Existe un riesgo teórico de sangrado, con base en un reporte de caso de hemorragia cerebelosa aguda en un paciente con antecedente de accidente cerebrovascular isquémico.

11.5 Otras Interacciones Farmacológicas

La nattokinasa tiene interacciones clínicamente significativas adicionales más allá de los anticoagulantes y antiplaquetarios, especialmente con los AINE, el acetaminofén y potencialmente con medicamentos que afectan las vías de la glicoproteína P, todos los cuales pueden agravar el riesgo de sangrado a través de múltiples mecanismos.

11.6 Poblaciones Contraindicadas o con Precaución

Los pacientes con sangrado activo o accidente cerebrovascular hemorrágico reciente deben evitar la nattokinasa. Los efectos fibrinolíticos podrían empeorar un sangrado en curso o promover un nuevo sangrado en sitios frágiles. Quienes tienen trastornos de la coagulación o trombocitopenia significativa enfrentan contraindicaciones similares.
Las mujeres embarazadas carecen de datos de seguridad para la nattokinasa. Dada la ausencia de estudios de teratogenicidad o de resultados obstétricos, resulta prudente evitarla durante el embarazo.
Los pacientes con insuficiencia hepática grave pueden presentar una síntesis alterada de los factores de coagulación, lo que crea un riesgo elevado de sangrado con agentes fibrinolíticos.
Falta información con respecto a la seguridad y eficacia durante el embarazo y la lactancia.

11.7 Consideraciones sobre Alergias

La alergia al natto es una alergia inmediata mediada por IgE, y muestra resultados positivos en la prueba cutánea de punción (SPT, por sus siglas en inglés), el ELISA y la prueba de activación de basófilos para el natto. La nattokinasa ha sido identificada como un posible alérgeno (designado Bac s 1) de esta fuente. Las personas con hipersensibilidad conocida a la soya o al natto deben tener precaución con los suplementos de nattokinasa.

11.8 Brechas en la Investigación de Seguridad

La orientación clínica que surge de la literatura es consistente: evitar combinar la nattokinasa con terapia anticoagulante o antiplaquetaria sin supervisión médica explícita, no sustituirla por anticoagulantes recetados, suspenderla antes de una cirugía y monitorear el sangrado si el uso conjunto es inevitable; sin embargo, cuantificar el riesgo absoluto o la dosificación segura en pacientes con medicación concomitante no está resuelto debido a los datos aleatorizados limitados y a la calidad variable de los productos. La base de evidencia necesita ensayos controlados que midan los desenlaces de sangrado, la farmacodinamia de las interacciones y formulaciones de productos estandarizadas antes de que se puedan hacer recomendaciones más definitivas.

Parte II: Fibrinasa como Factor XIII Endógeno (Uso Bioquímico Clásico)

Identidad y Bioquímica

En la bioquímica clásica de la coagulación, "fibrinasa" fue un sinónimo temprano del Factor XIII de coagulación (FXIII). El Factor XIII (también conocido como factor estabilizador de la fibrina, fibrinoligasa o transglutaminasa plasmática) es una glicoproteína plasmática que circula en la sangre como un cimógeno (Mr ≈ 320 kD) formando un complejo con el fibrinógeno.

La revista Nature registró la definición bioquímica histórica de este término: La acción principal de la fibrinasa es, en presencia de calcio, convertir una fibrina soluble en urea (fibrina s) en un gel insoluble en urea (fibrina i). Fue durante el curso de una investigación iniciada para profundizar la caracterización del inhibidor tisular que se realizaron una serie de observaciones que condujeron a una reconsideración de la enzima fibrinasa. Esta enzima se encuentra en la sangre y ha sido identificada con el "factor de Laki–Lorand" y el "factor estabilizador de la fibrina" por Loewy et al., quienes investigaron varias de sus propiedades.

Este factor estabilizador de la fibrina (XIII) fue descubierto en 1944, y su función se confirmó en 1966. Desempeña un papel crucial en la estabilización del coágulo de fibrina durante la etapa final de la coagulación.

Es fundamental señalar que la acción del Factor XIII endógeno es opuesta a la de la nattokinasa: el Factor XIII, también denominado factor estabilizador de la fibrina, desempeña un papel crucial en la cascada de coagulación al mejorar la estabilidad de la formación del coágulo sanguíneo. La forma plasmática del Factor XIII es un heterodímero proteico compuesto por las subunidades A y B, expresadas por células de la médula ósea y del linaje mesenquimal. El Factor XIII funciona como una transglutaminasa, catalizando reacciones peptídicas responsables del entrecruzamiento de la malla de fibrina.

El Factor XIIIa provoca el entrecruzamiento de los polímeros de fibrina, haciendo que el coágulo de fibrina sea mecánicamente más estable, menos deformable y más resistente a la disolución por la plasmina. El Factor XIII (fibrinasa clásica) es, por lo tanto, una enzima procoagulante y estabilizadora del coágulo —no un agente fibrinolítico. No se vende como suplemento dietético con fines fibrinolíticos y no debe confundirse con la fibrinasa de soya (nattokinasa) descrita en la Parte I.

Resumen de la Calidad de la Evidencia

Reducción de la presión arterial: Respaldada por múltiples ECA y una revisión sistemática/metaanálisis de 2023; la calidad de la evidencia es moderada a buena.
Actividad antitrombótica/fibrinolítica: Bien establecida en modelos animales e in vitro; respaldada en pequeños ensayos con humanos en cuanto a cambios en los factores de coagulación; se considera preliminar para los desenlaces clínicos de trombos en humanos.
Efectos sobre lípidos/colesterol: Inconsistentes entre estudios; probablemente dependientes de la dosis; la evidencia actualmente es insuficiente y contradictoria.
Manejo de la aterosclerosis: Respaldado por un gran estudio retrospectivo (1,062 participantes) a una dosis alta (10,800 FU/día); requiere replicación en ECA prospectivos.
Aplicaciones neurodegenerativas/relacionadas con el amiloide: Enteramente preclínicas y especulativas; sin ensayos en humanos.
Seguridad como agente único: Sin eventos adversos graves en ECA hasta 10,800 FU/día; las interacciones con anticoagulantes y fármacos antiplaquetarios representan una preocupación clínicamente significativa y con fundamento mecanístico que carece de grandes estudios controlados de interacción.