IngredientesLas flavonas son una subclase específica dentro de la superfamilia más amplia de los flavonoides — fitoquímicos polifenólicos de bajo peso molecular secretados como metabolitos secundarios en las plantas. La estructura básica de los flavonoides tiene un esqueleto de difenilpropano que contiene 15 átomos de carbono: dos anillos de 6 miembros (A y B) unidos por 3 unidades de carbono que pueden o no formar parte de un tercer anillo, el anillo de pirona heterocíclico que contiene oxígeno — una configuración denominada estructura C6-C3-C6.
Lo que distingue específicamente a las flavonas dentro de esta familia es un conjunto preciso de características estructurales. Las flavonas se diferencian de otros flavonoides en que presentan un doble enlace entre C2 y C3 en el esqueleto flavonoide, no tienen sustitución en la posición C3 y están oxidadas en la posición C4. Entre los flavonoides, las flavonas no tienen grupos que contengan oxígeno en la posición "3"; si hay un grupo hidroxilo u otro grupo que contenga oxígeno en la posición "3", se les conoce como flavonoles. Esta distinción estructural es químicamente importante, porque la presencia o ausencia de este grupo hidroxilo en C3 influye dramáticamente en la reactividad, la capacidad antioxidante y la actividad biológica.
La luteolina y la apigenina son las flavonas más abundantes que se encuentran en la naturaleza. Otras flavonas caracterizadas incluyen baicaleína, escutelareína, lucenina-2, vicenina-2, diosmetina, nobiletina, tangeretina y 5-O-metil-escutelareína. Además, la crisina y la wogonina son miembros bien estudiados de esta clase estructural.
En la nomenclatura química, estos compuestos llevan nombres sistemáticos IUPAC que reflejan sus patrones de hidroxilación y metoxilación. Como ejemplos ilustrativos: la luteolina es 3′,4′,5,7-tetrahidroxiflavona y la apigenina es 4′,5,7-trihidroxiflavona. La apigenina posee tres grupos hidroxilo fenólicos, mientras que la luteolina lleva cuatro grupos OH, incluyendo una estructura orto-dihidroxi en el anillo B — una característica esencial para una eliminación eficaz de radicales libres.
En las fuentes naturales, los flavonoides pueden aparecer en formas libres (agliconas), como derivados glucosilados o acilados, y como estructuras oligoméricas y poliméricas. Casi todos los flavonoides naturales existen en las plantas en formas de O-glucósidos o C-glucósidos; los C-glucósidos son fracciones de azúcar unidas directamente al esqueleto flavonoide mediante enlaces covalentes C–C. Se han identificado varios miles de flavonoides en fuentes vegetales, y el número de compuestos aumenta al considerar los productos derivados de flavonoides que pueden formarse durante el procesamiento y el almacenamiento de los alimentos, así como los metabolitos y conjugados producidos en el organismo humano tras su ingesta.
En su función ecológica dentro de las plantas, las flavonas cumplen múltiples funciones. Desempeñan diversos papeles en las plantas: junto con los flavonoles, son los pigmentos principales en flores de color blanco y crema, y actúan como copigmentos con las antocianinas en flores azules. Las flavonas y otros flavonoides también pueden actuar como protectores contra la radiación UVB en las plantas, ya que absorben en el rango de 280 a 315 nm. Su síntesis puede ser regulada al alza por la luz UV en células de perejil, lo que resulta en concentraciones de apigenina y luteolina en las hojas de apio más de 20 veces superiores a las de los tallos; las plantas cultivadas en campo abierto presentan concentraciones más altas que las cultivadas en invernadero. Las flavonas también pueden actuar como plaguicidas naturales en las plantas, proporcionando protección contra insectos y enfermedades fúngicas.
Los flavonoides están presentes en abundancia en diversas fuentes naturales, tales como frutas, verduras, cereales, corteza, raíces, tallos, flores, té y vino. De manera más específica en cuanto a la subclase de las flavonas, la luteolina y la apigenina son las principales flavonas que se encuentran en los alimentos, como la cebolla, el apio, el pimiento rojo y las uvas. La luteolina se encuentra en cereales y hierbas, y la luteolina glucosilada en verduras como la zanahoria y el brócoli.
La manzanilla y el perejil tienen las concentraciones más altas de flavonas, con hasta 5.320 mg de O-glucósidos de apigenina/100 g de flores secas de manzanilla o 1.350 mg/100 g de hojas secas de perejil. El perejil fresco presentó las concentraciones más altas de flavonas entre los alimentos frescos, con hasta 1.484 mg de apigenina/100 g.
Los conjugados de apigenina en la manzanilla se han identificado como derivados acetilo, malonilo y cafeoilo de la apigenina 7-O-glucósido, mientras que los del perejil son predominantemente apigenina 7-O-malonil apiosilglucósido (malonilapiína) y apigenina 7-O-apiosilglucósido (apiína).
Los tés son otra fuente dietética importante. La luteolina 8-C-glucósido (orientina) y la luteolina 6-C-glucósido (isoorientina) son las más abundantes en el té rooibos. Los tés verde, negro y oolong contienen orientina e isoorientina, así como una variedad de mono- y di-C-glucósidos de apigenina.
Los cítricos, jugos y productos relacionados destacan como fuentes clásicas de flavonas, debido a que se cultivan prácticamente en todas partes y forman parte habitual de la dieta de la población de la gran mayoría de países y culturas. Las flavonas polimetoxiladas nobiletina y tangeretina se encuentran predominantemente en la cáscara de los cítricos.
Scutellaria baicalensis Georgi, conocida como "Huangqin" en su forma de raíz seca, es una hierba ampliamente utilizada en la medicina tradicional china. La baicalina, la baicaleína, la wogonina y el wogonósido son los principales compuestos flavonoides que se encuentran en ella. Estos incluyen la baicalina (5,6,7-trihidroxiflavona 7-O-β-D-glucurónido), la baicaleína (5,6,7-trihidroxiflavona), el wogonósido (5,7-dihidroxi-8-metoxiflavona 7-O-β-D-glucurónido) y la wogonina (5,7-dihidroxi-8-metoxiflavona).
Los seres humanos consumen, en promedio, entre 0,45 y 1,17 mg de apigenina al día. La ingesta total de flavonoides a través de la dieta es modesta: se estima que se consumen menos de 80 mg de flavonoides al día, considerando todas las subclases, en una persona promedio, aunque esto varía enormemente según la dieta y la región geográfica.
La manzanilla es una de las hierbas medicinales más antiguas conocidas por la humanidad. Las flores secas de manzanilla contienen numerosos terpenoides y flavonoides que contribuyen a sus propiedades medicinales. Las preparaciones de manzanilla se han utilizado comúnmente para muchas dolencias humanas, como la fiebre del heno, la inflamación, los espasmos musculares, los trastornos menstruales, el insomnio, las úlceras, las heridas, los trastornos gastrointestinales, el dolor reumático y las hemorroides. Se han desarrollado muchas preparaciones diferentes de manzanilla, la más popular de las cuales es en forma de infusión de hierbas, consumiéndose más de un millón de tazas al día. En la actualidad, 26 países en todo el mundo han incluido esta planta en su farmacopea.
Se han aislado en total cincuenta flavonoides de la manzanilla, y constituyen sus principales componentes activos; entre ellos se incluyen la quercetina, la apigenina, la luteolina y la rutina. Estos compuestos exhiben efectos antibacterianos, antioxidantes, anticancerígenos y otros efectos farmacológicos. La flavona apigenina se concentra particularmente en las flores de manzanilla, donde se presenta principalmente como derivados glucósidos, incluyendo la apigenina 7-O-glucósido.
Scutellaria baicalensis es un miembro de la familia Labiataceae, y sus raíces secas se han utilizado durante mucho tiempo en la medicina tradicional china. Se conoce como "Huangqin" en su forma de raíz seca y se ha utilizado para "eliminar el calor, eliminar la humedad, purgar el fuego y desintoxicar". La wogonina extraída de la raíz de Scutellaria baicalensis se ha utilizado desde hace tiempo como medicina tradicional en países de Asia oriental.
En la medicina tradicional china, las hierbas que contienen flavonoides se han utilizado con diversos fines medicinales, incluyendo el tratamiento o la prevención de enfermedades cardiovasculares, el cáncer y la inflamación. Esta práctica ancestral refleja una comprensión profundamente arraigada del uso de plantas ricas en flavonoides junto con otros compuestos naturales para crear efectos curativos sinérgicos.
El perejil (Petroselinum crispum) — una de las fuentes dietéticas más concentradas de apigenina — se ha utilizado en las tradiciones herbales europeas con fines diuréticos, digestivos y antiinflamatorios durante siglos. Investigadores de todo el mundo han mostrado interés en descubrir el potencial de los flavonoides y otros polifenoles, utilizados en las medicinas tradicionales y obtenidos de plantas medicinales, en relación con aplicaciones médicas y farmacéuticas.
Oroxylum indicum (L.) Benth. ex Kurz, conocido como Pheka, es una planta de la familia Bignoniaceae con diversos usos tradicionales. Los frutos maduros promueven efectos antihelmínticos y estomacales, mientras que las semillas se han utilizado como purgante y para el alivio del dolor de amígdalas. Los frutos jóvenes se consumen habitualmente como verdura, mientras que las semillas son uno de los componentes en formulaciones de bebidas tradicionales. Las vainas, semillas y corteza de raíz de esta planta contienen numerosos flavonoides, como la baicaleína, la biochanina A, la oroxilina A, la crisina, la apigenina y sus glucósidos.
Es importante señalar que los usos tradicionales se referían a la planta entera o al extracto crudo, no a las flavonas aisladas específicamente. La atribución de efectos terapéuticos históricos a componentes individuales de flavonas es una interpretación científica retroactiva, ya que el concepto de aislar e identificar moléculas individuales de flavonas surgió apenas en el siglo XX. Muchos estudios sobre los beneficios para la salud de los flavonoides y otros polifenoles se han realizado mediante modelos in silico, in vitro e in vivo; sin embargo, pocos estudios se han llevado a cabo mediante ensayos clínicos con tamaños de muestra confiables y conforme a las guías de práctica clínica.
La apigenina (4′,5,7-trihidroxiflavona) es una de las flavonas dietéticas más estudiadas. La apigenina es una flavona vegetal natural abundantemente presente en la manzanilla, el perejil, la cebolla, el pomelo, la naranja y las bebidas de origen vegetal, con efectos antioxidantes y antiproliferativos reportados en cánceres humanos de mama, cuello uterino, colon, pulmón, ovario, próstata, piel, tiroides e hígado en estudios preclínicos.
La luteolina (3′,4′,5,7-tetrahidroxiflavona) es la contraparte estructuralmente más cercana a la apigenina, diferenciándose por la presencia de un grupo hidroxilo adicional. La luteolina se encuentra ampliamente en frutas, verduras, flores y hierbas, y exhibe una variedad de propiedades farmacológicas beneficiosas con un potencial significativo para aplicaciones clínicas, particularmente en los aspectos antitumoral, anticonvulsivo, de control de la diabetes, antiinflamatorio, neuroprotector, antioxidante y anticardiovascular.
La baicaleína, un flavonoide originalmente aislado de las raíces de Scutellaria baicalensis Georgi y de los frutos de Oroxylum indicum, ha demostrado exhibir una fuerte eliminación de radicales libres. La baicalina es el glucósido glucurónico de la baicaleína y la forma predominante que se encuentra en la planta. Entre los compuestos de Scutellaria, los flavonoides como la baicaleína, la baicalina, la wogonina, el wogonósido y la oroxilina-A atraen la mayor atención debido a su alta concentración y sus excelentes efectos.
La wogonina (5,7-dihidroxi-8-metoxiflavona) se aísla de Scutellaria baicalensis Georgi y tiene actividades positivas sobre la sensibilidad a la insulina, la glucosa en sangre y el metabolismo lipídico a través de señales selectivas de AMPK y PPARα.
La crisina (5,7-dihidroxiflavona) se encuentra en el propóleo, la pasiflora y la miel. Es una de las flavonas más simples que se encuentran de forma natural y se ha investigado por sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias, aunque su biodisponibilidad oral es notablemente escasa.
La nobiletina y la tangeretina son flavonas polimetoxiladas que se encuentran en la cáscara de los cítricos y que se diferencian de las flavonas hidroxiladas más comunes en que sus grupos hidroxilo fenólicos son sustituidos por grupos metoxi, lo que altera su farmacocinética y sus actividades. La wogonina y la tangeretina aumentan la claudina-1 y la zonula occludens-1 en las uniones estrechas; también reducen la IL-6, IL-1β, IL-8, iNOS y COX-2; y la expresión de TLR4, MyD88, TAK1, IL-23 y TNF-α. La tangeretina también disminuye las células T colaboradoras en la diferenciación Th1 y Th17.
Muchas plantas que contienen luteolina poseen propiedades antioxidantes asociadas con la capacidad de eliminar especies reactivas de oxígeno y nitrógeno (ROS, RNS), inhibir enzimas prooxidantes e inducir enzimas antioxidantes, tal como se ha observado in vitro e in vivo. La apigenina, con tres grupos hidroxilo fenólicos, tiene una capacidad antioxidante equivalente de Trolox (TEAC) inferior a la de la luteolina, que posee cuatro grupos OH, incluyendo una estructura orto-dihidroxi en el anillo B — una configuración esencial para una eliminación eficaz de radicales libres mediante la disociación de funciones hidroxilo.
A nivel celular, las flavonas activan la defensa antioxidante endógena. Los estudios muestran que los flavonoides activan vías antioxidantes que producen un efecto antiinflamatorio; inhiben la secreción de enzimas como las lisozimas y la β-glucuronidasa, e inhiben la secreción de ácido araquidónico, lo que reduce las reacciones inflamatorias.
La luteolina fue identificada como el flavonoide más potente en la inhibición de la liberación de TNF-alfa por parte de los macrófagos, en el bloqueo de la activación inducida por lipopolisacárido (LPS) del factor nuclear kappa B (NF-κB) y en la producción de IL-6 mediante la inhibición de las vías de señalización JNK y AP1.
El mecanismo de acción potencial de la luteolina se ha elucidado parcialmente, incluyendo la mediación de las vías de señalización NF-κB, receptores tipo toll, MAPK, Wnt/β-catenina, PI3K/Akt, AMPK/mTOR y Nrf-2.
La apigenina fue el inhibidor más potente de la activación transcripcional tanto de la ciclooxigenasa inducible (COX-2) como de la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS) en células RAW 264.7 activadas con lipopolisacárido, entre los flavonoides que incluían wogonina, luteolina, tectorigenina, kaempferol y quercetina, reduciendo la producción de óxido nítrico.
La apigenina y la luteolina disminuyen la enfermedad inflamatoria intestinal al regular la expresión de TNF-α, IL-1β, iNOS y COX-2, y también se observó que la luteolina reduce la infiltración de células T CD4+.
Los flavonoides modulan varias vías de señalización celular, incluyendo PI3K/Akt, JAK/STAT, MAPK y NF-κB, para ejercer efectos anticancerígenos y antiinflamatorios. Reducen la inflamación y el estrés oxidativo, inhiben la agregación plaquetaria y mejoran la sensibilidad a la insulina y los perfiles lipídicos.
La luteolina ha demostrado efectos neuroprotectores que pueden utilizarse para tratar una serie de enfermedades neurológicas, como la enfermedad de Alzheimer (EA), la enfermedad de Parkinson (EP) y las lesiones cerebrales traumáticas (TBI). El compuesto también puede penetrar fácilmente la barrera hematoencefálica (BBB), disminuyendo los efectos citotóxicos del estrés oxidativo y los radicales libres en el sitio de la lesión, lo que limita la respuesta inflamatoria tras una lesión del SNC.
Los efectos antiinflamatorios de la apigenina y la luteolina sugieren que estos flavonoides pueden tener propiedades neuroprotectoras/modificadoras de la enfermedad en varios trastornos neurodegenerativos, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. Se cree que la microglía, las células inmunitarias residentes del sistema nervioso central, desempeña un papel crítico en la etiología de diversas enfermedades neurodegenerativas. El tratamiento de líneas celulares de microglía primaria N9 y derivadas de ratón con apigenina y luteolina reduce significativamente la expresión de CD40 inducida por IFN-γ.
El tratamiento con apigenina (25–50 mg/kg) durante 2 semanas atenuó el parkinsonismo inducido por LPS en ratas experimentales, dirigiéndose a las vías de señalización TLR/NF-κB y Nrf2/HO-1, reduciendo la neuroinflamación en el cuerpo estriado de la rata, tal como se demostró por una disminución significativa en la expresión de TNF-α, IL-1β e IL-6, y reduciendo la translocación nuclear de fosfo-NF-κB en el cerebro de la rata, ejerciendo un efecto neuroprotector. Estos datos provienen de modelos animales, no de ensayos en humanos.
Tradicionalmente reconocidas por sus actividades antiinflamatorias y antioxidantes, tanto la luteolina como la apigenina han demostrado recientemente la capacidad de inhibir el crecimiento de células cancerosas en múltiples tipos de cáncer in vitro y en modelos animales. Las revisiones proporcionan resúmenes exhaustivos de la evidencia in vivo que respalda los efectos anticancerígenos de la luteolina y la apigenina, destacando sus mecanismos de acción. Los estudios revisados abarcan sus efectos sobre los cánceres de hígado, pulmón, estómago, colon, mama, páncreas, próstata y piel en animales.
La wogonina tiene efectos beneficiosos sobre el nivel de glucosa en sangre, la sensibilidad a la insulina y el metabolismo lipídico a través de la activación selectiva de PPARα y AMPK, sin los efectos secundarios adversos de aumento de peso e hígado graso. Los cuatro principales flavonoides de Scutellaria baicalensis — baicalina, baicaleína, wogonósido y wogonina — tienen los efectos de mejorar la función renal, la resistencia a la insulina y la retinopatía en pacientes con diabetes tipo 2, aunque la mayor parte de esta evidencia proviene de estudios preclínicos.
Aunque numerosos estudios han demostrado que las flavonas se absorben de manera sistémica, típicamente se encuentran en plasma u orina como metabolitos glucurónidos o sulfatos, en lugar de los O-glucósidos originales de flavona. Las flavonas deben ser hidrolizadas primero a agliconas para su absorción, y luego se metabolizan a formas glucuronidadas o sulfatadas antes de llegar a la circulación sistémica.
La apigenina, cuando se toma vía oral (cuya biodisponibilidad es de alrededor del 30%), se absorbe sistémicamente y se recircula mediante vías enterohepáticas e intestinales locales.
Una cantidad significativa de los flavonoides ingeridos no se absorbe en el intestino delgado. Llegan al intestino grueso y son degradados por la microflora colónica en ácidos fenólicos simples que luego se absorben en el sistema circulatorio. Se sabe que estos catabolitos colónicos expresan actividades biológicas y potenciales propiedades saludables relevantes para los flavonoides, aunque los flavonoides ingeridos principalmente no se absorbieron en el intestino delgado.
La absorción, el metabolismo y la biodisponibilidad de los flavonoides están influenciados por características estructurales, la microbiota intestinal y las estrategias de formulación. Los estudios han reportado una biodisponibilidad deficiente de los compuestos flavonoides en humanos, lo que representa un desafío importante para determinar su dosis óptima, la ingesta recomendada y, en consecuencia, su valor terapéutico.
Estudios más recientes en el sistema del SNC han indicado la presencia de conjugados flavonoides cargados en el cerebro, y que estas moléculas flavonoides cargadas son biológicamente activas, lo que sugiere que la investigación sobre la biodisponibilidad de los flavonoides se está desplazando hacia un nuevo territorio donde las enfermedades del SNC pueden ser el objetivo final de los polifenoles conjugados.
Evidencia preclínica (in vitro y modelos animales): Extensa. Como se describe en la Sección 5.2, numerosos estudios en cultivo celular y en animales demuestran que la luteolina y la apigenina suprimen los principales mediadores proinflamatorios, incluyendo NF-κB, COX-2, iNOS y múltiples interleucinas. Los flavonoides son fitoconstituyentes con propiedades antiinflamatorias, antimutagénicas, anticarcinogénicas y antimicrobianas.
Evidencia en humanos/clínica: Muchos estudios sobre los beneficios para la salud de los flavonoides y otros polifenoles se han realizado mediante modelos in silico, in vitro e in vivo; sin embargo, pocos estudios se han llevado a cabo mediante ensayos clínicos con tamaños de muestra confiables y conforme a las guías de práctica clínica. La base de evidencia sobre las flavonas específicamente en ensayos antiinflamatorios en humanos es, por lo tanto, limitada y preliminar.
La investigación ha sugerido una serie de efectos beneficiosos derivados del consumo de flavonoides dietéticos, presentes en alimentos como el cacao, las manzanas, el té, los cítricos y las bayas, sobre factores de riesgo cardiovascular como la presión arterial elevada y la disfunción endotelial. Se cree que estos efectos tienen un impacto significativo tanto en la salud vascular como cerebrovascular, con potencial para prevenir enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas con un componente vascular.
La evidencia presentada en revisiones de intervención en humanos incluye su potencial para reducir la presión arterial en personas hipertensas, así como aumentar la perfusión sanguínea periférica y promover el flujo sanguíneo cerebral (FSC) tanto en poblaciones sanas como en riesgo. Sin embargo, existe una gran variación en la literatura debido a la naturaleza heterogénea de los ensayos controlados aleatorizados realizados, y existe una clara necesidad de investigación adicional.
Las flavonas, especialmente la luteolina, protegen contra la cardiomiopatía diabética al activar respuestas antioxidantes e inhibir la inflamación. Sin embargo, este hallazgo proviene principalmente de estudios en animales.
Existe una evidencia creciente de que una dieta rica en frutas y verduras puede estar asociada con un riesgo reducido de enfermedades cardiovasculares. Un metaanálisis de 9 estudios de cohortes que abarcan a más de 220.000 hombres y mujeres mostró que el consumo de frutas y verduras se asociaba de manera inversa con el riesgo de ECV. Sin embargo, estos datos a nivel poblacional, aunque favorables, no pueden atribuirse exclusivamente a las flavonas.
Los estudios han revelado que los flavonoides tienen efectos neuroprotectores y podrían reducir el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer, y una mayor ingesta de flavonoides dietéticos también se relacionó con menores probabilidades de aparición de fragilidad.
Resultados de investigaciones previas han demostrado que la luteolina posee buenas propiedades antiinflamatorias, anticancerígenas y antioxidantes. De manera destacada, la luteolina ha demostrado efectos neuroprotectores que pueden utilizarse para tratar una serie de enfermedades neurológicas, como la EA, la EP y las lesiones cerebrales traumáticas.
Las indicaciones beneficiosas reportadas para la apigenina en investigaciones in vivo incluyen efectos sobre la diabetes, la amnesia y la enfermedad de Alzheimer, la depresión y el insomnio, y el cáncer. Sin embargo, la mayor parte de esta evidencia proviene de modelos animales.
La evidencia que sugiere que algunos flavonoides o alimentos ricos en flavonoides pueden mejorar la función cognitiva es actualmente limitada, y aún no se sabe si su consumo podría reducir el riesgo de deterioro cognitivo y demencia en humanos.
La baicalina y la baicaleína, flavonoides polifenólicos derivados de la raíz de Scutellaria baicalensis, muestran evidentemente potencial para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Estudios realizados antes de los ensayos clínicos han demostrado que ejercen efectos protectores sobre el sistema nervioso en diferentes modelos animales. Los estudios mecanísticos indican que ejercen efectos antiinflamatorios al inhibir citocinas proinflamatorias, suprimir la activación microglial y regular los fenotipos microgliales.
Se sabe que una alta ingesta de flavonoides provenientes de verduras y frutas puede estar asociada de manera inversa con el riesgo de cáncer. Los datos epidemiológicos han explorado esta asociación: Knekt et al. investigaron la asociación entre la ingesta de flavonoides (quercetina, kaempferol, miricetina, luteolina y apigenina) y el cáncer de pulmón, encontrando una asociación inversa entre la ingesta de flavonoides y la incidencia de cáncer en todos los sitios, proporcionando evidencia de un papel protector de los flavonoides contra el cáncer de pulmón. Se trató de un estudio observacional y no establece causalidad.
A pesar de los resultados preclínicos alentadores, ni la luteolina ni la apigenina han demostrado aún ser un agente eficaz contra el cáncer en ensayos clínicos. Esto subraya los desafíos actuales para traducir los prometedores efectos anticancerígenos de las flavonas en éxito clínico, enfatizando la necesidad de más investigación utilizando modelos animales avanzados y vías de administración adecuadas.
Otra limitación, si se considera a los flavonoides como suplementos alimenticios, es la toxicidad de estos compuestos. Aunque las propiedades beneficiosas de todos estos flavonoides son claras, es importante considerar que deben superar ensayos clínicos de eficacia y toxicidad en humanos.
La baicaleína es uno de los flavonoides con mayor contenido en Scutellaria baicalensis Georgi. Numerosos estudios han demostrado que la baicaleína tiene efectos antidiabéticos y sobre la resistencia a la insulina. En un modelo de rata con obesidad nutricional (alimentada con una dieta alta en grasas), se demostró que la baicaleína reduce la glucosa en sangre en ayunas, la apoptosis de las células β pancreáticas y la disfunción de las células β pancreáticas.
Los cuatro principales flavonoides de Scutellaria baicalensis — baicalina, baicaleína, wogonósido y wogonina — tienen los efectos de mejorar la función renal, la resistencia a la insulina y la retinopatía en pacientes con diabetes tipo 2. Nuevamente, gran parte de esta evidencia deriva de estudios preclínicos, con datos clínicos en humanos todavía limitados.
Las preparaciones de manzanilla se utilizan comúnmente para trastornos gastrointestinales, úlceras y heridas. Se considera que la flavona apigenina en la manzanilla, junto con otros componentes como el camazuleno y el alfa-bisabolol, se encuentra entre los contribuyentes activos a estos efectos. La apigenina y la luteolina disminuyen los marcadores de la enfermedad inflamatoria intestinal al regular la expresión de TNF-α, IL-1β, iNOS y COX-2 en modelos preclínicos.
Las flavonas y flavonoles se estudian por sus actividades antiinflamatorias, antioxidantes y antibacterianas, con investigaciones centradas en descubrir compuestos bioactivos y sus mecanismos de acción, anticipando que puedan utilizarse como tratamiento estándar para enfermedades inflamatorias e infecciosas en el futuro. Sin embargo, la base de evidencia actual para el uso antimicrobiano directo en humanos es preclínica.
Los flavonoides extraídos de plantas medicinales tradicionales chinas regulan la homeostasis ósea al intervenir en la diferenciación de las células madre mesenquimales de la médula ósea, equilibrar el sistema inmunitario óseo, inhibir la respuesta al estrés oxidativo y revertir la sobrecarga de hierro. Un experimento doble ciego en 58 mujeres posmenopáusicas sanas, administrando una dosis diaria de extracto de prenilflavonoide de Epimedium (740 mg) o un placebo durante 6 semanas, demostró que la toma del fármaco no se asoció con síntomas adversos, sin observarse cambios en los parámetros hepáticos, hematológicos y renales — aunque este estudio se refiere a prenilflavonoides en lugar de flavonas simples propiamente dichas.
Las flavonas se encuentran en múltiples formas suplementarias y farmacéuticas, incluyendo extractos vegetales estandarizados (por ejemplo, extracto de flor de manzanilla estandarizado según su contenido de apigenina, extracto de raíz de Scutellaria baicalensis estandarizado según su contenido de baicalina), polvos de agliconas aisladas (apigenina, luteolina, crisina, baicaleína), formas glucósido (baicalina) y fracciones de flavonas polimetoxiladas provenientes de cítricos.
En estudios experimentales con ratas, la apigenina se probó en dosis de 25–50 mg/kg durante 2 semanas. Se trata de una dosis animal que no puede extrapolarse directamente a los humanos.
Un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo investigó la quercetina (un flavonoide estrechamente relacionado) a 500 mg/día en 50 mujeres con artritis reumatoide, observándose una reducción significativa de la inflamación, la rigidez y el dolor.
Un experimento clínico doble ciego administró extracto de prenilflavonoide de Epimedium en una dosis diaria de 740 mg (o un placebo) durante 6 semanas en mujeres posmenopáusicas, siendo uno de los pocos ensayos en humanos que reporta una dosis específica de esta clase de flavonoides.
Los investigadores aún no tienen certeza sobre si la ingesta de polifenoles individuales o de una gran combinación de ellos (es decir, una acción sinérgica) puede producir los mayores beneficios para la salud en humanos. Además, los estudios han reportado una biodisponibilidad deficiente de los compuestos flavonoides en humanos, lo que representa un desafío importante para determinar su dosis óptima, la ingesta recomendada y, en consecuencia, su valor terapéutico.
Los componentes de Scutellaria baicalensis tienen una aplicación clínica limitada debido a su baja solubilidad en agua, su escasa permeabilidad y su transformación microbiana in vivo. Las técnicas nanofarmacéuticas pueden mejorar sus propiedades biofarmacéuticas, potenciar su absorción in vivo y mejorar su biodisponibilidad. Sin embargo, debido al número limitado de ensayos clínicos, persisten dudas sobre su toxicidad y sobre las mejoras en la absorción en humanos derivadas de las nanoformulaciones.
Las altas ingestas de flavonoides dietéticos generalmente se consideran seguras, especialmente debido a su baja biodisponibilidad. En las concentraciones presentes de forma natural en una dieta de alimentos integrales, las flavonas tienen una larga historia de consumo sin efectos adversos documentados en la población general.
Si los flavonoides se administran como suplementos dietéticos, deben tenerse en cuenta los problemas de toxicidad, así como las interacciones entre nutrientes y medicamentos. Los flavonoides purificados administrados en dosis elevadas como suplementos dietéticos pueden afectar el estado de oligoelementos, folato y vitamina C. Además, pueden exhibir actividades antitiroideas y bociógenas.
Se ha reportado que la mezcla de medicamentos de prescripción con polifenoles causa interacciones desfavorables entre fármacos y polifenoles, que conducen a un aumento de la toxicidad. El uso de grandes cantidades de flavonoides concentrados puede representar preocupaciones de salud pública, dado que se dispone de información limitada in vivo sobre sus efectos adversos y su capacidad de interactuar con otros fármacos.
Los flavonoides son sustratos de enzimas como las monooxigenasas del citocromo P450 y las enzimas de conjugación de fase II, así como de los transportadores de fármacos implicados en la excreción de estos, compartiendo las mismas vías metabólicas con muchos fármacos terapéuticos. Varios estudios han demostrado la inhibición de diversas monooxigenasas del citocromo P450 y transportadores de fármacos por parte de los flavonoides, y se han demostrado efectos inducidos por flavonoides sobre la biodisponibilidad de los fármacos. Esto genera preocupaciones sobre el uso seguro de los suplementos de flavonoides y los remedios que contienen flavonoides.
Los fármacos con baja biodisponibilidad que se someten a un extenso metabolismo por CYP3A4 incluyen agentes anticancerígenos (everolimus); agentes antiinfecciosos (halofantrina, maraviroc); estatinas (atorvastatina, lovastatina y simvastatina); fármacos cardioactivos (amiodarona, clopidogrel, dronedarona, eplerenona, ticagrelor); inhibidores de la proteasa del VIH (saquinavir); inmunosupresores (ciclosporina, sirolimus, tacrolimus); antihistamínicos (terfenadina); y diversos agentes del SNC, incluyendo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina.
Debido al potencial de interacciones farmacológicas adversas, algunos médicos recomiendan que las personas que toman medicamentos con baja biodisponibilidad (es decir, que se sometan a un extenso metabolismo por CYP3A4) eviten por completo el consumo de pomelo y jugo de pomelo durante el período de tratamiento.
En estudios in vitro, los flavonoides exhibieron efectos inhibitorios sobre proteínas que confieren resistencia a diversos fármacos convencionales, incluyendo transportadores de eflujo tipo casete de unión a ATP (ABC), como la glicoproteína P y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP).
Los flavonoides pueden unirse al hierro no hemo y, por lo tanto, reducir potencialmente su absorción dietética. Esta interacción constituye una preocupación teórica en personas con riesgo de deficiencia de hierro que consumen dosis muy altas de suplementos de flavonoides junto con comidas que contienen hierro.
La seguridad es una consideración importante que debe evaluarse mediante pruebas de control de calidad meticulosas y exhaustivas, especialmente porque los suplementos no están sujetos a las mismas regulaciones estrictas que los fármacos. Se requieren estudios en humanos, incluyendo ensayos controlados aleatorizados, para proporcionar evidencia clínica y científica sobre los rangos de dosis seguros y eficaces de estos productos.
El beneficio general para la salud de los flavonoides es incierto, y el consumo de grandes cantidades de estos en alimentos fortificados o suplementos aún no debería fomentarse sin datos clínicos adicionales en humanos.
La literatura científica sobre las flavonas refleja un perfil preclínico bien establecido — datos mecanísticos y de modelos animales sólidos que demuestran actividad antioxidante, antiinflamatoria, neuroprotectora, anticancerígena y antidiabética a través de múltiples vías de señalización definidas — pero un cuerpo de evidencia en humanos sustancialmente más débil y heterogéneo. La evidencia clínica reciente sugiere posibles beneficios de las intervenciones ricas en flavonoides sobre resultados cognitivos/neuroprotectores, la modulación del riesgo cardiometabólico y los criterios de valoración inflamatorios/inmunometabólicos, mientras que la heterogeneidad en las poblaciones, dosis, matrices y selección de resultados limita la comparabilidad.
En el caso de flavonas específicas, la brecha entre la promesa de los datos in vitro y de modelos animales y el beneficio confirmado en humanos sigue siendo sustancial. A pesar de los resultados preclínicos alentadores, ni la luteolina ni la apigenina han demostrado aún ser un agente eficaz contra el cáncer en ensayos clínicos. Esta misma caracterización se aplica de manera general a la mayoría de las afirmaciones de salud realizadas sobre compuestos flavonoides aislados. Faltan ensayos aleatorizados de gran tamaño y larga duración que evalúen la apigenina o la luteolina de manera aislada sobre criterios de valoración clínicos duros.
Condiciones de salud que flavonas puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que flavonas puede ayudar a apoyar.
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