flavonolignano

Otros Nombres

flavono-lignanflavonoid lignanflavonoid-phenylpropanoid hybridflavonolignanshybrid lignannon-conventional lignanplant polyphenol lignan hybridpolyphenolic lignan

Sinopsis

Flavonolignano: Una Referencia Integral

1. Identidad, Clasificación y Nomenclatura

Los flavonolignanos (también escritos flavonolignanos) son una clase de compuestos fenólicos naturales. Los flavonolignanos son fenoles naturales compuestos por una parte flavonoide y una parte fenilpropano. Más precisamente, estructuralmente, los flavonolignanos están compuestos por una unidad flavonoide (taxifolina) y una unidad fenilpropano (alcohol coniferílico), unidas entre sí por un anillo de oxerano. Esta estructura híbrida los distingue de los flavonoides puros o los lignanos puros, ubicándolos en la intersección de dos clases importantes de polifenoles.

Los flavonolignanos se forman por la combinación de estructuras flavonoides y lignanas. Esto ocurre mediante procesos de acoplamiento oxidativo entre un flavonoide y un fenilpropanoide, generalmente alcohol coniferílico. Se han catalogado diferentes derivados de flavonolignanos, con la unidad fenilpropanoide fusionada mediante un anillo de dioxano, o un éter cíclico, o una cadena lateral de éter simple, o una lactona, entre otros.

El término "flavonolignano" se utiliza tanto para la clase en su conjunto como en el contexto de su complejo más conocido: la silimarina, el extracto estandarizado derivado de Silybum marianum (cardo mariano). Los principios activos de los frutos del cardo mariano son flavonolignanos, conocidos colectivamente como silimarina. La silimarina es una mezcla de flavonolignanos extraídos de las semillas, comercializada en forma estandarizada y ampliamente utilizada en medicamentos y suplementos dietéticos.

Aunque los flavonolignanos derivados de la silimarina son, con diferencia, los más estudiados, los flavonolignanos no son exclusivos de Silybum marianum. A partir de la revisión de la literatura, se han identificado 88 constituyentes de fuentes naturales. Otras fuentes botánicas documentadas en la literatura incluyen los flavonolignanos éter tricina 4'-O-(eritro-beta-guayacilglicerilo) y éter tricina 4'-O-(treo-beta-guayacilglicerilo), que pueden aislarse junto con sus 7-O-glucósidos en las hojas de Hyparrhenia hirta. Las fuentes publicadas también hacen referencia a especies que contienen flavonolignanos, como Hydnocarpus wightjana, Verbascum sinaiticum, Lancea tibetica, Nelumbo nucifera y Lepidium meyenii, entre otras registradas en la literatura de revisión.

2. Principal Fuente Botánica: Silybum marianum

Silybum marianum (L.) Gaertn., comúnmente llamado cardo mariano, es un miembro de la familia Asteraceae (margaritas) y es, por amplio margen, la fuente comercial dominante de flavonolignanos. En la actualidad, la especie está ampliamente distribuida en el centro y sur de Europa, América del Norte y del Sur, Sudáfrica y Australia, y a menudo prospera en suelos alterados, márgenes de caminos, pastizales y campos agrícolas. En muchas regiones se le considera una maleza invasora debido a su crecimiento vigoroso, capacidad competitiva y capacidad de formar densas colonias que desplazan a la vegetación nativa. A pesar de ello, su importancia medicinal ha garantizado su cultivo y uso continuo a escala mundial.

La parte principal utilizada con fines medicinales es el fruto (coloquialmente llamado "semilla"). Los extractos de cardo mariano (Silybum marianum, Asteraceae) han sido reconocidos durante siglos como remedios para los trastornos hepáticos y biliares. Los constituyentes activos de los frutos del cardo mariano son flavonolignanos, conocidos colectivamente como silimarina.

El contenido total de silimarina del fruto seco varía considerablemente según el quimiotipo y las condiciones de cultivo. Además de las diferencias en el contenido total de silimarina (0.8%–4.9%), se han observado tres variaciones quimiotípicas distintas en la composición de regioisómeros de flavonolignanos del fruto en los cultivares.

3. Principales Flavonolignanos Constituyentes y Composición Química de la Silimarina

La silimarina no es un compuesto único, sino una mezcla de flavonolignanos relacionados y al menos un flavonoide. Inicialmente se consideraba que la silimarina era un compuesto puro (7-cromanol-3-metil-taxifolina), pero los métodos de HPLC introducidos posteriormente determinaron cuantitativamente 7 flavonolignanos en la mezcla de silimarina (silibina A, silibina B, isosilibina A, isosilibina B, silicristina, isosilicristina y silidianina) más un flavonoide (dihidroquercetina), además de ácidos grasos y otros compuestos polifenólicos.

Las identidades precisas de los principales constituyentes, confirmadas mediante PubChem, son las siguientes: los principales constituyentes bioactivos de Silybum marianum (cardo mariano), denominados colectivamente silimarina, son predominantemente flavonolignanos, concretamente silibina A (PubChem CID: 31553), silibina B (PubChem CID: 1548994), isosilibina A (PubChem CID: 11059920), isosilibina B (PubChem CID: 10885340), silidianina (PubChem CID: 11982272) y silicristina (PubChem CID: 441764), junto con flavonoides como la taxifolina (PubChem CID: 439533) y la quercetina (PubChem CID: 5280343), así como otros compuestos polifenólicos.

La silibina (silibinina) es el componente principal y el más estudiado farmacológicamente. La silibina A y la silibina B constituyen juntas la silibina, el componente principal de la silimarina (40%–60%). De estos, las silibininas A y B constituyen el 50% de la silimarina y se considera que son los componentes terapéuticamente más activos, responsables de la mayoría de los efectos terapéuticos.

Los cuatro flavonolignanos identificados con mayor frecuencia en estudios cuantitativos son la silibina, la isosilibina, la silidianina y la silicristina. La silibina A, la silibina B y la silicristina están correlacionadas positivamente, al igual que la silidianina, la isosilicristina y la isosilibina B, en términos de sus relaciones biosintéticas. Excepto la silidianina, se presentan en la naturaleza como dos estereómeros.

Los componentes individuales distintos de la silibina tienen perfiles biológicos propios. La silicristina es el siguiente flavonoide más abundante después de la silibina en los extractos de silimarina, y también ha mostrado actividad antioxidante y un efecto no citotóxico frente a diferentes líneas celulares cancerosas. La isosilibina A y B han mostrado actividad anti-cáncer de próstata al inducir la detención del ciclo celular y la apoptosis celular. La taxifolina ha surgido como un flavonoide bioactivo único, mostrando efectos inhibitorios prometedores contra el estrés oxidativo, la inflamación, la hiperglucemia y diversas neoplasias malignas.

Además, los derivados 2,3-dehidro de varios flavonolignanos (como 2,3-dehidrosilibina, 2,3-dehidrosilicristina, 2,3-dehidrosilidianina) son constituyentes minoritarios que han atraído una atención investigativa creciente. Varias propiedades del extracto de silimarina se han atribuido a sus tres flavonolignanos principales (silibina, silicristina y silidianina) y sus derivados 2,3-dehidro. Los hallazgos experimentales han sugerido que las actividades antioxidantes y protectoras de estos compuestos podrían deberse a su capacidad de activar el factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2).

4. Uso Tradicional e Histórico

El cardo mariano tiene una rica historia de uso medicinal que se remonta a más de 2000 años. Los extractos de cardo mariano han sido reconocidos durante siglos como remedios para los trastornos hepáticos y biliares.

Los usos documentados más antiguos provienen de las civilizaciones mediterráneas antiguas. Los primeros registros del uso del cardo mariano se remontan a la antigua Grecia. El médico griego Dioscórides documentó la planta en su obra fundamental De Materia Medica, describiendo su uso para tratar mordeduras de serpiente y afecciones hepáticas. Observó que las hojas de la planta, al triturarse, producían una savia lechosa —de ahí el nombre "cardo mariano" o "milk thistle"— y que esta savia tenía un efecto calmante sobre la piel irritada y los órganos internos. El naturalista romano Plinio el Viejo repitió las observaciones de Dioscórides en su Historia Natural, recomendando el cardo mariano para "dolencias hepáticas" e incluso como remedio contra el envenenamiento. El médico griego antiguo Dioscórides lo prescribía para las mordeduras de serpiente, mientras que Plinio el Viejo recomendaba mezclar el jugo con miel para "eliminar la bilis". Los eruditos romanos documentaron el uso del cardo mariano para afecciones hepáticas y biliares ya en el siglo I.

El uso en la medicina herbal europea medieval fue sostenido y se amplió. Los curanderos y herbolarios medievales solían usar esta hierba para la ictericia, la congestión hepática y las picaduras de insectos, consolidándola como un elemento básico de la salud en la medicina tradicional. En la Europa medieval, el cardo mariano se usaba como remedio herbal ante la exposición a ciertas toxinas, particularmente las de los hongos, lo que resalta su conexión histórica con la protección hepática. Fue un elemento básico en la medicina herbal antigua, con un uso extendido en Oriente Medio, India y Europa.

La transición del uso tradicional al reconocimiento médico formal ocurrió en el siglo XX. Desde la década de 1970, los flavonolignanos presentes en la silimarina han sido considerados en la medicina oficial como sustancias con propiedades hepatoprotectoras. Un equipo de investigadores alemanes, intrigados por la reputación de larga data del cardo mariano para la salud hepática, se propuso identificar sus ingredientes activos. Sospechaban que las semillas de la planta, a las que los herbolarios medievales daban prioridad, contenían la clave. A esto siguió el reconocimiento regulatorio: en 2018, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) publicó un informe de evaluación sobre el uso oral del fruto de cardo mariano y sus extractos en los estados de la UE. Concluye que existe un "uso bien establecido" de hepatoprotección aprobado por 11 países y un "uso tradicional" para molestias dispépticas en 4 países. La EMA también ha publicado una monografía sobre esta sustancia herbal.

5. Mecanismos de Acción

5.1 Mecanismos Antioxidantes

Los flavonolignanos de la silimarina —principalmente silibina A/B, isosilibina, silicristina y silidianina— contrarrestan las cascadas oxidativas mediante al menos tres mecanismos complementarios: (i) la eliminación directa de radicales y la quelación del hierro, que interrumpen las cadenas de peroxidación lipídica; (ii) la activación mediada por electrófilos del eje Keap1/NRF2/ARE, que regula al alza las enzimas antioxidantes endógenas (NQO1, HO-1, GCLC) y restaura las reservas de glutatión; y (iii) la modulación dependiente del contexto de la señalización inflamatoria de NF-κB, reduciendo la amplificación del daño oxidativo impulsada por citocinas.

La vía de Nrf2 está particularmente bien caracterizada. Se ha demostrado que algunos fitoquímicos identificados en la silimarina participan en la vía de señalización de Nrf2; en particular, se han propuesto como activadores que interrumpen las interacciones en el sistema Keap1–Nrf2, pero también como antioxidantes o con acciones adicionales sobre la regulación de Nrf2. Se ha sugerido que el mecanismo por el cual los compuestos de la silimarina ejercen su efecto es la interrupción del complejo entre Nrf2 y la proteína 1 asociada a ECH tipo Kelch (Keap1).

Se han resumido tres mecanismos antioxidantes principales de la siguiente manera: (1) la eliminación directa de radicales libres y la quelación de hierro y cobre libres son eficaces principalmente en el intestino. (2) la prevención de la formación de radicales libres mediante la inhibición de enzimas productoras de especies reactivas de oxígeno (ROS) específicas, o la mejora de la integridad mitocondrial en condiciones de estrés, son de gran importancia. (3) el mantenimiento de un equilibrio redox óptimo en la célula mediante la activación de una serie de enzimas antioxidantes y antioxidantes no enzimáticos, principalmente a través de la activación de Nrf2, es probablemente la principal fuerza impulsora de la acción antioxidante de la silimarina.

5.2 Mecanismos Antiinflamatorios

La silimarina ejerce una acción antiinflamatoria muy potente al inhibir el NF-κB y reducir la síntesis de leucotrienos mediante la inhibición de la vía 5-LOX. Los flavonolignanos modulan diversas vías de señalización celular, además de inhibir el metabolismo del ácido araquidónico, lo que resulta en la reducción de la formación de mediadores proinflamatorios.

5.3 Mecanismos Antifibróticos

La silimarina ejerce efectos antifibróticos al retrasar la conversión de las células estrelladas hepáticas en miofibroblastos. Esta acción es relevante para la prevención de la fibrosis hepática y la progresión de la cirrosis, que son los criterios de valoración clave estudiados en los ensayos clínicos. La silimarina actúa como eliminador de radicales libres y modula enzimas asociadas con el desarrollo de daño celular, fibrosis y cirrosis.

5.4 Interacciones Más Amplias con Vías de Señalización

Los estudios mecanísticos han aclarado que los principales constituyentes bioactivos de la silimarina, como la silibinina, la silidianina y la silicristina, interactúan con vías transcripcionales sensibles al estado redox, como Nrf2/ARE y NF-κB, además de influir en reguladores metabólicos como AMPK y SIRT1. Estos mecanismos en conjunto sustentan sus acciones antioxidantes, antiinflamatorias y antifibróticas.

Al atenuar las cascadas de señalización MAPK-ERK y PI3K/Akt/mTOR, la silimarina reduce el estrés oxidativo, prolongando así la supervivencia de los hepatocitos y optimizando la estabilidad farmacocinética mediante una mayor resiliencia metabólica.

Evidencia mecanística reciente sugiere que estas vías convergen en la protección mitocondrial y la regulación de la fosforilación oxidativa, contribuyendo a sus acciones duales hepatocelulares y neuroprotectoras.

5.5 Inhibición del Virus de la Hepatitis C

La silimarina, también conocida como extracto de cardo mariano, inhibe la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) y también muestra acciones antioxidantes, antiinflamatorias e inmunomoduladoras que contribuyen a sus efectos hepatoprotectores. Las actividades evaluadas incluyeron la inhibición de: la infección en cultivo celular por VHC, la actividad de la polimerasa NS5B, la transcripción de NF-kappaB inducida por TNF-alfa, el estrés oxidativo inducido por el virus y la proliferación de linfocitos T.

5.6 Actividad Anticoagulante

La investigación ha demostrado que el principal flavonolignano, la silibina, es capaz de inhibir dos factores de la coagulación sanguínea: la trombina y el FXa.

5.7 Actividad Antimicrobiana

Un estudio de investigación de 2022 concluyó que los flavonolignanos "reducen la virulencia de las cepas bacterianas resistentes a los antibióticos".

6. Evidencia Científica por Área de Uso

6.1 Hepatoprotección y Enfermedad Hepática

Esta es el área más estudiada respecto a los flavonolignanos de la silimarina y aquella con la base de evidencia clínica más sólida. La silimarina actúa mediante mecanismos antioxidantes, antiperoxidación lipídica, antifibróticos, antiinflamatorios, estabilizadores de membrana, inmunomoduladores y regeneradores hepáticos. La silimarina tiene aplicaciones clínicas en enfermedades hepáticas alcohólicas, cirrosis hepática, intoxicación por hongos Amanita, hepatitis viral, enfermedades hepáticas tóxicas e inducidas por fármacos, y en pacientes diabéticos.

Evidencia de metaanálisis y revisiones sistemáticas: De 1707 artículos identificados inicialmente, 29 ECA cumplieron con los criterios de inclusión en una revisión sistemática, abarcando 3846 participantes con diversas afecciones subyacentes. Se observaron efectos hepatoprotectores en estudios clínicos en pacientes con enfermedad hepática alcohólica o no alcohólica por hígado graso, incluyendo pacientes con cirrosis. En un análisis combinado de ensayos en pacientes con cirrosis, el tratamiento con silimarina se asoció con una reducción significativa de las muertes relacionadas con enfermedad hepática.

EHGNA/EHNA: Recientemente, se han realizado ensayos clínicos aleatorizados que examinan la eficacia de la silimarina en personas con enfermedad hepática grasa no alcohólica (EHGNA), con resultados contradictorios. Una revisión sistemática con metaanálisis que incluyó seis ensayos clínicos mostró que la silimarina redujo los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) en pacientes con EHGNA, pero los estudios evaluados en ese metaanálisis presentaron una variabilidad metodológica significativa. Algunos estudios han señalado un efecto beneficioso de la terapia con silimarina sobre la evolución de la EHGNA, pero la variabilidad significativa y las diferencias metodológicas entre los estudios disponibles impiden establecer conclusiones sólidas.

Enfermedad hepática alcohólica: Un metaanálisis de cápsulas de silibinina contra la enfermedad hepática alcohólica incluyó 15 ECA realizados desde el inicio hasta 2023, con 1221 pacientes. Entre estos estudios, 13 ECA se realizaron en China, mientras que 2 se realizaron en Hungría y Austria. Se ha demostrado que la silibinina protege las células hepáticas mediante diversas vías farmacológicas, como el aumento de la estabilidad de la membrana de los hepatocitos, la antioxidación, la antifibrosis y la antiinflamación.

Niveles de enzimas hepáticas: La silimarina ofrece efectos protectores sobre el hígado y muestra resultados prometedores en la mejora de la función hepática y los resultados histológicos en diversas afecciones hepáticas crónicas. A pesar de los resultados prometedores, se necesita más investigación para dilucidar por completo los regímenes de dosificación óptimos, la seguridad a largo plazo y las posibles interacciones farmacológicas de la silimarina.

Caracterización de la evidencia: La evaluación de la EMA reconoce un "uso bien establecido" para la hepatoprotección (aprobado por 11 países de la UE), lo que representa uno de los respaldos regulatorios más sólidos para un producto botánico en el contexto europeo. Sin embargo, muchos ensayos individuales presentan tamaños de muestra pequeños, duraciones cortas y estandarización variable del extracto utilizado, lo que significa que el conjunto de evidencia clínica general —aunque positivo— aún no alcanza el nivel de una intervención farmacéutica completamente validada para la mayoría de las afecciones hepáticas.

6.2 Trastornos Metabólicos: Diabetes Tipo 2 y Resistencia a la Insulina

Un número creciente de ECA y metaanálisis ha examinado los efectos de la silimarina sobre los parámetros glucémicos. En una revisión sistemática y metaanálisis que incluyó cinco ensayos controlados aleatorizados y 270 pacientes, la administración habitual de silimarina determinó una reducción significativa de los niveles de glucosa en sangre en ayunas (−26.86 mg/dL; IC del 95% −35.42 a −18.30) y de los niveles de HbA1c (−1.07; IC del 95% −1.73 a −0.40), y no tuvo efecto sobre el perfil lipídico. Sin embargo, dada la baja calidad de la evidencia disponible y la elevada heterogeneidad de estos estudios, no puede formularse ninguna recomendación y se necesitan más estudios.

Un metaanálisis más reciente confirmó algunos de estos hallazgos, pero también identificó limitaciones. El metaanálisis mostró que Silybum marianum mejoró significativamente el HOMA-IR (DMP = −2.29, IC del 95%: −4.55 a −0.03, p = 0.047), pero no tuvo efecto sobre la insulina en ayunas (DMP = −2.56, IC del 95%: −7.60 a 2.48, p = 0.862). Los análisis de subgrupos revelaron mejoras en el HOMA-IR en pacientes con DMT2 y en diabéticos con cirrosis alcohólica, pero ningún efecto en pacientes con EHGNA. El QUICKI no mostró cambios significativos en ningún grupo. En conclusión, los resultados de este estudio indican que existe evidencia limitada que respalde la eficacia de la silimarina para mejorar los niveles de HOMA-IR e insulina en ayunas en enfermedades metabólicas.

Un metaanálisis adicional de siete ensayos clínicos (350 pacientes) reportó que la suplementación con silimarina puede reducir la glucemia en ayunas (GA), la hemoglobina A1C (HbA1C) y el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), pero no tiene efecto sobre el colesterol total (CT) ni sobre los triglicéridos totales (TG). La base mecanística de estos efectos involucra las acciones metabólicas de la silibina: la silibina mejora la homeostasis glucémica al afectar positivamente la actividad de las células β pancreáticas, aumentando la sensibilidad a la insulina de las células hepáticas y musculares, mientras disminuye el depósito de lípidos en los adipocitos.

Caracterización de la evidencia: La evidencia en la DMT2 es moderada en cantidad, pero metodológicamente heterogénea. Las mejoras glucémicas (GA, HbA1c) muestran una señal estadísticamente significativa en los metaanálisis, pero los tamaños del efecto son moderados y la calidad de los estudios es variable. Los resultados en la resistencia a la insulina asociada a la EHGNA son menos consistentes.

6.3 Efectos Neurológicos y Neuroprotectores

En los últimos 10 a 15 años, varios estudios de investigación han mostrado la posible naturaleza neuroprotectora de la silimarina frente a diversos trastornos cerebrales, incluidos los trastornos psiquiátricos, neurodegenerativos, cognitivos, metabólicos y otros trastornos neurológicos.

Investigaciones recientes muestran que tiene un papel neuroprotector en diferentes trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la epilepsia, la isquemia cerebral y la esclerosis múltiple. Estos efectos neuroprotectores de la silimarina se atribuyen a sus actividades antiinflamatorias, antioxidantes, anticancerígenas, cardioprotectoras, radioprotectoras y antiapoptóticas en los sistemas biológicos.

Evidencia mecanística reciente sugiere que estas vías convergen en la protección mitocondrial y la regulación de la fosforilación oxidativa, contribuyendo a sus acciones duales hepatocelulares y neuroprotectoras.

Caracterización de la evidencia: La evidencia neuroprotectora de los flavonolignanos de la silimarina en humanos es predominantemente preclínica (modelos animales y líneas celulares). Una revisión que abarcó PubMed, EMBASE y ScienceDirect hasta enero de 2023 encontró principalmente datos de estudios en animales y en vitro, con ensayos clínicos en humanos muy limitados específicamente para criterios de valoración neurodegenerativos. Esta área debe considerarse preliminar.

6.4 Oncología (Cáncer)

En cuanto al cáncer, se ha demostrado que la silibina inhibe diversos tipos de células cancerosas modulando múltiples procesos, incluyendo la inhibición del crecimiento, la inhibición de la angiogénesis, la quimiosensibilización y la modulación de la capacidad metastásica.

Su capacidad para interactuar con proteínas involucradas en la resistencia a fármacos, y para potenciar los efectos de los quimioterapéuticos convencionales en la reducción de la viabilidad celular, los convierte en socios influyentes en el abordaje del cáncer. También se han investigado subgrupos específicos de flavonolignanos, incluidos los derivados de isoflavonoides y auronas. Si bien el enfoque principal se centra en los flavonolignanos del cardo mariano, se llama la atención sobre el potencial aún poco explorado de los subgrupos de flavonolignanos menos conocidos derivados de isoflavonoides y auronas.

La silimarina también ha demostrado eficacia en la prevención de efectos adversos inducidos por quimioterapia, como el síndrome mano-pie y la mucositis oral.

En 2019, Cancer Research UK declaró: "Necesitamos mucha más investigación con ensayos clínicos confiables antes de poder estar seguros de que el cardo mariano jugará algún papel en el tratamiento o la prevención de cánceres."

Caracterización de la evidencia: La evidencia anticancerígena de la silimarina/silibina es predominantemente in vitro y en modelos animales. La evidencia clínica en humanos es escasa y se limita principalmente al uso de apoyo o adyuvante (por ejemplo, la reducción de la toxicidad de la quimioterapia). No existe evidencia sólida de ensayos clínicos que respalde el uso de los flavonolignanos como terapia anticancerígena primaria en humanos.

6.5 Efectos Cardiometabólicos y Cardioprotectores

Los hallazgos más recientes sobre la farmacocinética, la actividad hepatoprotectora, antiviral, neuroprotectora y cardioprotectora, la modulación de las funciones endocrinas, la modulación de la resistencia a múltiples fármacos y la seguridad de los flavonolignanos se analizan en la literatura de revisión. La silimarina y su principal flavonolignano activo, la silibina, también tienen efectos prometedores en la protección del páncreas, el riñón, el miocardio y el sistema nervioso central.

Caracterización de la evidencia: Los efectos cardioprotectores están respaldados por datos preclínicos y plausibilidad mecanística. La evidencia clínica específica para criterios de valoración cardíacos en humanos es limitada y aún no se ha establecido mediante ECA con suficiente poder estadístico.

7. Farmacocinética y Biodisponibilidad

La biodisponibilidad oral de los flavonolignanos de la silimarina se ve sustancialmente limitada por múltiples barreras. La absorción oral de la silimarina, particularmente de la silibina, se encuentra severamente restringida por múltiples factores: baja solubilidad acuosa, baja permeabilidad de membrana, eflujo activo por transportadores intestinales (por ejemplo, P-gp, BCRP), inestabilidad química bajo el pH gastrointestinal, glucuronidación/sulfatación extensiva de primer paso, excreción biliar rápida y divergencia farmacocinética entre flavonolignanos. En conjunto, estas barreras resultan en una biodisponibilidad extremadamente baja (~0.45%), lo que subraya la necesidad de estrategias de formulación que mejoren la solubilidad, la permeabilidad, la inhibición del eflujo y la estabilidad metabólica.

Existen dos razones principales conocidas para la baja biodisponibilidad oral sistémica de los flavonolignanos: (1) la conjugación rápida en las células intestinales o el hígado, y (2) el eflujo de los flavonolignanos originales o de los conjugados formados de vuelta a la luz del tracto gastrointestinal por parte de las células intestinales, y la excreción rápida por el hígado hacia la bilis.

Después de la absorción, la silimarina experimenta una biotransformación extensa. Tras la administración oral, la silibina/silimarina experimenta biotransformación tanto de fase I como de fase II, especialmente esta última. Los metabolitos de fase I de la silibina incluyen principalmente los O-desmetilados, mediados por la isoenzima CYP2C8. La silibina y sus metabolitos de fase I experimentan una biotransformación de fase II extensa, ya que la mayor parte de la silibina en el organismo existe en forma de conjugados, incluyendo un 55% de conjugados glucuronidados y aproximadamente un 28% de conjugados sulfatados. Las reacciones de glucuronidación de la silibina están mediadas por la UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1, 1A6, 1A7, 1A9, 2B7 y 2B15, mientras que las reacciones de sulfatación están mediadas por sulfotransferasas (SULT).

Los principales transportadores de eflujo de la silibina son la proteína asociada a la resistencia a múltiples fármacos (MRP2) y la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP), según los resultados obtenidos en líneas celulares que sobreexpresan transportadores y en ratas deficientes en MRP2 (TR−).

La excreción es principalmente biliar. La silimarina se absorbe por vía oral y se excreta principalmente a través de la bilis en forma de sulfatos y conjugados.

8. Formas de Dosificación y Preparaciones

Los flavonolignanos, más comúnmente en forma de extracto de silimarina, están disponibles en múltiples formas. La silimarina se extrae de las semillas, se comercializa en forma estandarizada y se utiliza ampliamente en medicamentos y suplementos dietéticos. Comercialmente, los productos suelen presentarse como cápsulas, tabletas, cápsulas de gelatina blanda (incluidas las formulaciones fitosomales), extractos líquidos e infusiones.

Los extractos estándar suelen estar estandarizados a un contenido de silimarina del 70%–80%. La silimarina, un complejo de flavonoides, es el principal constituyente, con un 70%–80% del extracto de las semillas de cardo mariano.

Dosis reportadas en estudios clínicos:

La silimarina es segura en humanos a dosis terapéuticas y es bien tolerada incluso a una dosis alta de 700 mg tres veces al día durante 24 semanas.
Los regímenes de dosificación para la silibina van desde el equivalente a 140 mg de silimarina estandarizada al día hasta 900 mg al día.
Según los hallazgos de los ensayos clínicos, la silimarina es segura en humanos a dosis más altas (más de 1500 mg/día) y no se han reportado efectos secundarios graves.
Un protocolo para la EHGNA utilizó 700 mg de silimarina + 8 mg de vitamina E + 50 mg de fosfatidilcolina al día como intervención activa.

Sistemas de Administración Avanzados para Mejorar la Biodisponibilidad

Dada la baja biodisponibilidad nativa, se han desarrollado y estudiado una serie de formulaciones avanzadas. Las innovaciones clave incluyen sistemas de administración basados en nanotecnología, portadores lipídicos, derivados hidrosolubles, potenciadores de biodisponibilidad, formulaciones parenterales y transdérmicas, así como tecnologías de liberación controlada y sincrónica.

La formulación avanzada mejor estudiada es el complejo silibina-fosfatidilcolina (fitosoma). En un estudio clínico de farmacocinética, un complejo blando de silimarina-fosfatidilcolina logró un aumento de 9.6 veces en la biodisponibilidad oral en comparación con las tabletas convencionales de silimarina en voluntarios sanos.

La preparación patentada Eurosil 85® se ha utilizado en gran parte de la investigación clínica formal. Eurosil 85® es una formulación patentada desarrollada para maximizar la biodisponibilidad oral de la silimarina. La mayor parte de la investigación clínica sobre la silimarina ha utilizado esta formulación.

Diversas formulaciones farmacéuticas orientadas a mejorar la biodisponibilidad de estos fitoquímicos incluyen liposomas, fitosomas, sistemas de administración de fármacos autoemulsionantes (SMEDDS), sistemas de dispersión sólida, píldoras por goteo, nanosuspensiones, tabletas flotantes, entre otras.

También se han estudiado preparaciones intravenosas de silibinina (por ejemplo, Legalon® SIL), particularmente para la intoxicación aguda por Amanita phalloides, aunque esto representa un contexto clínico distinto del uso de suplementos dietéticos orales tratado en este artículo.

9. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con los Flavonolignanos

La gama de sistemas corporales asociados con la investigación de los flavonolignanos es amplia. Una extensa investigación científica ha estudiado los efectos terapéuticos de la silimarina en diversas enfermedades, incluyendo trastornos hepáticos, enfermedades inflamatorias, cáncer, trastornos neurológicos, afecciones cutáneas e hipercolesterolemia. Estudios modernos han dilucidado además que la silimarina ejerce efectos neuroprotectores, hepatoprotectores, cardioprotectores, antioxidantes, anticancerígenos, antidiabéticos, antivirales, antihipertensivos, inmunomoduladores, antiinflamatorios, fotoprotectores y desintoxicantes significativos, actuando sobre diversas vías celulares y moleculares (por ejemplo, MAPK, mTOR, β-catenina y Akt).

Los principales sistemas y áreas incluyen:

Hepático (Hígado): Área principal de uso establecido; hepatoprotección, acción antifibrótica, cuidado de apoyo en la cirrosis, enfermedad hepática alcohólica, EHGNA/EHNA, lesión hepática inducida por fármacos e intoxicación por hongos Amanita.
Metabólico / Endocrino: Regulación glucémica, sensibilización a la insulina, reducción de lípidos (LDL-C).
Sistema Nervioso: Actividad neuroprotectora investigada en la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple y el deterioro cognitivo, principalmente en estudios preclínicos.
Cardiovascular: Efectos cardioprotectores en modelos preclínicos; propiedades antihipertensivas en investigación.
Sistema Inmunológico: Actividades inmunomoduladoras, incluida la modulación de la proliferación de linfocitos T y la producción de citocinas.
Renal: Efectos renoprotectores estudiados particularmente en el contexto de la nefropatía diabética.
Oncológico (Adyuvante): Prevención de la toxicidad de la quimioterapia (síndrome mano-pie, mucositis); evidencia antiproliferativa in vitro en múltiples tipos de células cancerosas.

10. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas

10.1 Perfil General de Seguridad

La frecuencia de eventos adversos reportados en numerosos ensayos clínicos, que evaluaron una variedad de formulaciones de extracto de cardo mariano (incluyendo silimarina y silibinina) en miles de pacientes, es baja. La mayoría de los ensayos clínicos no reportaron eventos adversos o no encontraron diferencias entre los grupos placebo y tratamiento. Cuando se observaron eventos adversos, generalmente se consideraron menores, e incluyeron síntomas gastrointestinales leves (por ejemplo, sequedad de boca, náuseas, malestar estomacal, irritación gástrica, diarrea), dolor de cabeza y/o reacción de sensibilización (como dermatitis, urticaria, erupción cutánea, prurito).

En los ensayos clínicos, la silimarina presenta una amplia gama de indicaciones, con pocas reacciones adversas graves, y con reportes ocasionales de insomnio. Según un metaanálisis de Zheng et al. (2022), la incidencia de reacciones adversas a las cápsulas de silimarina fue baja, alrededor del 7% en general, y no significativamente diferente de la del grupo control.

A nivel celular, la silibina, la silidianina y la silicristina no fueron citotóxicas ni genotóxicas a concentraciones de 100 μM.

10.2 Interacciones Fármaco-Fármaco y Consideraciones sobre el Citocromo P450

Esta es un área donde los datos in vitro e in vivo divergen de manera importante. Varios estudios in vitro han sugerido que los extractos de silimarina y sus diversos constituyentes individuales inhiben el CYP2D6, el CYP2E1, el CYP3A4, el CYP2C9 y el CYP2C8. A pesar de la aparente capacidad de los extractos de cardo mariano de producir una inhibición significativa de una o más enzimas P450, como se reporta en varios estudios in vitro publicados, los datos in vivo en humanos no han logrado replicar las predicciones in vitro.

La silimarina tiene un buen perfil de seguridad, pero se sabe poco sobre su potencial de interacción farmacológica. La silimarina tiene un efecto limitado sobre la farmacocinética de varios fármacos in vivo, a pesar de que la silimarina disminuye la actividad de las enzimas citocromo P-450 (CYP), la enzima UDP-glucuronosiltransferasa (UGT) y reduce el transporte de la glicoproteína P (P-gp).

La inhibición in vitro de isoformas específicas del P450 se ha caracterizado cuantitativamente: a una concentración de 1 μM no se observó inhibición o esta fue insignificante para los citocromos P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9 y 2E1, con una inhibición menor del 3A4 (<20%) y una inhibición moderada del 2C19 y el 2D6 (<40%). Se determinaron las constantes de inhibición (Ki) de la silimarina para los citocromos P450 3A4 en 12 μM, 2C19 en 2 μM y 2D6 en 12 μM. Sin embargo, considerando la concentración plasmática clínicamente relevante de aproximadamente 0.2 μM medida como silibinina, resulta evidente que no existe un problema de interacción fármaco-fármaco con la silimarina a concentraciones terapéuticas habituales.

Si bien existe cierta evidencia de efectos inhibitorios del extracto de cardo mariano sobre la actividad del citocromo P450 (CYP450) y de la uridina 5′-difosfoglucuronosiltransferasa (UGT) in vitro, varias revisiones han concluido que las concentraciones a las que se observa inhibición son extremadamente altas y, por lo general, no se alcanzan con la ingesta oral.

El perfil más amplio de transportadores de eflujo también es relevante: el eflujo activo por transportadores intestinales, incluidos P-gp y BCRP, limita la absorción. Debido a que la silimarina puede interactuar con estos transportadores, la coadministración con fármacos que también son sustratos de P-gp o BCRP requiere consideración, aunque el impacto clínico a dosis estándar parece ser mínimo según los datos actuales.

10.3 Quiralidad y Actividad Diferencial de los Diastereómeros

Un número creciente de estudios muestra que los respectivos diastereómeros de los flavonolignanos tienen actividades significativamente diferentes en sistemas biológicos anisotrópicos. Esto es particularmente relevante para la silibina (diastereómeros A y B) y la isosilibina (diastereómeros A y B), y tiene implicaciones para la interpretación de los resultados de estudios que utilizan preparaciones racémicas o mixtas, en lugar de estereoisómeros individuales purificados.

10.4 Biosíntesis y Variación de Quimiotipo

La proporción exacta y el contenido total de flavonolignanos varían entre los quimiotipos de la planta. Además de las diferencias en el contenido total de silimarina (0.8%–4.9%), se han observado tres variaciones quimiotípicas distintas en la composición de regioisómeros de flavonolignanos del fruto en los cultivares. Los esfuerzos de ingeniería genética y metabólica se orientan a mejorar la biosíntesis de flavonolignanos, optimizar la producción a escala industrial y garantizar la consistencia en las formulaciones terapéuticas. Esta variabilidad quimiotípica es una fuente reconocida de inconsistencia entre productos y un factor de confusión en la investigación clínica.

11. Contexto Regulatorio y de Investigación

En 2018, la Agencia Europea de Medicamentos publicó un informe de evaluación sobre el uso oral del fruto de cardo mariano y sus extractos en los estados de la UE, concluyendo que existe un "uso bien establecido" de hepatoprotección aprobado por 11 países y un "uso tradicional" para molestias dispépticas en 4 países.

Desde la década de 1970, los flavonolignanos presentes en la silimarina han sido considerados en la medicina oficial como sustancias con propiedades hepatoprotectoras. La silimarina, un flavonolignano del cardo mariano, se utiliza casi exclusivamente para la hepatoprotección y representa un negocio de 180 millones de dólares estadounidenses solo en Alemania.

Se observan resultados inconsistentes en los diferentes estudios clínicos debido a la baja biodisponibilidad de la silimarina, un factor que complica la comparación directa entre ensayos que utilizan diferentes formulaciones y dosis. Se necesita más investigación para dilucidar por completo los regímenes de dosificación óptimos, la seguridad a largo plazo y las posibles interacciones farmacológicas de la silimarina.

La atención investigativa se ha concentrado históricamente en gran medida en la silibina, en relativa exclusión de otros flavonolignanos. Las publicaciones acumuladas indexadas en PubMed (1960–2025) que mencionan componentes individuales de la silimarina muestran recuentos de publicaciones que reflejan un fuerte sesgo hacia la silibina en comparación con la silicristina, la silidianina y los isómeros de isosilibina, que permanecen relativamente poco caracterizados a pesar de sus perfiles de actividad biológica distintivos.

Referencias

Condiciones de Salud

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Sistemas Corporales

Sistemas corporales que flavonolignano puede ayudar a apoyar.

No hay sistemas corporales disponibles.