IngredientesEl ácido fórmico (del latín formica, que significa "hormiga"), denominado sistemáticamente ácido metanoico, es el ácido carboxílico más simple, con la fórmula química HCOOH y la estructura H−C(=O)−O−H. Es un ácido débil con un pKa de 3.76. A temperatura ambiente, el ácido fórmico es un líquido incoloro con un olor acre y penetrante comparable al del compuesto relacionado, el ácido acético. Los ésteres, sales y el anión derivado del ácido fórmico se denominan colectivamente formiatos.
En la naturaleza, el ácido fórmico se encuentra en las picaduras y mordeduras de muchos insectos del orden Hymenoptera, especialmente las hormigas. Las hormigas deben su nombre a este compuesto —la familia Formicidae— y producen ácido fórmico como mecanismo de defensa y para combatir patógenos. El ácido fórmico también se encuentra en las abejas melíferas (Apis mellifera) y otras especies relacionadas, donde es un componente de su veneno utilizado con fines defensivos. El ácido fórmico también está presente en los pelos urticantes (tricomas) de la ortiga (Urtica dioica); cuando estos pelos entran en contacto con la piel, liberan una mezcla que contiene ácido fórmico, lo que produce la característica sensación de picazón.
El ácido fórmico se presenta de forma natural en una amplia variedad de alimentos y productos botánicos derivados de plantas, entre ellos zanahorias, raíces de soya, algarroba, milenrama, aloe, gayuba, ajenjo, ylang-ylang, celidonia, menta acuática, manzanas, tomates, hojas de laurel, enebro común, ginkgo, menta de maíz, poleo europeo y bananas. El ácido fórmico también es un componente natural de la atmósfera, debido principalmente a las emisiones forestales.
El ácido fórmico (ácido metanoico, HCOOH) es un ácido carboxílico simple con olor acre y fuertes propiedades antisépticas. En contextos industriales y regulatorios se presenta en varias formas:
Ya en el siglo XV, algunos alquimistas y naturalistas sabían que los hormigueros desprenden un vapor ácido. La primera persona en describir el aislamiento de esta sustancia, mediante la destilación de grandes cantidades de hormigas, fue el naturalista inglés John Ray en 1671. El ácido fórmico fue sintetizado por primera vez a partir de ácido cianhídrico por el químico francés Joseph Gay-Lussac. En 1855, otro químico francés, Marcellin Berthelot, desarrolló una síntesis a partir de monóxido de carbono, un proceso similar al que se utiliza actualmente.
La hormiga roja de los bosques, constructora de montículos, Formica rufa L., se utilizaba ampliamente en Suecia y en los países vecinos por sus supuestas propiedades curativas. Existía la creencia generalizada de que el ácido fórmico podía curar diversas enfermedades, especialmente la gota y el reumatismo; tanto los hormigueros como las propias hormigas se empleaban con ese fin. También era común saborizar el licor destilado (brännvin) con hormigas como remedio medicinal. Los aguardientes condimentados con hormigas vivas están documentados al menos desde el siglo XVII, y el ácido fórmico y el aceite de hormiga estuvieron disponibles en las farmacias hasta finales del siglo XIX.
En la Farmacopea de Estocolmo de 1686 y en la Farmacopea sueca de 1775, se enumeraban remedios derivados de la hormiga roja de los bosques (Formica rufa) junto con preparaciones de otros insectos, entre ellos el ciervo volante, la cantárida, la abeja melífera europea y otros. El tratamiento de enfermedades reumáticas y de otro tipo mediante la inmersión en un hormiguero se documenta en la medicina popular alemana.
En la primera mitad del siglo XX, los médicos Eduard y Egon Krull (1842–1914 y 1879–1936, respectivamente), así como Albrecht Reuter (1863–1937), recomendaban inyecciones de ácido fórmico diluido para tratar la tuberculosis, la gota, la artritis, los trastornos renales y otras dolencias. Entre 1930 y 1960, se comercializaron más de 15 preparaciones comerciales diferentes, y Egon Krull inventó una serie de fármacos llamada "Myrmekan". Sigmund von Kapff (1864–1946) recomendaba inhalaciones de ácido fórmico, y hacia la década de 1950 la inyección de ácido fórmico se consideraba uno de los procedimientos más importantes de la medicina alternativa.
A finales de la década de 1960, se dispuso de cantidades significativas de ácido fórmico como subproducto de la producción de ácido acético, y su uso como conservante y agente antibacteriano en piensos para ganado se incrementó. Tras la prohibición europea de los promotores antibióticos del crecimiento en 2006 (Reglamento CE N.º 1831/2003), el uso de ácidos orgánicos, incluido el ácido fórmico, en la alimentación animal cobró considerable importancia; sus efectos positivos sobre la calidad del pienso y el rendimiento animal se conocían desde hacía décadas.
La fórmula molecular del ácido fórmico es HCOOH, lo que lo convierte en el ácido carboxílico más simple, con notable acidez y propiedades antibacterianas. Debido al grupo −CHO, el ácido fórmico presenta parte del carácter químico de un aldehído.
El ácido fórmico y su base conjugada, el formiato, son metabolitos endógenos esenciales de un carbono en prácticamente todos los organismos vivos. El formiato es un metabolito intermediario esencial en el metabolismo de un carbono mediado por folato; a pesar de su importancia, el conocimiento detallado de su metabolismo sigue siendo limitado. El formiato puede producirse a partir de varios sustratos, entre ellos el metanol y los ácidos grasos de cadena ramificada, siendo algunas reacciones dependientes del folato y otras no.
El 10-formilTHF se forma a partir de tetrahidrofolato (THF), ATP y formiato, catalizado por la metilenotetrahidrofolato deshidrogenasa 1 (MTHFD1) en el citosol y el núcleo. El formiato es una fuente importante de unidades de un carbono, derivada principalmente del catabolismo de serina y glicina dependiente de THF en las mitocondrias. El metabolismo de un carbono mediado por THF es una red de vías biosintéticas interdependientes compartimentadas en el citoplasma, las mitocondrias y el núcleo; el metabolismo de un carbono en el citoplasma es necesario para la síntesis de purinas y timidilato, y para la remetilación de homocisteína a metionina.
El formaldehído, generado a partir de la descomposición oxidativa del esqueleto del folato, se convierte en las células humanas en formiato, favoreciendo así la síntesis de nucleótidos. La eliminación del formiato se produce mediante dos vías, siendo la principal dependiente del folato; el formiato es una molécula potencialmente tóxica, y puede desempeñar un papel en algunas de las patologías asociadas con un metabolismo de un carbono defectuoso.
Investigaciones con fibroblastos cutáneos humanos demostraron que el principal producto hidrosoluble formado a partir de la alfa-oxidación del ácido fitánico es el ácido fórmico; dado que el ácido fitánico contiene grupos beta-metilo y no puede degradarse mediante beta-oxidación, se postula que el ácido fórmico se forma por alfa-oxidación. La marcada reducción en la producción de ácido fórmico en fibroblastos cutáneos con deficiencia de peroxisomas sugiere que los peroxisomas participan en la generación de unidades C1.
Una vez dentro de una célula bacteriana, en la que el pH es de aproximadamente 7, el ácido fórmico se disocia y reduce el pH citoplasmático, inactivando las descarboxilasas y catalasas. El mecanismo depende del pKa del ácido para infiltrarse en la célula bacteriana, ya que el ácido puede penetrar en la bacteria circundante en su estado no disociado. Los principales mecanismos por los cuales los acidificantes, incluido el ácido fórmico, mejoran el rendimiento y la salud del ganado están relacionados con la regulación del pH gastrointestinal, la mejora de la digestibilidad intestinal y la utilización de minerales, y las propiedades antimicrobianas contra patógenos específicos.
El metabolismo del metanol, los éteres metílicos, los ésteres y las amidas da lugar a ácido fórmico. Este ácido es un inhibidor de la citocromo oxidasa mitocondrial, causando hipoxia histotóxica; es un inhibidor más débil que los aniones cianuro e hidrosulfuro. El desarrollo de acidosis metabólica con brecha aniónica a partir de la acumulación de formiato es multifactorial, impulsado por la acumulación de ácidos orgánicos mal eliminados (por ejemplo, ácido fórmico y formiato) y la interrupción de la fosforilación oxidativa debido a la inhibición de la citocromo oxidasa por el formiato. Este mecanismo se analiza en detalle en la sección de Seguridad más adelante, ya que es toxicológicamente relevante y no terapéuticamente intencional.
Con base en investigaciones in vitro, se ha demostrado que el ácido fórmico es un agente antibacteriano razonablemente eficaz contra Salmonella spp. y otras infecciones. El ácido fórmico está autorizado por la FDA y figura en el registro de aditivos alimentarios de la Unión Europea para su uso en la producción orgánica de alimentos agrícolas y como aditivo para envases de alimentos. El Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios estableció una ingesta diaria admisible (IDA) de ácido fórmico de 0 a 3 mg/kg de peso corporal.
Según las normas de la FDA de EE. UU., el ácido fórmico puede utilizarse como conservante en ensilaje de forraje en cantidades que no excedan el 2.25% del ensilaje sobre una base de peso seco (o 0.45% cuando se corta directamente), y como agente acidificante de piensos para reducir el pH en el alimento completo para cerdos y aves de corral en niveles que no excedan el 1.2% del alimento completo. En la Lista de Aditivos para Piensos de la Unión Europea, el ácido fórmico puede añadirse hasta 10 g/kg en las raciones de animales de granja.
Fuerza de la evidencia (antimicrobiana/piensos): La base de evidencia sobre la eficacia antimicrobiana en piensos animales está bien establecida a nivel regulatorio (FDA, EFSA, FAO/OMS) y en numerosos estudios en animales. La EFSA ha abordado la reautorización del ácido fórmico para su uso como conservante en piensos y agua de bebida, y como aditivo de ensilaje en piensos para todas las especies y categorías animales. Sin embargo, aunque existe cierta evidencia que descarta la aparición de resistencia bacteriana al ácido fórmico, hay pocos datos disponibles para apoyar o refutar la "hipótesis de la resistencia" frente a los acidificantes, y es necesaria investigación adicional. Un hallazgo que complica la cuestión, procedente de investigación in vitro, es que el ácido fórmico puede inducir un estado viable pero no cultivable (VBNC) en bacterias gramnegativas patógenas como Acinetobacter baumannii y Klebsiella pneumoniae a las temperaturas de procesamiento, almacenamiento y distribución de alimentos. Además, la eliminación del ácido fórmico permitió reanimar a las bacterias en estado VBNC, con una mayor expresión de múltiples genes de virulencia y resistencia antimicrobiana en ambos patógenos. Este hallazgo plantea interrogantes importantes sobre la aparición de resistencia que requieren mayor estudio.
Los apicultores utilizan ácidos orgánicos, incluido el ácido fórmico, para controlar el ácaro parásito invasivo Varroa destructor en las colonias de abejas melíferas (Apis mellifera), como alternativa a los acaricidas sintéticos frente a los cuales los ácaros Varroa pueden desarrollar resistencia. Múltiples estudios de campo han evaluado la eficacia de diferentes sistemas de aplicación de ácido fórmico.
En un estudio de campo controlado que comparó dos tratamientos con ácido fórmico: tanto un producto de matriz sólida (Formic Pro) como un producto líquido (Formivar 60%) eliminaron eficazmente los ácaros Varroa con una eficacia superior al 95%. A pesar de esta alta eficacia, los resultados también pusieron de relieve varios efectos negativos, entre ellos un aumento de la mortalidad de abejas obreras y crías, así como la inducción de la sustitución de reinas. En concreto, ambos tratamientos con ácido fórmico eliminaron a más del 95% de los ácaros, pero el uso de ácido fórmico también resultó en 1.6 veces más pérdida de cría y una pérdida de reinas del 30% en relación con las colonias de control.
Un estudio de campo independiente que utilizó un evaporador Nassenheider Professional® cargado con 290 ml de ácido fórmico al 60% encontró que la eficacia acaricida promedio varió de un mínimo de 57.0 ± 21.8% a un máximo de 72.7 ± 12.5%, y fue siempre estadísticamente superior en relación con la caída natural de ácaros observada en los grupos no tratados. La eficacia contra Varroa destructor y el impacto del tratamiento con ácido fórmico en las colonias de abejas melíferas pueden variar según el producto comercial aplicado, el evaporador elegido, la temperatura y humedad ambientales, el tamaño de la colmena, la presencia de cría y la posición del evaporador.
Un estudio del producto comercial Formic Pro™ en condiciones de campo en Serbia encontró que Formic Pro™ logró una eficacia varroacida del 88.37% sin causar pérdidas de reinas ni una alteración significativa de la cría, y que el comportamiento higiénico de las abejas obreras se estimuló de manera significativa, lo que sugiere que el producto puede controlar las poblaciones de Varroa y, al mismo tiempo, favorecer la salud de la colonia como parte de estrategias de manejo integrado de plagas.
Fuerza de la evidencia (control de Varroa): Múltiples ensayos de campo controlados respaldan la eficacia varroacida de las preparaciones de ácido fórmico (entre >57% y 95% de eliminación de ácaros, según el método de aplicación y las condiciones). La evidencia es razonablemente sólida y suficientemente consistente como para respaldar la aprobación regulatoria en numerosos países. Sin embargo, el riesgo de efectos adversos en las colonias de abejas, en particular la mortalidad de crías y reinas, es una compensación documentada que exige un cumplimiento estricto del protocolo.
El uso histórico del ácido fórmico en enfermedades reumáticas y articulares está bien documentado. La "medicina de hormigas" se utilizaba especialmente para el reumatismo y el dolor de espalda en la tradición escandinava. Existía la creencia histórica generalizada de que el ácido fórmico podía usarse para curar diversas enfermedades, especialmente la gota y el reumatismo, y tanto los hormigueros como las propias hormigas se empleaban con este fin.
En la época moderna, un estudio clínico publicado en 2024 en European Review for Medical and Pharmacological Sciences examinó la combinación de ácido fórmico con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad convencionales (cDMARDs) en la artritis reumatoide: el estudio examinó el potencial refuerzo de los tratamientos convencionales para la AR específicamente mediante la adición de ácido fórmico, una sustancia natural que puede poseer propiedades antiinflamatorias. Se examinó a un total de 90 niños diagnosticados con artritis reumatoide entre 2020 y 2022, divididos en dos cohortes de 45 niños cada una; a una cohorte se le administraron cDMARDs (metotrexato y leflunomida). Si bien el estudio representa un área de investigación activa, los detalles de los resultados y el tamaño del efecto no estaban completamente disponibles en las fuentes consultadas.
Fuerza de la evidencia (musculoesquelética): La evidencia proveniente de ensayos clínicos controlados en humanos es muy limitada. El uso histórico para el reumatismo está ampliamente documentado, pero representa conocimiento tradicional, no evidencia controlada. El estudio pediátrico de AR de 2024 es un ensayo pequeño de un solo centro. No se identificaron ensayos controlados aleatorizados a gran escala ni revisiones sistemáticas en humanos en las fuentes consultadas. Esta área debe considerarse actualmente preliminar.
Se ha propuesto que el formiato podría ser un biomarcador valioso de un metabolismo de un carbono alterado; el formiato es un metabolito intermediario esencial en el metabolismo de un carbono mediado por folato, y a pesar de su importancia, el conocimiento de su metabolismo sigue siendo limitado. Se observaron concentraciones plasmáticas elevadas de formiato y tasas reducidas de producción de novo de formiato en ratas alimentadas con una dieta deficiente en folato, en comparación con ratas alimentadas con una dieta suficiente en folato. Investigaciones han propuesto que la suplementación con formiato (como formiato de calcio) podría potencialmente eludir ciertos pasos en el metabolismo de un carbono dependiente del folato para apoyar la síntesis de nucleótidos. Sin embargo, esta investigación se ha llevado a cabo mayormente a nivel preclínico o teórico; no se identificaron grandes ensayos clínicos en humanos sobre la suplementación con formiato para este propósito en las fuentes consultadas.
Fuerza de la evidencia (metabolismo de un carbono): La evidencia mecanicista y bioquímica está bien establecida, respaldando al formiato como un donante endógeno de un carbono. La evidencia clínica sobre estrategias de suplementación en humanos aún no está establecida; esta área se encuentra en etapa preclínica.
Las dosis reportadas varían ampliamente según el contexto de aplicación. Las siguientes se extraen directamente de las fuentes citadas y documentos regulatorios:
No se identificaron dosis clínicas confirmadas en humanos para suplementación dietética o inyección terapéutica en fuentes revisadas por pares. Las preparaciones históricas de medicina alternativa alemana implicaban inyecciones de ácido fórmico diluido, pero no se pudo verificar una dosis estandarizada a partir de datos de ensayos en humanos revisados por pares.
El contacto ocular con ácido fórmico líquido o con concentraciones elevadas de vapor produce irritación y conjuntivitis, y puede causar quemaduras en la córnea. El líquido causa quemaduras en la piel y los ojos; los vapores son irritantes y dolorosos al respirar; la exposición a vapores puede causar náuseas y vómitos. La exposición repetida o prolongada puede provocar erosión dental, hinchazón y ulceración del revestimiento de la boca.
Una consideración de seguridad crítica es el papel del ácido fórmico como principal metabolito tóxico en la intoxicación por metanol. El ácido fórmico es responsable de la acidosis metabólica con brecha aniónica y del daño a órganos terminales en la intoxicación por metanol. El ácido fórmico, producto de la oxidación seriada del metanol, daña directamente múltiples sistemas orgánicos, siendo el más destacado el sistema nervioso central. Es responsable de la acidosis metabólica con brecha aniónica elevada que se observa en etapas tardías de la intoxicación por metanol; la retina parece ser particularmente sensible, y los ganglios basales son especialmente vulnerables, siendo la necrosis bilateral de los ganglios basales un hallazgo característico.
La acidosis metabólica y la ceguera asociadas con la intoxicación por metanol se deben a la acumulación de ácido fórmico en humanos y monos, una característica que no se observa en animales inferiores. Esta acumulación se debe a una deficiencia en el metabolismo del formiato, relacionada en parte con niveles bajos de tetrahidrofolato hepático (H4 folato). En casos mortales documentados de ingestión de metanol, los niveles de ácido fórmico en sangre al ingreso oscilaron entre 302 y 680 mg/L.
Las exposiciones ocupacionales crónicas al ácido fórmico pueden producir náuseas y presencia de albúmina o sangre en la orina. La absorción crónica de ácido fórmico puede causar daño renal, indicado por albuminuria y hematuria; el contacto cutáneo crónico puede causar dermatitis de sensibilización, particularmente en trabajadores previamente sensibilizados al formaldehído. La exposición ocupacional a vapores de metanol y ácido fórmico puede monitorearse cuantitativamente mediante determinaciones de ácido fórmico en orina.
La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) y otros organismos reguladores internacionales han evaluado el ácido fórmico como seguro para el consumo humano en los niveles aprobados. La EFSA ha abordado específicamente la reautorización del ácido fórmico para su uso como conservante en piensos y agua de bebida, y como aditivo de ensilaje en piensos para todas las especies y categorías animales.
Existe una interacción farmacológica significativa entre los niveles de ácido fórmico y el estado del folato. La acumulación de formiato en la intoxicación por metanol se debe a una deficiencia en el metabolismo del formiato relacionada en parte con niveles bajos de tetrahidrofolato hepático (H4 folato); se ha demostrado una excelente correlación entre el H4 folato hepático y las tasas de oxidación de formiato, tanto dentro de las especies como entre ellas, teniendo los humanos y los monos niveles bajos de H4 folato hepático, tasas bajas de oxidación de formiato y, en consecuencia, acumulación de formiato. Esto implica que las personas con deficiencia de folato podrían tener un mayor riesgo por la acumulación de formiato. El ácido fólico podría ser beneficioso en la toxicidad por ácido fórmico al acelerar el metabolismo del ácido fórmico a dióxido de carbono.
Una preocupación de seguridad en el contexto de la conservación de alimentos es el potencial del formiato para impulsar la resistencia antimicrobiana. Las investigaciones han demostrado que la eliminación del ácido fórmico de bacterias que habían sido colocadas en un estado viable pero no cultivable (VBNC) permitió reanimar a esas bacterias con una mayor expresión de múltiples genes de virulencia y resistencia antimicrobiana tanto en A. baumannii como en K. pneumoniae. Esta área es objeto de investigación científica activa.
Si bien los acaricidas suaves ácido oxálico, timol y ácido fórmico al 65% se consideran generalmente seguros para las colonias de abejas melíferas y los apicultores cuando se manejan de forma adecuada, es esencial la precaución. Los efectos negativos documentados del ácido fórmico en apicultura incluyen mortalidad de crías, reinas y zánganos; daño en tejidos larvales y pupales; debilitamiento de la colonia; y activación de respuestas fisiológicas de estrés. Para prevenir impactos adversos en la supervivencia de las abejas melíferas y las reinas, es crucial respetar la dosis adecuada y seguir las instrucciones de la etiqueta del producto; hacerlo también es esencial para prevenir impactos negativos en la salud de la colonia, la seguridad del apicultor y la calidad de la miel para los consumidores.
Condiciones de salud que ácido fórmico puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que ácido fórmico puede ayudar a apoyar.
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