IngredientesLa γ-L-glutamil-L-cisteína, también conocida como γ-glutamilcisteína (GGC), es un dipéptido presente en animales, plantas, hongos, algunas bacterias y arqueas. Posee un enlace γ relativamente inusual entre sus dos aminoácidos constituyentes, el ácido L-glutámico y la L-cisteína, y es un intermediario clave en el ciclo γ-glutamilo descrito por primera vez por Meister en la década de 1970. El compuesto se abrevia de diversas formas en la literatura científica como GGC, γ-GC o γ-EC. Su nombre IUPAC es (2S)-2-amino-5-[[(1R)-1-(carboxymetilcarbamoil)-2-sulfaniletil]amino]-5-oxopentanoico. El número de registro CAS es 636-58-8.
La GGC es el precursor más inmediato del antioxidante glutatión. Se sintetiza a partir de ácido L-glutámico y L-cisteína en el citoplasma de prácticamente todas las células, mediante una reacción que requiere adenosín trifosfato (ATP) y que es catalizada por la enzima glutamato-cisteína ligasa (GCL, EC 6.3.2.2; antes denominada γ-glutamilcisteína sintetasa).
La concentración intracelular de gamma-glutamilcisteína es generalmente baja, ya que reacciona rápidamente con la glicina para formar glutatión. Este segundo y último paso de la biosíntesis del glutatión es catalizado por la enzima glutatión sintasa (GS), dependiente de ATP.
La GGC es un dipéptido presente en animales, plantas, hongos, algunas bacterias y arqueas, lo que la convierte en una molécula ubicua en biología y no en un compuesto restringido a un único reino biológico. Dentro del cuerpo humano se sintetiza de forma endógena en el citosol de todos los tipos celulares como un intermediario metabólico obligatorio.
El ajo (Allium sativum L.) es una fuente particularmente rica de compuestos organosulfurados, que actualmente están siendo investigados por su potencial para prevenir y tratar enfermedades. Las dos clases principales de compuestos organosulfurados presentes en los dientes de ajo enteros son los sulfóxidos de L-cisteína y los péptidos γ-glutamil-L-cisteína. Los dientes de ajo frescos contienen entre 2 y 6 mg/g de γ-glutamil-S-alil-L-cisteína (0,2%–0,6% del peso fresco) y entre 6 y 14 mg/g de aliína (0,6%–1,4% del peso fresco).
Un bulbo de ajo contiene aproximadamente un 0,9% de γ-glutamilcisteína, que naturalmente sufre hidrólisis y oxidación para formar S-alilcisteína. El ajo contiene varios compuestos organosulfurados característicos, entre ellos el sulfuro de dialilo, la alicina (tiosulfinato de dialilo), la γ-glutamilcisteína, la S-alilcisteína (aliína) y el ajoeno. Más allá del ajo y otras especies de Allium (como la cebolla, el puerro y el cebollín), la GGC se presenta como un intermediario metabólico endógeno en prácticamente todo organismo aeróbico que biosintetiza glutatión.
El principal ingrediente natural azufrado del ajo entero es la γ-glutamil-S-alil-L-cisteína, que se cataboliza a compuestos hidrosolubles como la S-alilcisteína (SAC) por acción de la enzima γ-glutamil transpeptidasa durante el proceso natural de envejecimiento del extracto de ajo añejo (AGE).
La gamma-glutamilcisteína está disponible en varias formas químicas y comerciales distintas:
Aunque la documentación histórica directa de la gamma-glutamilcisteína como remedio medicinal distinto es limitada, su importancia está profundamente entrelazada con prácticas centenarias centradas en la salud, la vitalidad y la desintoxicación. Los remedios tradicionales de diversas culturas han valorado desde hace mucho tiempo ingredientes ricos en sus aminoácidos constituyentes, como el ajo y la cebolla, que se han utilizado para promover la salud hepática, desintoxicar el organismo y potenciar la inmunidad. Hoy se entiende que estos efectos se deben en parte a su capacidad para favorecer la síntesis de gamma-glutamilcisteína y glutatión en el organismo.
El ajo se ha conocido durante mucho tiempo como un alimento que impide enfermedades y potencia la salud, y se ha utilizado como medicina terapéutica para tratar una variedad de dolencias. El ajo, componente de las plantas del género Allium, se ha utilizado con fines terapéuticos desde la antigüedad. Las tradiciones médicas del antiguo Egipto, Grecia, Roma y China documentaron el uso del ajo para afecciones que van desde infecciones y heridas hasta problemas cardiovasculares.
La GGC como molécula identificada y aislada de manera específica es producto de la bioquímica moderna. Se caracterizó como un intermediario enzimático distinto durante la dilucidación, en el siglo XX, de la vía de biosíntesis del glutatión. Es un intermediario clave del ciclo γ-glutamilo descrito por primera vez por Meister en la década de 1970. Por lo tanto, ningún sistema médico tradicional utilizó ni nombró a la GGC como compuesto discreto; más bien, estaba presente en fuentes alimentarias ricas en GGC, como el ajo fresco, valoradas mucho antes de que se conociera la identidad del compuesto.
La γ-glutamilcisteína, un intermediario para la biosíntesis del glutatión, es un compuesto tiol del que se espera un efecto potenciador del sabor similar al de la cisteína, y se ha considerado como un posible agente terapéutico para enfermedades relacionadas con el estilo de vida y la enfermedad de Alzheimer. Su investigación específica y su uso como suplemento son fenómenos enteramente modernos, que comenzaron principalmente a inicios del siglo XXI.
En el primer paso de la biosíntesis del glutatión, la γ-glutamilcisteína sintetasa (γ-GCL) cataliza la formación de γ-glutamilcisteína a partir de glutamato y cisteína en una reacción dependiente de ATP. La gamma-glutamilcisteína se define como un dipéptido formado por la combinación de cisteína y glutamato, que actúa como precursor en la síntesis de glutatión (GSH), esencial para mantener el equilibrio redox en las células.
El potencial terapéutico de la GGC para aumentar el GSH está relacionado con la segunda enzima biosintética del GSH, la glutatión sintetasa (GS), que no está regulada por inhibición de retroalimentación no alostérica por parte del GSH. La GS cataliza la adición de glicina a la GGC para producir GSH. Esto respalda los beneficios de la GGC como precursor inmediato del GSH.
La γ-glutamilcisteína sintetasa (γGCS), una enzima limitante de la velocidad en la biosíntesis de glutatión, desempeña un papel central en la homeostasis del glutatión y es un objetivo para el desarrollo de posibles agentes terapéuticos contra parásitos y cáncer.
Los factores limitantes de las estrategias destinadas a elevar los niveles de GSH incluyen: (1) la incapacidad del GSH para cruzar la membrana celular por absorción directa; (2) los efectos inhibitorios por retroalimentación del GSH sobre la actividad de la glutamato cisteína ligasa (GCL) (la primera enzima biosintética), que está regulada por la disponibilidad de cisteína; y (3) la reducción de la actividad de la GCL con la edad avanzada. Debido a que la GGC es un sustrato para la segunda enzima biosintética (glutatión sintetasa, GS), y la GS no está sujeta a la misma inhibición por retroalimentación, la GGC exógena puede elevar el GSH intracelular por encima de los niveles homeostáticos de una manera que otras estrategias basadas en precursores no pueden lograr de forma confiable.
Para abordar el agotamiento de GSH derivado de una GCL desregulada, el suministro exógeno de γ-glutamilcisteína (γ-GC) podría ofrecer un medio para aumentar los niveles de GSH, siempre que sea captado intacto por las células.
Un descubrimiento mecanístico particularmente importante estableció que la GGC no es simplemente un precursor pasivo, sino una molécula antioxidante independiente. Al dirigir la biosíntesis de γ-glutamilcisteína —el precursor inmediato del glutatión— hacia las mitocondrias, se detoxifica eficientemente el peróxido de hidrógeno y el anión superóxido, independientemente de las concentraciones celulares de glutatión. La inactivación de la glutatión peroxidasa-1 aumenta drásticamente el anión superóxido en células que sintetizan γ-glutamilcisteína mitocondrial. In vitro, la γ-glutamilcisteína es tan eficiente como el glutatión para eliminar el peróxido de hidrógeno mediante la glutatión peroxidasa-1.
La glutatión reductasa (GR) no reconoce a la γ-glutamilcisteína ni a su forma disulfuro como sustratos, lo que significa que el compuesto participa en una vía antioxidante no reciclable, distinta del ciclo redox GSH/GSSG. Esto ubica a la GGC en una posición bioquímica inusual: puede actuar como cofactor de la GPx-1 para neutralizar especies reactivas de oxígeno, pero, a diferencia del GSH, no puede ser regenerada (reciclada) por la glutatión reductasa después de oxidarse.
La GGC es un dipéptido que exhibe potentes propiedades antioxidantes en varios modelos experimentales. Sirve como cofactor esencial para la enzima antioxidante glutatión peroxidasa (GPx) y es un precursor para la síntesis de GSH.
La investigación in vivo mostró que la γ-GC redujo la letalidad por sepsis y atenuó las respuestas inflamatorias sistémicas en ratones, además de inhibir la producción de factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e interleucina-1β (IL-1β) estimulada por lipopolisacárido (LPS). A nivel mecanístico, la γ-GC suprimió la acumulación de especies reactivas de oxígeno y el agotamiento de GSH inducidos por LPS. Los estímulos inflamatorios, como el tratamiento con LPS, incrementaron la expresión de la glutatión sintetasa al activar las vías del factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2) y del factor nuclear kappa B (NF-κB), promoviendo así la síntesis de GSH a partir de γ-GC.
Tanto los experimentos in vivo como in vitro demostraron que la γ-GC presentó mejores efectos terapéuticos contra la inflamación en comparación con la N-acetil-L-cisteína (NAC) y el GSH.
El pretratamiento con γ-GC aumenta la proporción de GSH reducido:oxidado tanto en neuronas como en astrocitos, y aumenta los niveles totales de GSH en las neuronas. Además, el pretratamiento con γ-GC disminuye la formación de isoprostanos tanto en neuronas como en astrocitos, así como la translocación nuclear del factor nuclear eritroide 2 relacionado con el factor 2 (Nrf2) en astrocitos en respuesta al estrés oxidativo inducido por H2O2.
Un índice subyacente consistente del envejecimiento es la disminución de los niveles celulares del tripéptido glutatión (GSH). El GSH es un antioxidante tiólico esencial producido en el citosol de todas las células y desempeña un papel clave en la protección contra el estrés oxidativo al neutralizar radicales libres y especies reactivas de oxígeno (ROS). La disminución del GSH se ha asociado con cambios en la expresión y la actividad de la enzima limitante de la velocidad, la glutamato cisteína ligasa (GCL), que produce el dipéptido intermediario γ-glutamilcisteína (γ-GC).
La actividad de la GCS disminuyó significativamente con el aumento de la edad en el hígado, el riñón, el pulmón y los eritrocitos. En paralelo con la disminución de la actividad enzimática, el contenido de proteína y de ARNm de ambas subunidades de la GCS también cambió de forma inversa con la edad en el hígado, el riñón y el pulmón, lo que implica una disminución de la expresión génica de la GCS durante el envejecimiento. Esta reducción en la expresión génica de la GCS se acompañó de una disminución del contenido total de GSH, sin ningún cambio en la concentración de cisteína.
Se ha descubierto una truncación relacionada con la edad de la enzima subunidad catalítica de la γ-glutamilcisteína ligasa (GCLC), una enzima crítica involucrada en la biosíntesis de GSH. Esta truncación afecta la síntesis intracelular de GSH y contribuye a la disminución de los niveles de GSH en cristalinos envejecidos. Bloquear la truncación de la GCLC preserva los niveles de GSH en cristalinos envejecidos y retrasa significativamente la formación de cataratas.
Se ha demostrado que el deterioro de la actividad transcripcional de Nrf2 contribuye a la desregulación de la GCL en ratas envejecidas. Una revisión de 2016 realizada por Ferguson y Bridge se centró en la idoneidad del tratamiento con γ-GC exógena para elevar los niveles de GSH al evitar la desregulación relacionada con la edad del paso limitante de la biosíntesis de GSH, lo que representa una promesa para futuras investigaciones sobre el tratamiento de enfermedades crónicas relacionadas con el estrés oxidativo.
Los ratones a los que se les ha eliminado el gen de la glutamato-cisteína ligasa (GCL) no se desarrollan más allá de la etapa embrionaria y mueren antes de nacer. Esto se debe a que la gamma-glutamilcisteína es vital para la biosíntesis del glutatión (GSH).
La evidencia clínica más directa sobre la GGC se refiere a su capacidad de elevar el glutatión intracelular por encima de los valores basales en sujetos humanos. Un estudio piloto aleatorizado en humanos publicado por Zarka y Bridge (2017) investigó si la γ-glutamilcisteína administrada por vía oral puede aumentar los niveles de GSH celular por encima de la homeostasis. Muchos trastornos crónicos y relacionados con la edad se asocian con una regulación a la baja o un deterioro de la glutamato cisteína ligasa (GCL), lo que sugiere que el suministro de γ-GC podría convertirse en un factor limitante. Los niveles de GSH se midieron en linfocitos de participantes sanos, no en ayunas, antes y después de dosis orales únicas (2 y 4 g) de γ-GC. Las muestras de sangre se procesaron mediante clasificación celular por fluorescencia de alta velocidad para aislar los linfocitos. Una única dosis de 2 g de γ-GC aumentó el contenido de GSH en los linfocitos por encima de los niveles basales (53±47%, p<0,01, n=14) dentro de los 90 minutos posteriores a la administración.
Se utilizó un diseño cruzado con dosis aleatorizadas (2 y 4 g de γ-GC) para explorar la farmacocinética de este aumento del GSH. Un estudio piloto aleatorizado en humanos encontró que dosis únicas administradas por vía oral de GGC de 2 g y 4 g aumentaron significativamente los niveles de GSH en linfocitos dentro de las 3 horas, con un retorno a los niveles homeostáticos normales a las 5 horas.
Un estudio piloto aleatorizado en humanos demostró que dosis orales de 2 mg/kg y 4 mg/kg de γ-glutamilcisteína produjeron elevaciones significativas en los niveles intracelulares de GSH eritrocitario por encima del valor basal, mientras que dosis orales equivalentes de GSH no aumentaron el GSH intracelular.
Fuerza de la evidencia: Esta evidencia es preliminar. El ensayo consiste en un único estudio piloto pequeño con mediciones de dosis única a corto plazo en adultos sanos. Establece una prueba de concepto de biodisponibilidad, pero no establece la eficacia para ninguna condición clínica, y no existen datos de dosificación crónica ni en estados de enfermedad procedentes de ensayos controlados aleatorizados en humanos, según la literatura disponible.
Muchas enfermedades crónicas y relacionadas con la edad se asocian con una disminución de los niveles celulares de GSH o con un deterioro de la actividad catalítica de la enzima biosintética de GSH, la glutamato cisteína ligasa (GCL). La γ-glutamilcisteína, precursor del glutatión, puede reponer los niveles agotados de GSH en condiciones de estrés oxidativo al eludir la regulación de la biosíntesis de GSH y proporcionar el sustrato limitante. Se ha demostrado que los oligómeros solubles de amiloide-β (Aβ) inducen estrés oxidativo, disfunción sináptica y déficits de memoria descritos en la enfermedad de Alzheimer.
Un estudio en cultivo celular de 2019 realizado por Braidy et al. (publicado en Frontiers in Aging Neuroscience) examinó la GGC en astrocitos humanos primarios expuestos a oligómeros de Aβ₄₀. Se ha demostrado que la administración de γ-glutamilcisteína (GGC) aumenta los niveles celulares de GSH, eludiendo la regulación de la biosíntesis de GSH al proporcionar el sustrato limitante. El estudio utilizó células derivadas de humanos, lo que lo hace más relevante desde el punto de vista traslacional que los trabajos puramente en roedores, pero sigue siendo un modelo in vitro.
En modelos animales, la suplementación con γ-GC puede reducir el estrés oxidativo cerebral y la neuroinflamación, además de mantener el estado antioxidante en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer. La suplementación con γ-GC también puede reducir la patología amiloide y mejorar los déficits de aprendizaje y memoria en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer.
La forma de profármaco de éster etílico (GCEE) se ha estudiado en cultivos neuronales: la administración de éster etílico de gamma-glutamilcisteína (GCEE) aumenta los niveles celulares de GSH, eludiendo la regulación de la biosíntesis de GSH al proporcionar el sustrato limitante. En un estudio, se evaluó el papel protector de la sobrerregulación del GSH inducida por GCEE frente a los efectos oxidativos y neurotóxicos del Aβ(1-42) en cultivo neuronal primario. La adición de GCEE a las neuronas produjo un nivel medio de GSH celular elevado en comparación con el control no tratado.
Los niveles de GSH y de isoprostanos se correlacionan significativamente con una mayor viabilidad de neuronas y astrocitos en células pretratadas con γ-GC. La administración de una única inyección intravenosa de γ-GC a ratones aumenta significativamente los niveles de GSH en el cerebro, el corazón, los pulmones, el hígado y el tejido muscular.
Actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico (NCT07583251) para evaluar la GGC específicamente en pacientes con deterioro cognitivo leve. El estrés oxidativo desempeña un papel clave en el envejecimiento y en las enfermedades neurodegenerativas, incluida la enfermedad de Alzheimer. Este estudio está diseñado como un ensayo clínico abierto, de un solo centro y con escalada de dosis, para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de la suplementación con GGC en pacientes con DCL, con el objetivo de identificar la dosis máxima tolerada o recomendada para su posterior evaluación clínica.
Fuerza de la evidencia: Actualmente limitada a datos in vitro (cultivo celular) e in vivo (modelo de ratón), con un ensayo clínico de factibilidad en fase de reclutamiento. No se han publicado ensayos controlados aleatorizados completados en pacientes humanos con enfermedad de Alzheimer u otras condiciones neurodegenerativas.
La γ-glutamilcisteína (γ-GC), dipéptido intermediario de la vía de síntesis del GSH y portador de propiedades antiinflamatorias, representa una opción relativamente poco explorada para el tratamiento de la sepsis. Una investigación publicada en Redox Biology (Yang et al., 2019) examinó los efectos de la GGC tanto in vitro como en un modelo de sepsis por ligadura y punción cecal en ratones. La investigación in vivo mostró que la γ-GC redujo la letalidad por sepsis y atenuó las respuestas inflamatorias sistémicas en ratones, además de inhibir la producción de TNF-α e IL-1β estimulada por LPS. Estos hallazgos sugieren que la γ-GC podría representar un agente terapéutico potencial para el tratamiento de la sepsis.
Fuerza de la evidencia: Solo preclínica (modelos in vitro y en ratones). No se han publicado ensayos clínicos en humanos para sepsis o enfermedad inflamatoria.
Debido al transporte comprometido de glutatión hacia el entorno extracelular, las ROS excesivas y la inflamación son persistentes en el pulmón afectado por fibrosis quística (FQ). Un considerable cuerpo de investigación ha dirigido la suplementación con glutatión como estrategia terapéutica para restaurar la homeostasis redox en pacientes con FQ.
El glutatión administrado y los profármacos de cisteína, como la N-acetilcisteína (NAC), simplemente proporcionan sustratos para la GCL y, por lo tanto, no pueden aumentar los niveles de glutatión celular por encima de la homeostasis. Esta incapacidad de aumentar por encima de la homeostasis podría explicar por qué los estudios con formulaciones orales e inhaladas de tioles (GSH y NAC) han fracasado repetidamente en demostrar mejoras consistentes en los resultados clínicos de la FQ.
La investigación confirmó que la GGC mejora la viabilidad metabólica celular, la actividad de las uniones estrechas, y atenúa el estrés oxidativo y la formación de gránulos de estrés inducidos por LPS en un modelo de vía aérea diferenciado en 3D construido a partir de células bronquiales humanas primarias de fibrosis quística. El precursor inmediato del glutatión, la γ-glutamilcisteína (GGC), ha mostrado una eficacia superior para aumentar los niveles de GSH intracelular en células cardíacas, hepáticas y neuronales in vitro.
Fuerza de la evidencia: La evidencia in vitro con células de FQ derivadas de humanos es prometedora pero preliminar. No se han reportado ensayos clínicos en humanos con pacientes de FQ.
El éster etílico de gamma-glutamilcisteína (GCEE) es un precursor del glutatión con efectos hepatoprotectores prometedores. Una investigación evaluó los efectos hepatoprotectores del GCEE frente a la toxicidad inducida por ciclofosfamida, señalando el posible papel del receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PPARγ). El pretratamiento con GCEE alivió significativamente el daño hepático inducido por ciclofosfamida al reducir las aminotransferasas séricas, aumentar la albúmina y prevenir alteraciones histopatológicas y hematológicas. El GCEE suprimió la peroxidación lipídica y la producción de óxido nítrico, y restauró el GSH y los antioxidantes enzimáticos en el hígado, lo cual se asoció con una regulación a la baja de la COX-2, la iNOS y el NF-κB.
Fuerza de la evidencia: Solo datos en animales (roedores). Los hallazgos respaldan mecanismos hepatoprotectores plausibles, pero no han sido replicados ni probados en ensayos clínicos en humanos.
La γ-glutamilcisteína (GGC) es un dipéptido y precursor del GSH. A diferencia del GSH, la GGC suplementaria puede ser captada por las células/tejidos y utilizada directamente como sustrato para la síntesis de GSH. Un estudio de Nakamura, Dubick y Omaye investigó la eficacia de la GGC en concentraciones graduadas sobre la síntesis de GSH, el estrés oxidativo y la unión al ADN de factores de transcripción sensibles al redox en células endoteliales de vena umbilical humana (HUVEC), encontrando evidencia de que la GGC inhibe el estrés oxidativo en este tipo celular.
Fuerza de la evidencia: Solo in vitro, en cultivo celular. No existen ensayos de resultados vasculares en humanos.
El profármaco éster etílico GCEE se ha investigado para el traumatismo craneoencefálico (TCE). Se ha demostrado que el agente sintético éster etílico gamma-glutamilcisteínico (GCEE) es una forma eficaz de aumentar los niveles endógenos del antioxidante clave GSH y, con ello, bloquear el daño neuronal oxidativo en muchos modelos experimentales. En un estudio, los investigadores analizaron si el GCEE puede reducir la lesión oxidativa en el endotelio cerebral. Se ha registrado un ensayo clínico de Fase 1 que investiga la suplementación con GGC para impactos repetitivos en la cabeza y lesión cerebral (ClinicalTrials.gov), pero los resultados aún no se han publicado.
Fuerza de la evidencia: Principalmente preclínica. Un ensayo de Fase 1 está en curso. No hay datos clínicos completados disponibles.
Los sistemas corporales con los que se asocia la GGC abarcan cualquier ámbito donde sea relevante la fisiología del glutatión, lo que incluye prácticamente todos los tejidos aeróbicos:
Debido a que la GGC sigue siendo un ingrediente en fase temprana de investigación para la suplementación humana, la base de evidencia sobre dosificación es limitada:
No existe, hasta la literatura publicada actual, una dosis de mantenimiento crónico establecida, una dosis terapéutica ni una ingesta diaria recomendada de tipo regulatorio para la GGC. Los hallazgos de dosis única de 2 g y 4 g representan la totalidad de los datos de dosificación humana publicados en la literatura revisada por pares.
Los ensayos de seguridad en animales han demostrado que la GGC es segura con una dosis límite repetida de 1000 mg/kg/día durante un período de 90 días. En estudios agudos, una dosis única de 2000 mg/kg de GGC sódica fue bien tolerada por todos los animales, sin fallecimientos ni anomalías observadas. Estos hallazgos proporcionan una base para la evaluación de seguridad, aunque trasladar directamente estos hallazgos en animales a dosis equivalentes en humanos requiere estudios adicionales.
El estudio piloto publicado en humanos (Zarka & Bridge, 2017) no reportó eventos adversos graves con dosis de 2 g y 4 g en adultos sanos, pero el estudio fue pequeño (n=14) y midió solo una única administración. Este estudio está diseñado para generar datos preliminares de seguridad clínica que orienten la factibilidad y el diseño de ensayos controlados más amplios, lo que indica que la caracterización formal de seguridad en poblaciones de pacientes se encuentra todavía en una etapa temprana.
Los efectos inhibitorios por retroalimentación del GSH sobre la actividad de la glutamato cisteína ligasa (GCL) implican que el GSH exógeno tiene una capacidad limitada para elevar el GSH intracelular por encima de la homeostasis. Debido a que la GGC evita este paso, la acumulación supraafisiológica de GSH es teóricamente posible con la suplementación de GGC en dosis altas o repetidas, aunque en la literatura publicada no se ha establecido un umbral tóxico en humanos.
La glutatión reductasa (GR) no reconoce a la γ-glutamilcisteína ni a su forma disulfuro como sustratos, lo que significa que el compuesto participa en una vía antioxidante no reciclable, distinta del ciclo redox GSH/GSSG. Esto significa que, una vez que la GGC se oxida en su función como cofactor de la GPx-1, se consume y no puede ser regenerada por la maquinaria de reciclaje normal de la célula, lo cual es bioquímicamente distinto del comportamiento del propio glutatión.
El papel de la sobreexpresión de la γ-glutamilcisteína sintetasa en el contexto de la quimioterapia contra el cáncer ha sido objeto de atención investigativa. Debido a que muchos agentes quimioterapéuticos citotóxicos actúan en parte induciendo estrés oxidativo en las células cancerosas, las estrategias que elevan drásticamente el GSH intracelular (incluida la suplementación con GGC) podrían, en teoría, interferir con los mecanismos de acción de los agentes alquilantes y otros fármacos sensibles al GSH. Esta es una consideración farmacológica documentada, no meramente teórica: la butionina sulfoximina (BSO), que inhibe la GCL y agota el GSH, se ha investigado precisamente como sensibilizador quimioterapéutico debido a que los niveles elevados de GSH se asocian con resistencia a fármacos.
La suplementación con NAC o L-cisteína puede ser ineficaz en el cerebro envejecido debido a la deficiencia de glutamilcisteína ligasa (GCL) en el cerebro envejecido. Los estudios preclínicos en modelos de roedores y los ensayos nutracéuticos en humanos muestran que la NAC podría ser beneficiosa para la enfermedad de Alzheimer (EA); sin embargo, la evidencia que respalda el efecto beneficioso de la NAC sola en casos humanos de EA es relativamente débil, ya que la suplementación con NAC sola produce beneficios limitados en estudios en humanos. Se plantea la hipótesis de que la GGC, al actuar en un punto posterior a la GCL, podría eludir esta limitación, pero falta confirmación clínica.
El glutatión administrado y los profármacos de cisteína, como la N-acetilcisteína, simplemente proporcionan sustratos para la GCL y, por lo tanto, no pueden aumentar los niveles de glutatión celular por encima de la homeostasis. Esta incapacidad de aumentar por encima de la homeostasis podría explicar por qué los estudios con formulaciones orales e inhaladas de tioles han fracasado repetidamente en demostrar mejoras consistentes en los resultados clínicos de la FQ.
El ajo crudo puede inducir una variedad de efectos negativos, entre ellos anemia, retraso del crecimiento y alteración devastadora de la microbiota intestinal, así como afectar los niveles de proteínas séricas. El ajo fresco también puede causar indigestión y dejar un olor penetrante en el aliento. Estas señales de seguridad corresponden al alimento entero como fuente, y no a la GGC aislada como suplemento, y las cantidades de GGC que pueden obtenerse de dosis culinarias de ajo son sustancialmente menores que las dosis a nivel de gramos estudiadas en el ensayo clínico piloto.
Según la literatura publicada, la evidencia sobre la GGC como suplemento dietético puede resumirse de la siguiente manera: su bioquímica está bien caracterizada, el único estudio piloto farmacocinético en humanos demuestra la prueba de concepto de biodisponibilidad y la elevación a corto plazo del GSH, y múltiples estudios preclínicos (en cultivo celular y en animales) establecen mecanismos plausibles en neurodegeneración, inflamación, hepatoprotección y enfermedad pulmonar. Sin embargo, faltan ensayos controlados aleatorizados con desenlaces clínicos, datos de seguridad y eficacia a largo plazo, y aprobación regulatoria como agente terapéutico. Actualmente, la GGC debe considerarse un compuesto en etapa de investigación, con fundamentos mecanísticos convincentes y datos traslacionales preliminares.
Condiciones de salud que gamma-glutamilcisteína puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que gamma-glutamilcisteína puede ayudar a apoyar.
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