Genistina: una referencia enciclopédica exhaustiva
1. Identidad, naturaleza química y nomenclatura
La genistina (también escrita genistine) es un glucósido de isoflavona de origen natural. Fue aislada por primera vez en 1931 a partir de un extracto de metanol al 90% de harina de soya, cuando se descubrió que la hidrólisis con ácido clorhídrico producía un mol de genisteína y un mol de glucosa. Químicamente, es la forma 7-O-beta-D-glucósido de la genisteína y es la forma predominante de la isoflavona que se encuentra de manera natural en las plantas. Por lo tanto, comprender la genistina requiere examinarla junto con su aglicona, la genisteína, la forma biológicamente activa a la que se convierte la genistina in vivo.
1.1 Nomenclatura química y estructura
Químicamente, la genistina es la forma 7-O-beta-D-glucósido de la genisteína y es la forma predominante de la isoflavona que se encuentra de manera natural en las plantas. La aglicona genisteína se designa químicamente como 4′,5,7-trihidroxiisoflavona, también conocida por su nombre IUPAC 5,7-dihidroxi-3-(4-hidroxifenil)cromen-4-ona. Tiene una fórmula molecular de C15H10O5 y un peso molecular de 270.241 g/mol. Su estructura se basa en la configuración de 3-fenilcromen-4-ona, compuesta por dos anillos aromáticos de benceno (A y C) y un anillo heterocíclico de pirano no aromático (B). En las posiciones 5, 7 y 4′ de la fenilcromenona hay grupos hidroxilo. En la genistina, el grupo hidroxilo de la posición 7 lleva una unidad de azúcar beta-D-glucopiranosa, lo que hace que la molécula sea más soluble en agua que la aglicona libre.
La fórmula molecular es C15H10O5, con un peso de fórmula de 270.24, un punto de fusión de 297–298 °C, y el compuesto es prácticamente insoluble en agua y sensible a la luz. La genistina en sí misma presenta un peso molecular más alto debido al fragmento de glucosa unido.
1.2 Relación entre la genistina y la genisteína
La mayor parte de la genisteína se encuentra en las materias primas vegetales en forma de glucósido, como genistina (genisteína 7-glucósido). Estudios de la década de 1970 revelaron que el 99% de los compuestos isoflavonoides de la soya están presentes en forma de sus glucósidos. Los glucósidos son convertidos por enzimas digestivas en el sistema digestivo para ejercer sus efectos biológicos. La genistina también se convierte en genisteína; por lo tanto, las actividades biológicas, incluidos los efectos antiaterosclerótico, estrogénico y anticanceroso, son análogas.
La genistina se hidroliza mediante la eliminación de la glucosa unida covalentemente para formar genisteína, y la genisteína es la forma del compuesto que se absorbe en el intestino y que es responsable de las actividades biológicas de la isoflavona. El metabolismo digestivo se demostró por primera vez en 2002, cuando se comprobó que la microflora intestinal desempeña un papel importante en la conversión de genistina a genisteína. Posteriormente se descubrió que las enzimas presentes en el intestino delgado y el hígado humanos también tienen la capacidad de convertir la isoflavona. La hidrólisis comienza muy rápidamente en el sistema digestivo una vez ingerida la genistina, iniciándose en la boca y continuando en el intestino delgado.
La genisteína, una de las isoflavonas más investigadas, pertenece al grupo de las agliconas. Las isoflavonas están presentes casi exclusivamente en formas glucosiladas en las fuentes naturales y, solo después del procesamiento de los alimentos, quedan disponibles en las formas de aglicona biológicamente activas.
2. Fuentes naturales y origen botánico
2.1 Principales fuentes botánicas
La genisteína es una isoflavona aislada por primera vez en 1899 a partir de Genista tinctoria L. (retama de los tintoreros), perteneciente a la familia Fabaceae. Fue aislada por primera vez en 1899 a partir de la retama de los tintoreros, Genista tinctoria; de ahí su nombre químico. La estructura del compuesto se estableció en 1926, cuando se descubrió que era idéntica a la de la prunetol. Fue sintetizada químicamente en 1928.
La genisteína pertenece a la familia de los flavonoides, en el subgrupo de las isoflavonas, y es un fitoestrógeno derivado principalmente de leguminosas como Lupinus albus L. (lupino), Vicia faba L. (haba), Glycine max (L.) Merr. (soya), Pueraria lobata (Willd.) Ohwi (kudzu) y Psoralea corylifolia L. (psoralea). También se ha reportado la presencia de genisteína, por primera vez, en el alga marina Padina tetrastromatica Hauck.
El extracto de la cáscara del tubérculo radicular de Flemingia vestita es un antihelmíntico de la medicina tradicional de las tribus Khasi de la India; se encontró que la genisteína es la principal isoflavona responsable de una propiedad desparasitante. Otra fuente ampliamente utilizada de genistina es Sophora japonica L.
2.2 Concentración en alimentos
La soya es la fuente más rica de la isoflavona genisteína. Del total de isoflavonas de la soya, aproximadamente el 60% está representado por genisteína. En la soya madura, se ha demostrado que la genisteína varía de 5.6 a 276 mg/100 g. Los alimentos tradicionales de soya contienen aproximadamente 3.5 mg de isoflavonas por gramo de proteína, mientras que los productos de soya más refinados, como el aislado de proteína de soya y el concentrado de proteína de soya, pueden perder hasta un 90% de su contenido de isoflavonas durante el procesamiento. En promedio, los alimentos tradicionales de soya contienen entre 20 y 30 mg de isoflavonas por porción (por ejemplo, 250 ml de leche de soya elaborada con soya entera o 100 g de tofu).
La ingesta dietética promedio de isoflavonas en los países asiáticos oscila entre 25 y 50 mg/día, mientras que en los países occidentales la ingesta estimada es tan baja como 2 mg/día. Se estima que las poblaciones asiáticas, para las cuales los alimentos de soya fermentada y otras plantas que contienen isoflavonas son un pilar de la dieta, consumen entre 25 y 100 mg de isoflavonas al día. En contraste, la ingesta de isoflavonas en los Estados Unidos se estima en solo 0.15–3 mg por día, la mayor parte en formas de glucósido.
La genisteína se puede encontrar en muchos productos alimenticios que contienen soya, como fórmulas infantiles a base de soya, tofu, leche de soya, harina de soya, proteína de soya texturizada, aislados de proteína de soya, tempeh y miso, así como en suplementos dietéticos de venta libre. Las leguminosas se consideran la segunda fuente más significativa de genisteína, con 0.2–0.6 mg/100 g, presente junto con la daidzeína.
2.3 Efecto del procesamiento sobre el contenido de genistina
La principal fuente dietética de genisteína es el glucósido biológicamente activo genistina. La fermentación o la digestión de la soya o de productos de soya provoca la liberación de la molécula de azúcar del glucósido de isoflavona, la genistina, dejando la aglicona de isoflavona, la genisteína. Los productos de soya fermentados, como el tempeh y el miso, contienen por lo tanto una mayor proporción de aglicona libre de genisteína, mientras que los productos no fermentados, como el tofu crudo y la leche de soya, contienen genistina predominantemente en su forma de glucósido. La soya no fermentada es una fuente particularmente rica en genistina, el precursor glucósido de la genisteína, aunque la concentración varía según la variedad, la ubicación y las condiciones ambientales de cultivo de la planta.
3. Uso tradicional e histórico
3.1 La soya en las tradiciones alimentarias asiáticas
La soya (genisteína) es la principal fuente de compuestos fitoestrogénicos de origen vegetal, que se ha utilizado durante mucho tiempo como alimento tradicional. El cultivo y consumo de soya tiene una historia de miles de años en Asia oriental, particularmente en China, Japón y Corea. La alimentación basada en soya, común principalmente en Asia, se ha vinculado al hecho de que allí se presentan tasas mucho más bajas de carcinomas (de mama, próstata, piel) y de que los síntomas posmenopáusicos en las mujeres son poco frecuentes. Estas observaciones epidemiológicas estimularon el interés científico en los constituyentes bioactivos de la soya, más prominentemente la genistina y su aglicona, la genisteína.
La genisteína es un fitoestrógeno que pertenece a una clase de compuestos conocidos como isoflavonas, que se parecen estructuralmente al estrógeno endógeno. Los seres humanos la consumen con mayor frecuencia a través de la soya o productos de soya, y se utiliza, como medicinal auxiliar, para tratar enfermedades femeninas. En los sistemas tradicionales de medicina asiática, las preparaciones de soya se consumían para tratar molestias reproductivas femeninas y afecciones relacionadas con la edad, aunque la atribución específica a la genistina o a la genisteína como compuestos aislados es un enfoque farmacológico moderno.
3.2 Uso etnobotánico de plantas que contienen genistina
El extracto de la cáscara del tubérculo radicular de Flemingia vestita es un antihelmíntico de la medicina tradicional de las tribus Khasi de la India. Las investigaciones identificaron a la genisteína como la principal isoflavona responsable de una propiedad desparasitante. Posteriormente se demostró que la genisteína es eficaz contra parásitos intestinales como el cestodo aviar Raillietina echinobothrida, el trematodo porcino Fasciolopsis buski y la duela hepática ovina Fasciola hepatica, ejerciendo su actividad antihelmíntica al inhibir enzimas de la glucólisis y la glucogenólisis en los parásitos.
En las tradiciones botánicas occidentales, Genista tinctoria (retama de los tintoreros o hierba de escoba) —la planta a partir de la cual se aisló por primera vez la genisteína (y, por extensión, el glucósido genistina)— se utilizó históricamente como diurético y purgante en la medicina herbal europea, aunque estas aplicaciones son anteriores a la identificación de su contenido de isoflavonas y no se atribuyen específicamente a la genistina en la literatura científica.
3.3 Aislamiento y química temprana
La genistina se aisló por primera vez en 1931 a partir del extracto de metanol al 90% de harina de soya, cuando se descubrió que la hidrólisis con ácido clorhídrico producía un mol de genisteína y un mol de glucosa. La caracterización temprana de la genistina como la isoflavona glucósida predominante en la soya precedió a la comprensión posterior de su conversión a la aglicona biológicamente activa, la genisteína, durante la digestión. La estructura del compuesto genisteína se estableció en 1926, cuando se descubrió que era idéntica a la de la prunetol.
4. Constituyentes clave, compuestos activos y mecanismos de acción
4.1 La genistina como precursor de la genisteína
La genistina en sí misma es un glucósido de tipo profármaco; tras la ingestión, la genistina experimenta hidrólisis para convertirse en genisteína, que se absorbe en el intestino y es responsable de las actividades biológicas. Antes de que la genisteína pueda actuar, primero debe liberarse de la genistina. Esto normalmente ocurre en el estómago (hidrólisis ácida) y en el intestino (acción de enzimas bacterianas).
La genistina, al igual que la genisteína, es un fitoestrógeno, ya que se demostró que estimula el crecimiento de células de cáncer de mama dependientes de estrógeno in vivo. Esto indica que al menos parte de la actividad biológica puede ocurrir antes de la desglucosilación completa, o que se produce una conversión rápida en los tejidos objetivo.
4.2 Actividad estrogénica y antiestrogénica
A nivel molecular, la genisteína actúa como un inhibidor de la proteína tirosina cinasa (PTK) a altas concentraciones. A concentraciones más bajas, de relevancia nutricional, actúa a través de mecanismos mediados por receptores de estrógeno. La genisteína puede unirse a los receptores de estrógeno (RE), REα y REβ, pero tiene una afinidad más fuerte por el REβ. La activación del REα está implicada principalmente en el crecimiento y la proliferación celular, mientras que la activación del REβ se correlaciona con la diferenciación celular y el destino celular.
Actuando como un modulador selectivo natural de los RE, la genisteína ejerce su acción agonista o antagonista de estrógeno de manera dependiente del tejido y de la dosis. El mecanismo de acción principal de la genisteína es sobre el REβ, donde actúa como agonista con una afinidad 30 veces mayor en comparación con el REα. También se ha demostrado que la genisteína exhibe actividad agonista con el receptor de estrógeno acoplado a proteína G 1 (GPER1), con una afinidad de unión superior a la del estradiol en el REβ.
4.3 Inhibición de la proteína tirosina cinasa
La genisteína es un inhibidor reconocido de las proteínas cinasas. Se cree que esta actividad se debe al grupo fenólico C4′ de este fitoestrógeno, que es estructuralmente similar al grupo fosfoaceptor de la tirosina. In vitro, la genisteína inhibió la actividad de proteína cinasa específica de tirosina del receptor del EGF, pp60v-src y pp110gag-fes, y por lo tanto inhibió el crecimiento y la metástasis en células de carcinoma epidermoide A-431. In vivo, también se demostró que la genisteína inhibe la actividad de proteína cinasa específica de serina y treonina en el receptor del EGF de estas células.
4.4 Actividad antioxidante
Varios estudios in vitro e in vivo muestran que la genisteína aglicona tiene efectos antineoplásicos que derivan de múltiples acciones: (a) modulación del crecimiento y la proliferación celular mediante la inhibición de las tirosina cinasas y la topoisomerasa II, (b) estimulación del sistema inmunitario, (c) efectos antiangiogénicos y (d) potente capacidad antioxidante. La genisteína tiene un buen efecto antioxidante, protegiendo a las neuronas del daño oxidativo.
4.5 Mecanismos antiinflamatorios
En ratas ovariectomizadas, la genisteína disminuyó la expresión de MAPK, del receptor tipo Toll 4 (TLR4) y de NF-κB en la microglía, ofreciendo neuroprotección contra la inflamación, reduciendo la activación microglial, protegiendo a las neuronas dopaminérgicas y disminuyendo los niveles de fosforilación de ERK, p38, JNK e IκB. Los efectos antiinflamatorios de la genisteína pueden estar asociados con la supresión de la vía de señalización de NF-κB mediada por TLR4.
4.6 Vías del ciclo celular y apoptóticas en células cancerosas
Se ha comprobado que la regulación del ciclo celular, las tirosina cinasas, las ADN topoisomerasas, la telomerasa, la apoptosis y la angiogénesis son inhibidas por la genisteína. Al modificar las proteínas de la familia Bcl-2, la genisteína desencadena la apoptosis a través de un mecanismo mediado mitocondrialmente y dependiente de caspasas clásico. La alteración de las proteínas reguladoras del ciclo provoca la detención del ciclo celular. Desactiva las vías de señalización de MAPK (ERK1/2) y PI3K/AKT.
4.7 Mecanismos epigenéticos
La propiedad anticancerosa de la genisteína también puede deberse a la metilación del ADN y/o a la modificación de la cromatina. El mecanismo anticanceroso de la genisteína en el cáncer de mama involucra múltiples vías moleculares, incluyendo la regulación del ciclo celular, actividades antioxidantes y antiinflamatorias, unión a receptores hormonales y modulación de las enzimas del citocromo P450 (CYP450).
4.8 Inhibición de la síntesis de GAG (relevancia en enfermedades de depósito lisosomal)
El mecanismo de inhibición de la síntesis de glucosaminoglicanos (GAG) mediada por genisteína opera a través de la vía dependiente del factor de crecimiento epidérmico (EGF). Debido a que esta vía está implicada en la regulación de la expresión génica, la terapia de las mucopolisacaridosis basada en esta reacción se ha denominado "Terapia de Isoflavonas Dirigida a la Expresión Génica" (GET IT, por sus siglas en inglés).
5. Farmacocinética y biodisponibilidad
5.1 Absorción y conversión
Se ha establecido que las isoflavonas glucósidas se absorben mal en el intestino y que la hidrólisis del enlace glucosídico por las β-glucosidasas activa la aglicona para su rápida absorción a través de la pared intestinal. El experimento de biodisponibilidad in vivo de la genisteína y su glucósido genistina mostró que la genisteína es fácilmente biodisponible, observándose en el plasma de la vena porta desde el primer punto de detección a los 15 minutos posteriores a la dosificación. Los resultados indicaron que la biodisponibilidad de la genisteína fue mayor para la aglicona que para su glucósido.
La Cmáx de la genistina, el glucósido de la genisteína, es aproximadamente 1.6 veces la de la genisteína para dosis equivalentes, debido a su mayor solubilidad y estabilidad en comparación con la aglicona. Sin embargo, la vida media no es considerablemente diferente. Existe una variación individual considerable en la absorción y el metabolismo de la genistina y la genisteína ingeridas.
5.2 Metabolismo de fase II
Los datos sugirieron que el nivel del glucurónido de genisteína de fase II era más alto que el de la genisteína en sí misma, lo que sugiere la alta eficacia de la glucuronidación enzimática. Las UDP-glucuronosiltransferasas actúan como enzimas de conjugación versátiles e importantes en la biotransformación de fase II de los xenobióticos. Después del transporte al hígado, el glucurónido puede excretarse en la bilis, donde puede volver a ingresar al intestino delgado, permitiendo que la genisteína se desconjugue, se absorba y se metabolice por segunda vez (circulación enterohepática).
5.3 Niveles plasmáticos e ingesta dietética
Se alcanzan concentraciones plasmáticas de 50–800 ng/mL para daidzeína, genisteína y equol en adultos que consumen cantidades moderadas de alimentos de soya que contienen alrededor de 50 mg/día de isoflavonas totales. Estos valores son similares a los de la población japonesa que sigue su dieta tradicional.
6. Evidencia científica por área de uso
6.1 Síntomas menopáusicos (vasomotores)
Según la literatura actual, la genisteína demuestra eficacia en la mitigación de signos y síntomas de la menopausia, como los sofocos, la pérdida de densidad ósea y la tasa de osteoporosis, y el envejecimiento cutáneo. Debido a la alta similitud estructural de la genisteína con el estradiol, la capacidad de unión de la genisteína al receptor de estrógeno es notable, y por lo tanto, la genisteína se estudia principalmente en mujeres posmenopáusicas.
La genisteína actúa como un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM) con beneficios en un espectro de signos y síntomas menopáusicos, presentando una alternativa viable a la terapia de reemplazo de estrógeno en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas. También muestra beneficios en el aumento de la densidad mineral ósea, pero no ha presentado los efectos secundarios comúnmente asociados con la terapia de reemplazo de estrógeno.
Fuerza de la evidencia: moderada. Se han realizado múltiples ensayos controlados aleatorizados, con los más prominentes en mujeres posmenopáusicas, aunque los ensayos varían en duración, formulación de dosis y medidas de resultado. Las revisiones sistemáticas generalmente respaldan un beneficio modesto para los síntomas vasomotores, pero los resultados entre los ensayos son heterogéneos.
6.2 Salud ósea y osteoporosis
Morabito et al. (2002) informaron los resultados de un estudio en el que se demostró que la genisteína administrada durante un año a mujeres posmenopáusicas mejoraba la densidad mineral ósea, así como varios marcadores bioquímicos de la salud ósea. Los estudios con mezclas de isoflavonas demuestran efectos positivos sobre los marcadores óseos y los perfiles lipídicos, los síntomas vasomotores y el estado de ánimo en humanos.
La combinación de genisteína 27 mg, colecalciferol 200 UI, bisglicinato de zinc citrado (4 mg de zinc elemental) 20 mg por cápsula en Fosteum®, un alimento medicinal de prescripción regulado por la FDA e indicado para el manejo dietético de la osteopenia y la osteoporosis, se evaluó en cuanto a interacciones farmacológicas y para determinar el perfil farmacocinético de la genisteína, el principal ingrediente modulador óseo del producto.
Fuerza de la evidencia: moderada para el beneficio a corto y mediano plazo sobre la densidad mineral ósea en mujeres posmenopáusicas, basada en múltiples ECA. Los datos a largo plazo sobre fracturas siguen siendo limitados.
6.3 Salud cardiovascular
La genisteína muestra un efecto protector contra las enfermedades cardiovasculares al mejorar los perfiles lipídicos, los cambios de peso y reducir el colesterol de lipoproteínas de baja densidad. Estudios epidemiológicos y clínicos han informado beneficios para la salud de la genisteína en muchas enfermedades crónicas, como las enfermedades cardiovasculares, la diabetes y la osteoporosis.
Fuerza de la evidencia: preliminar a moderada. Se han reportado mejoras en los perfiles lipídicos y en la rigidez arterial en ensayos clínicos, pero faltan datos de resultados cardiovasculares (por ejemplo, infarto de miocardio incidente) en la literatura específica sobre isoflavonas.
6.4 Cáncer — datos preclínicos y epidemiológicos
La genisteína es un fitoestrógeno con una amplia variedad de efectos farmacológicos en células animales, incluida la inhibición de la tirosina cinasa, y la ingestión dietética de genisteína se ha vinculado, a través de estudios epidemiológicos y en modelos animales, con una serie de efectos potencialmente beneficiosos para la salud, incluida la quimioprevención de los cánceres de mama y próstata, las enfermedades cardiovasculares y las afecciones posmenopáusicas. Barnes elaboró una tabla que detalla 29 estudios que caracterizan los efectos de la genisteína y de productos que contienen genisteína sobre la carcinogénesis en ratas y ratones, encontrando un efecto protector de la genisteína en 21 estudios y ningún efecto en los otros 8 estudios.
Las investigaciones sobre los mecanismos de la actividad anticancerosa han revelado muchas vías, incluyendo la inducción de la proliferación celular, la supresión de las tirosina cinasas, la regulación de la señalización Hedgehog-Gli1, la modulación de actividades epigenéticas, la detención del ciclo celular y de las vías de señalización de Akt y MEK. No obstante, las actividades observadas han sido dependientes del tiempo y de la dosis.
La relación con el cáncer de mama es particularmente compleja: Helferich y sus colegas demostraron que la genisteína, en concentraciones iguales o superiores a 250 ppm, estimula el crecimiento de tumores dependientes de estrógeno implantados en ratones en proporción a la cantidad de genisteína consumida. Los estudios han reportado variabilidad en los efectos de la genisteína entre diferentes líneas celulares, dosis y métodos de administración, lo que sugiere que su mecanismo de acción puede ser dependiente del contexto y complejo. Aún no existe consenso sobre los efectos diferenciales de la genisteína en los distintos subtipos de cáncer de mama.
Fuerza de la evidencia: para la prevención y el tratamiento del cáncer, la evidencia sigue siendo preliminar. La mayoría de los datos de respaldo provienen de estudios in vitro y en animales. Los datos de ensayos clínicos en humanos son limitados y contradictorios. El doble papel estimulante/inhibitorio sobre los cánceres sensibles al estrógeno justifica precaución.
6.5 Salud de la piel
En cuanto a la salud de la piel, la genisteína parece mejorar la fotoprotección, la curación de heridas, la elasticidad y la hidratación, inhibe el cáncer de piel y reduce las arrugas. Los estudios clínicos han investigado formulaciones tópicas y orales de genisteína para criterios de valoración dermatológicos en mujeres posmenopáusicas, incluida la síntesis de colágeno. La fuerza de la evidencia es preliminar a moderada; la mayoría de los ensayos dermatológicos son pequeños y de corta duración.
6.6 Mucopolisacaridosis (enfermedades de depósito lisosomal)
La isoflavona genisteína se ha estudiado como una terapia potencial para las mucopolisacaridosis debido a su presunta capacidad para inhibir la síntesis de GAG y su posterior acumulación. El tratamiento de pacientes con MPS IIIB con un extracto de isoflavonas rico en genisteína, a una dosis correspondiente a una cantidad de genisteína igual a 5 mg/kg/día, resultó en una mejora estadísticamente importante de todos los parámetros evaluados, incluidas las funciones cognitivas.
Se diseñó e inició en Manchester un ensayo clínico de fase III doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo sobre la genisteína aglicona en dosis altas por vía oral en pacientes con síndrome de Sanfilippo. Sin embargo, los resultados en modelos de ratones con MPS I han sido más desalentadores: los niveles de sulfato de heparán y sulfato de dermatán en hueso y plasma no se modificaron tras la suplementación con genisteína en ratones con MPS I, mientras que el 60% de los ratones con MPS I alimentados con genisteína desarrollaron hernia escrotal y/o hidrocele escrotal, manifestaciones que estaban ausentes en los ratones no tratados. A diferencia de los estudios en ratones con MPS III, el estudio en MPS I no demostró efectos beneficiosos, sino incluso efectos adversos potenciales de la suplementación con genisteína.
Fuerza de la evidencia: preliminar. Los estudios en animales y los pequeños estudios clínicos muestran resultados variables y específicos según el subtipo de enfermedad. Los resultados definitivos del ensayo clínico de fase III para el síndrome de Sanfilippo aún no se han publicado.
6.7 Función cognitiva
Un ensayo controlado aleatorizado con 59 pacientes con enfermedad de Alzheimer informó que el tratamiento con isoflavonas de soya (marca Novasoy; 100 mg/día, de los cuales aproximadamente el 85% correspondía a daidzina y genistina como glucósidos) durante 6 meses no mejoró significativamente la función cognitiva en comparación con el placebo, a pesar del aumento de los niveles plasmáticos de isoflavonas.
La genisteína, un inhibidor de la proteína tirosina cinasa permeable a la célula, regula diversas vías de señalización intracelular mediante la autofosforilación de la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico. Redujo la formación de TNF-α y TLR4, moléculas proinflamatorias típicas, mejorando la memoria y aliviando la astrogliosis en modelos de células SH-SY5Y con enfermedad de Alzheimer.
Fuerza de la evidencia: débil en humanos. Ningún estudio ha evaluado específicamente la genistina o la genisteína en ensayos con potencia estadística adecuada para resultados cognitivos; el ECA disponible no encontró un beneficio significativo.
6.8 Diabetes y condiciones metabólicas
Se ha reportado que la genisteína exhibe varios efectos biológicos, incluida la mejora del metabolismo de la glucosa. También tiene numerosas implicaciones clínicas en el tratamiento y la prevención de enfermedades como la diabetes. La mayor parte de la evidencia que respalda los beneficios metabólicos proviene de modelos animales y estudios pequeños en humanos; falta evidencia de ECA de gran escala sobre resultados glucémicos clínicamente significativos.
Fuerza de la evidencia: preliminar — los datos en animales e in vitro son alentadores; los datos en humanos son limitados y de poder estadístico insuficiente.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas
7.1 Formas de suplemento dietético y alimento medicinal
La genisteína se presenta principalmente en forma de su glucósido genistina en los suplementos. Se encuentra en cápsulas, polvo y tabletas. Los suplementos dietéticos que contienen genistina están disponibles como extractos de isoflavonas de soya, a menudo estandarizados según el contenido total de isoflavonas expresado como equivalentes de aglicona.
7.2 Dosis reportadas en estudios clínicos
- Síntomas vasomotores menopáusicos / salud ósea: Un alimento medicinal de prescripción (Fosteum®) contiene genisteína 27 mg, colecalciferol 200 UI y bisglicinato de zinc citrado (4 mg de zinc elemental) 20 mg por cápsula, tomado dos veces al día para el manejo dietético de la osteopenia y la osteoporosis.
- Estudios con tabletas de isoflavonas de soya: En un ensayo farmacocinético cruzado aleatorizado, las fases de tabletas de isoflavonas incluyeron dosis de 144 mg/día y 288 mg/día (dosis en equivalentes de aglicona), distribuidas en tres comidas al día.
- Ensayo de seguridad tiroidea: Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas, en 43 mujeres indias ooforectomizadas evaluó el efecto de 75 mg/día de isoflavonas de soya (genisteína y genistina 25%; daidzeína y daidzina 15%) sobre marcadores de la función tiroidea.
- Ensayo de seguridad en cáncer de próstata: Un estudio en hombres con cáncer de próstata localizado evaluó la seguridad de la genisteína administrada a una dosis de 30 mg/día durante 3–6 semanas antes de la prostatectomía.
- MPS (enfermedad de depósito lisosomal): El tratamiento de pacientes con MPS IIIB con un extracto de isoflavonas rico en genisteína a la dosis correspondiente a genisteína igual a 5 mg/kg/día resultó en una mejora estadísticamente importante de todos los parámetros evaluados, incluidas las funciones cognitivas.
- Estudios en animales con dosis altas para MPS I: Los ratones con MPS I fueron alimentados con una dieta suplementada con genisteína correspondiente a una dosis de aproximadamente 160 mg/kg/día durante 8 semanas.
- ECA en enfermedad de Alzheimer: Un ensayo con 59 pacientes con enfermedad de Alzheimer utilizó tratamiento con isoflavonas de soya a 100 mg/día (aproximadamente 85% daidzina y genistina como glucósidos) durante 6 meses.
8. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas
Según la literatura científica publicada, la genistina y su aglicona genisteína se asocian con efectos en varios sistemas de órganos:
- Sistema endocrino/reproductivo: Actúa como fitoestrógeno y modulador selectivo del receptor de estrógeno; se ha estudiado en la dinámica hormonal menopáusica, la salud reproductiva femenina y la seguridad reproductiva masculina.
- Sistema esquelético: Se ha estudiado por sus efectos sobre la densidad mineral ósea, la inhibición de los osteoclastos y la prevención de la osteoporosis.
- Sistema cardiovascular: Se ha asociado con mejoras en los perfiles lipídicos y los niveles de colesterol LDL.
- Oncología: Se ha estudiado en sistemas celulares de cáncer de mama, próstata y colorrectal; los dobles papeles estrogénico y antiestrogénico generan complejidad.
- Sistema neurológico: Se ha investigado en la enfermedad de Alzheimer, en modelos de la enfermedad de Parkinson y en trastornos de depósito lisosomal que involucran degeneración del SNC.
- Sistema metabólico: Se ha asociado con el metabolismo de la glucosa y la resistencia a la insulina.
- Sistema tegumentario (piel): Se ha estudiado por su fotoprotección, síntesis de colágeno y efectos antienvejecimiento.
- Tiroides: Objeto de estudios de seguridad que examinan su potencial bociogénico.
- Lisosomas/enfermedades metabólicas raras: Investigada como un enfoque de reducción de sustrato en las mucopolisacaridosis.
9. Consideraciones de seguridad e interacciones
9.1 Función tiroidea
Los efectos bociogénicos de la genisteína parecen derivarse de una interacción directa de esta isoflavona con vías clave implicadas en la síntesis y el metabolismo de la hormona tiroidea, y con las proteínas de transporte de la hormona tiroidea. Estudios in vitro e in vivo mostraron que la genisteína es un potente inhibidor de la peroxidasa tiroidea (TPO), una enzima clave en la síntesis de la hormona tiroidea. La inhibición de la TPO conduce a una reducción de los niveles de hormona tiroidea, con un incremento subsecuente en la liberación de TSH, lo que a su vez proporciona un fuerte estímulo de crecimiento a la glándula tiroides.
En estudios clínicos en humanos, sin embargo, estudios recientes sugieren que la genisteína muestra un buen perfil de seguridad para la tiroides, aunque no se han alcanzado conclusiones definitivas. La única variación encontrada en el ensayo de 75 mg/día de isoflavonas de soya fue una disminución modesta de la T3 libre sérica. En el ensayo de cáncer de próstata (30 mg/día, 3–6 semanas), los niveles séricos de hormonas tiroideas permanecieron estadísticamente sin cambios. En general, existe escasez de información sobre el efecto de las isoflavonas puras, como la genisteína, sobre la seguridad tiroidea en humanos.
9.2 Riesgo estrogénico en afecciones sensibles a hormonas
La genistina, al igual que la genisteína, es un fitoestrógeno, ya que se demostró que estimula el crecimiento de células de cáncer de mama dependientes de estrógeno in vivo. La genisteína tiene el mayor contenido de todas las isoflavonas en la soya y los productos de soya. Como tipo de fitoestrógeno, la genisteína se clasifica como un químico disruptor endocrino debido a su actividad estrogénica in vitro e in vivo. En consecuencia, el consumo excesivo de productos de soya se ha vinculado con la disrupción de los órganos reproductivos, como el útero, la mama y el testículo.
Las concentraciones alcanzables de genisteína en humanos son bajas, y el uso de la soya como alimento funcional no está exento de preocupaciones, las cuales están relacionadas con los posibles efectos secundarios de la genisteína derivados de sus efectos estrogénicos y bociogénicos.
9.3 Efectos endocrinos en niños
Una dosis ultra alta de genisteína aglicona (160 mg/kg/día; BONISTEIN) durante 12 meses fue generalmente bien tolerada, pero varios niños experimentaron cambios en los niveles hormonales y progresión hacia la pubertad. Se observó el desarrollo de tejido mamario en estadio II de Tanner en 3 participantes masculinos (edades de 4.3, 7.9 y 7.6 años), que no estaba presente al inicio del estudio. Dos participantes masculinos mostraron niveles elevados de testosterona durante el estudio, uno de los cuales presentó niveles elevados de gonadotropina y evidencia de progresión hacia la pubertad a los 9.5 años de edad. Una participante femenina desarrolló evidencia bioquímica y clínica de progresión hacia la pubertad a los 9.1 años de edad.
9.4 Interacciones farmacológicas a través de las enzimas CYP450
Se estudió la posibilidad de interacción de los isoflavonoides con fármacos administrados concomitantemente. Se estudió de manera sistemática la inhibición de nueve formas del citocromo P450, incluidas CYP3A4, CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 y CYP2E1, por 12 isoflavonoides, incluidos genisteína, daidzeína, genistina y otros glucósidos. Los inhibidores más potentes fueron la genisteína y la daidzeína, que inhibieron de manera no competitiva la CYP2C9 con una Ki de 35.95 ± 6.96 y 60.56 ± 3.53 μmol/l, respectivamente, y la CYP3A4 fue inhibida por la genisteína con una Ki de 23.25 ± 5.85 μmol/l, también mediante un mecanismo no competitivo.
Se utilizaron ensayos de CYP450 en microsomas hepáticos humanos in vitro para evaluar un alimento medicinal que contenía genisteína en cuanto a posibles interacciones farmacológicas con las isoformas 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Debido a la inhibición específica de 2C8 y 2C9, se realizó un estudio farmacocinético en estado estacionario para evaluar las concentraciones séricas de genisteína en mujeres posmenopáusicas sanas en ayuno y alimentadas. Debido a que los niveles séricos de genisteína estuvieron por debajo de los requeridos para causar inhibición en los ensayos de microsomas hepáticos in vitro, estos resultados indican un bajo potencial de interacciones farmacológicas a las dosis utilizadas en esa formulación específica de alimento medicinal.
9.5 Efectos adversos a dosis altas en modelos de MPS
En ratones con MPS I, el 60% de los animales alimentados con genisteína desarrollaron hernia escrotal y/o hidrocele escrotal, manifestaciones que estaban ausentes en los ratones de tipo salvaje o en los ratones con MPS I no tratados. A diferencia de los estudios en ratones con MPS III, el estudio en ratones con MPS I no demostró efectos beneficiosos, sino incluso efectos adversos potenciales de la suplementación con genisteína. Los resultados exigen un enfoque cauteloso respecto al uso de genisteína, al menos en pacientes con MPS I.
9.6 Preocupaciones sobre la estandarización de los suplementos
Los productos de suplementos de isoflavonas de soya no están estandarizados, y las cantidades de isoflavonas de soya que proporcionan pueden variar considerablemente. Por ejemplo, en un análisis de un suplemento de soya comprado en una tienda local de alimentos saludables que contenía genisteína, el contenido de genisteína medido fue de 1.4 mg/tableta; este valor representaba el 48% del nivel de genisteína indicado en la etiqueta del producto.
9.7 Limitaciones generales de la evidencia
Aunque el potencial de la genisteína para tener una actividad biológica diversa en humanos se ha estudiado extensamente, solo existe evidencia limitada de sus efectos específicos. Ciertas limitaciones, como la baja biodisponibilidad, la actividad estrogénica biológica y los efectos sobre los órganos objetivo, han limitado en cierta medida las aplicaciones clínicas de la genisteína. A pesar de la elucidación gradual del mecanismo de acción de la genisteína, quedan varias preguntas sin resolver. Los estudios han reportado variabilidad en los efectos de la genisteína entre diferentes líneas celulares, dosis y métodos de administración, lo que sugiere que su mecanismo de acción puede ser dependiente del contexto y complejo.
Referencias
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