Ginkgohetéridos (Glucósidos flavonólicos de ginkgo): Una referencia integral
1. Nomenclatura, identidad y fuente botánica
El término ginkgohetéridos — también expresado como glucósidos de ginkgo-flavona, glucósidos flavonólicos de ginkgo (GFG, por sus siglas en inglés), o heterósidos de ginkgo-flavona — se refiere colectivamente a la familia de glucósidos flavonoides que constituyen la fracción polifenólica principal de los extractos estandarizados derivados de las hojas secas de Ginkgo biloba L. (familia Ginkgoaceae). El término se utiliza indistintamente en contextos farmacopeicos, clínicos y comerciales con "glucósidos de flavona de ginkgo" o simplemente "glucósidos flavonólicos", y el ingrediente nunca se aísla comercialmente como una entidad química pura única, sino como una fracción de porcentaje definido dentro de un extracto botánico estandarizado.
El extracto de Ginkgo biloba se define como un producto complejo derivado de las hojas secas del árbol de Ginkgo biloba, conocido por sus constituyentes farmacológicamente activos, incluidos los glucósidos flavonólicos y las lactonas terpénicas. La hoja de ginkgo contiene numerosos agentes biológicamente activos, entre ellos glucósidos flavonólicos y de flavona, lactonas diterpénicas, ginkgólidos, sesquiterpenos, superóxido dismutasa a base de hierro, ácido p-hidroxibenzoico, ácido ascórbico y catequina.
Las hojas de Ginkgo biloba contienen numerosas sustancias del grupo de los flavonoides, incluidos glucósidos flavonólicos, biflavonas, proantocianidinas e isoflavonoides; sin embargo, la mayoría corresponde a los glucósidos multiformes de quercetina, kaempferol e isorhamnetina. Se han identificado ciento diez flavonoides pertenecientes a siete clases en extractos de ginkgo. La primera clase consiste en 52 glucósidos de flavonoles y siete flavonoles. Las agliconas conocidas de los glucósidos flavonólicos incluyen quercetina, kaempferol e isorhamnetina. Además, dentro del grupo de agliconas, también se encuentran siringetina, miricetina, laricitrina, éter 3′,4′-dimetílico de miricetina y patuletina.
La composición del extracto vegetal está dominada por flavonoides, entre los cuales los más representados son los mono-, di- y triglucósidos flavonólicos, que pueden portar un enlace éster con el ácido p-cumárico. Las partes moleculares agliconas de los glucósidos típicos de ginkgo-flavona son quercetina, kaempferol e isorhamnetina.
La fuente botánica, Ginkgo biloba, es el único miembro existente del orden Ginkgoales y de la familia Ginkgoaceae. Ginkgo biloba (Ginkgoaceae) es bien conocida como la especie vegetal viva más antigua, a menudo denominada "fósil viviente". G. biloba (familia Ginkgoaceae) es una hierba importante en el sistema tradicional de medicina china, y el extracto preparado a partir de sus hojas se ha utilizado en la medicina tradicional durante varios siglos. El árbol es un producto herbal extraído de las hojas del árbol de ginkgo, que crece en China, Corea, Japón, Europa y Estados Unidos.
2. Composición química de la fracción de ginkgohetéridos
Los ginkgohetéridos son glucósidos flavonoides, lo que significa que están compuestos por una aglicona polifenólica (el núcleo flavonólico — quercetina, kaempferol o isorhamnetina) unida a uno o más residuos de azúcar (típicamente glucosa, ramnosa, o sus combinaciones). Los glucósidos flavonoides están compuestos principalmente por glucósidos de quercetina, kaempferol e isorhamnetina, con constituyentes principales que incluyen monoglucósidos flavonólicos (por ejemplo, quercetina-3-O-glucósido, quercetina-3-O-ramnósido y 3′-O-metilmiricetina-3-O-glucósido), diglucósidos flavonólicos, triglucósidos flavonólicos y ésteres cumáricos de diglucósidos flavonólicos.
Una revisión que resume los constituyentes químicos reportados de la hoja y el extracto de ginkgo biloba señaló que, hasta la fecha, se han reportado alrededor de 110 flavonoides con estructuras inequívocas, incluidos flavonol y sus glucósidos, flavona y sus glucósidos, flavanona y sus glucósidos, isoflavona y sus glucósidos, flavan-3-oles, bioflavonoides y biginkgósidos.
La fracción de ginkgohetéridos coexiste en la hoja con una segunda clase distinta de compuestos bioactivos, las trilactonas terpénicas (ginkgólidos A, B, C, J y bilobálido), y con cantidades menores de ácidos orgánicos, biflavonas, proantocianidinas y catequinas. El grupo de trilactonas terpénicas está representado por las lactonas diterpénicas ginkgólidos A, B, C, J, K, L y M, y la lactona sesquiterpénica bilobálido. Los ginkgólidos y el bilobálido son componentes terpenoides exclusivos que se encuentran únicamente en el árbol Ginkgo biloba L. También se han aislado otros constituyentes como glucosa, ramnosa, ácidos hidroxikinurénico, kinurénico, protocatéquico, vanílico y shikímico, ácido d-glucárico, ácido ginkgólico y alquilfenoles relacionados.
Según un análisis de extractos crudos de hojas de Ginkgo biloba, existen diferencias estacionales en los niveles de ciertos constituyentes, con concentraciones de glucósidos flavonólicos más altas en primavera que en otoño (136.3 mg/100 g frente a 46.0 mg/100 g) y biflavonas más altas en otoño que en primavera (194.8 mg/100 g frente a 44.28 mg/100 g). Las plántulas de Ginkgo biloba de hasta cinco años de edad contienen más flavonoides y terpenoides que los árboles adultos. Por lo tanto, se utilizan hojas jóvenes para producir el extracto estandarizado EGb761. Con la edad de los árboles, el contenido de ingredientes biológicamente activos disminuye, y con ello la calidad de los extractos producidos a partir de ellos.
3. Estandarización: especificaciones farmacopeicas y comerciales
Los ginkgohetéridos — como fracción de glucósidos flavonólicos — son fundamentales para la estandarización de todas las preparaciones de extracto de ginkgo farmacopeicas y reguladas. La preparación más rigurosamente estudiada y ampliamente utilizada es EGb 761® (Dr. Willmar Schwabe Pharmaceuticals, Karlsruhe, Alemania). EGb 761 es un extracto estandarizado de hojas secas de Ginkgo biloba que contiene 24% de glucósidos flavonólicos de ginkgo y 6% de lactonas terpénicas como los ginkgólidos A, B, C, J y el bilobálido.
El extracto EGb 761® está constituido por 5–10% de ácidos orgánicos, 24% de glucósidos flavonólicos y 6% de trilactonas terpénicas (3.1% correspondiente a los ginkgólidos A, B, C y J, y 2.9% consistente en bilobálido). Un segundo extracto farmacéutico, LI 1370, se fabrica mediante un proceso similar. Los extractos comerciales de las hojas secas de Ginkgo biloba para uso terapéutico contra enfermedades neurodegenerativas y cardiovasculares (EGb761 y LI1370) se estandarizan mediante un procedimiento de múltiples etapas diseñado para concentrar las fracciones activas deseadas del extracto vegetal.
Las especificaciones farmacopeicas varían según la jurisdicción. La Farmacopea Europea requiere que la hoja seca de G. biloba se extraiga con acetona al 60% (m/m) como solvente de extracción primario, y el producto final se ajusta a 22.0%–27.0% de flavonoides de ginkgo calculados como glucósidos de flavona de ginkgo, y 5.4%–6.6% de lactonas terpénicas consistentes en 2.8%–3.4% de ginkgólidos A, B, C, y 2.6%–3.2% de bilobálido, y contiene menos de 5 ppm de ácidos ginkgólicos. La especificación estadounidense para glucósidos flavonólicos y ácidos ginkgólicos es la misma que la europea, pero la especificación para trilactonas terpénicas puede ser de 5.4%–12.0%. La farmacopea china especifica únicamente límites inferiores de al menos 6% de trilactonas terpénicas y al menos 24% de glucósidos flavonólicos, sin límites superiores.
Los ingredientes bioactivos se obtienen mediante un método químico que emplea una mezcla de acetona-agua para extraer y concentrar las sustancias activas y eliminar metabolitos tóxicos como los ácidos ginkgólicos. El extracto contiene 22%–27% de glucósidos flavonoides, 5%–7% de lactonas terpénicas y <5 ppm de ácidos ginkgólicos. Los glucósidos flavonoides se reconocen generalmente como un ingrediente principal del extracto, y los fabricantes comerciales a menudo estandarizan el producto vendido a un contenido de glucósidos flavonoides del 24%.
4. Formas y preparaciones comunes
Los ginkgohetéridos no se venden comercialmente de forma aislada; llegan al consumidor como parte de preparaciones de extracto de hoja de ginkgo. El ginkgo está disponible en forma de tintura, cápsulas, tabletas, decocción y extracto estandarizado — generalmente en forma sólida. El extracto estandarizado es la preparación más ampliamente investigada y contiene de 24% a 32% de flavonoides y de 6% a 12% de terpenoides.
En la investigación clínica y en los mercados regulados, el extracto seco estandarizado (EGb 761® o un extracto especificado de manera similar) es la forma predominante estudiada. También se utiliza una forma inyectable en China: los extractos de Ginkgo biloba (EGB) se encuentran entre las preparaciones de medicina herbal industrializadas más comunes y tempranas, y como marca farmacéutica de EGB, la inyección Shuxuening (SXNI) está aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos china, con sus principales ingredientes activos identificados como glucósidos flavonólicos de ginkgo (GFG) y ginkgólidos (GG).
Ginkgo biloba es una de las plantas medicinales más consumidas y se incluye ampliamente como ingrediente en complementos alimentarios de origen vegetal (PFS, por sus siglas en inglés) e infusiones herbales, siendo un objetivo potencial de adulteración con motivación económica. La PCR cuantitativa en tiempo real se utiliza para detectar ADN de ginkgo, mientras que la cromatografía líquida de ultra alta resolución con detección por espectrometría de masas en tándem (UHPLC-MS/MS) determina sus principales fitoquímicos (lactonas terpénicas y agliconas flavonólicas). Por lo tanto, la calidad y autenticidad de los suplementos comerciales de ginkgo varían considerablemente, y la verificación independiente del contenido de ginkgohetéridos es importante para una evaluación significativa de la suplementación.
5. Uso tradicional e histórico
El uso medicinal de Ginkgo biloba está profundamente arraigado en la medicina tradicional china. El árbol tiene orígenes que se remontan a más de 200 millones de años, y se han documentado aproximadamente 2,700 años de uso humano. Los extractos de las hojas de los árboles de Ginkgo biloba se han utilizado terapéuticamente durante siglos en la medicina tradicional china, y en las farmacopeas chinas modernas se recomiendan tanto las hojas como los frutos para tratar problemas del corazón y los pulmones.
Los extractos de Ginkgo biloba se han utilizado medicinalmente en la MTC durante miles de años para tratar problemas circulatorios, asma, vértigo, fatiga y tinnitus. En la clasificación de la MTC, la hoja se conoce como bai guo ye (白果叶). En la medicina tradicional china, la hoja de Ginkgo biloba (conocida como bai guo ye) se ha utilizado durante siglos para apoyar la función pulmonar, mejorar la circulación sanguínea y mejorar la claridad cognitiva. Sus semillas se han utilizado como aperitivos y materiales medicinales en la medicina tradicional china, mientras que durante el último siglo sus extractos de hoja surgieron como fuente de un comercio farmacéutico en auge relacionado con la salud cerebral en la medicina occidental.
Las semillas del árbol poseen una tradición medicinal separada y más antigua dentro de China. Un texto chino del siglo XVI, el Ben Cao Gang Mu de Li Shi-Zhen, registra la antigua prescripción de semillas de ginkgo para infecciones cutáneas. La Materia Médica china (Ben Cao) se refiere a las sustancias botánicas, minerales y zoológicas utilizadas en la MTC, y su registro más antiguo (Wu Shi Er Bing Fang) data de aproximadamente 1100 a. C. e incluye 247 agentes naturales y aproximadamente 150 fórmulas combinatorias de medicamentos. En los métodos de preparación registrados por Li Shi-Zhen, se describía la aplicación de una pasta de núcleos crudos de ginkgo en la zona afectada, o frotar núcleos crudos (cortados por la mitad) sobre ella.
Sus semillas se han aplicado en diversos contextos terapéuticos, a menudo asociados con la salud respiratoria. Los practicantes antiguos utilizaban estas semillas principalmente para tratar problemas como el asma y la tos persistente. Los practicantes tradicionales reconocían la afinidad del ginkgo con la parte superior del cuerpo, en particular los pulmones y el cerebro. Las hojas a menudo se preparaban en decocciones o se combinaban con otras hierbas en fórmulas diseñadas para "abrir los orificios" de la mente, una descripción tradicional para mejorar la claridad mental y la memoria.
Los extractos fitofarmacéuticos de las hojas de Ginkgo biloba se han aplicado para tratar enfermedades cerebrovasculares y vasculares periféricas en muchos países, como Alemania, Francia, Japón y Corea, desde la década de 1960. La transición del uso tradicional de la planta entera a extractos farmacéuticos altamente estandarizados definidos por su contenido de ginkgohetéridos y lactonas terpénicas ocurrió principalmente en Alemania y Francia durante este período. A principios de la década de 1970, Dr. Willmar Schwabe Pharmaceuticals desarrolló eficazmente un método para la extracción y estandarización de la preparación del extracto de Ginkgo biloba y produjo extractos altamente concentrados y estables a partir de hojas de Ginkgo biloba.
6. Constituyentes activos clave y mecanismos de acción
6.1 Panorama general de las dos fracciones activas principales
Se considera que la actividad farmacológica del extracto de hoja de ginkgo, y por extensión de su fracción de ginkgohetéridos, surge de las acciones sinérgicas de dos clases químicas principales: los glucósidos flavonólicos (ginkgohetéridos) y las trilactonas terpénicas (ginkgólidos y bilobálido). EGb 761® tiene numerosas acciones farmacológicas que derivan de los diversos constituyentes del extracto herbal, actuando por separado o sinérgicamente. Los constituyentes farmacológicamente más importantes en el tratamiento del deterioro cognitivo son los glucósidos flavonoides y las trilactonas terpénicas.
6.2 Mecanismos de la fracción de ginkgohetéridos (glucósidos flavonólicos)
Actividad antioxidante y captadora de radicales libres. Los ginkgohetéridos están más firmemente establecidos como antioxidantes polifenólicos potentes. Como han demostrado los experimentos, los glucósidos de flavona y los glucósidos flavonólicos son antioxidantes potentes que capturan radicales libres de oxígeno, previniendo así el daño celular y tisular relacionado con la edad que puede afectar negativamente diversas funciones mentales, incluidas la memoria y la concentración. Se ha demostrado específicamente que los ginkgólidos actúan como antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF), inhibiendo la agregación plaquetaria y estimulando el flujo sanguíneo. Se sabe que los flavonoides actúan como antioxidantes principales entre diversos polifenoles y también actúan como quelantes de metales pesados debido a sus estructuras fenólicas.
El efecto antioxidante de los flavonoides puede resultar directamente del aumento de la actividad del sistema enzimático del citocromo P-450, que reduce la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) e inhibe la liberación de aniones peróxido.
Mejora de la circulación periférica. Además, los glucósidos de flavona y los glucósidos flavonólicos aumentan la circulación periférica. Este efecto vasodilatador y hemodinámico se considera un contribuyente clave a las indicaciones vasculares del extracto.
Actividad antiinflamatoria. Los flavonoides de ginkgo y sus glucósidos exhiben actividad biológica multidireccional, incluidas propiedades antioxidantes, anticancerígenas, antibacterianas, antivirales, antiinflamatorias y neuroprotectoras. A nivel molecular, se ha demostrado que el extracto de ginkgo y sus constituyentes flavonoides inhiben la señalización proinflamatoria. Los posibles mecanismos de las hojas de ginkgo biloba en el tratamiento de trastornos neurológicos son principalmente la captación de radicales libres, la actividad antioxidante, la respuesta antiinflamatoria, la protección mitocondrial, la regulación de neurotransmisores y el antagonismo del PAF.
Neuroprotección y modulación de amiloide. Se ha informado que el EGB inhibe la producción de Aβ en el cerebro al disminuir los niveles de colesterol libre circulante, ya que se supone que el procesamiento de AβPP y la amiloidogénesis se ven afectados por los niveles de colesterol libre circulante e intracelular. A pesar de esta evidencia, se necesitan más investigaciones para identificar los principales constituyentes responsables de este efecto antiamiloidogénico. La antioxidación, la antiinflamación, la antiapoptosis, la defensa contra la disfunción mitocondrial, la amiloidogénesis y la agregación de Aβ, la modulación de la fosforilación de la proteína tau, la homeostasis iónica e incluso la inducción de factores de crecimiento son posibles mecanismos de acción del EGB.
6.3 Mecanismos de la cofracción de lactonas terpénicas (ginkgólidos)
Aunque no son ginkgohetéridos en sí mismos, la cofracción de trilactonas terpénicas moldea el perfil farmacológico de todos los extractos estandarizados, y ambas fracciones siempre están presentes juntas en las preparaciones comerciales. La formulación de EGb 761 consiste en los terpenos trilactónicos, ginkgólidos A, B y C, y flavonoides presentes como flavonol-O-glucósidos. Se ha demostrado clínicamente que los ginkgólidos actúan como antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF), inhibiendo la agregación plaquetaria y promoviendo un mayor flujo sanguíneo. Los flavonoides se conocen como antioxidantes y quelantes de metales pesados debido a sus estructuras fenólicas, y se han investigado clínicamente en enfermedades cardiovasculares e inflamatorias.
Los cinco ginkgólidos conocidos, ginkgólidos A, B, C, J y M, tienen una estructura molecular en forma de jaula con seis anillos de cinco miembros y un grupo terbutilo, y difieren en la posición y el número de grupos hidroxilo sustituidos en el marco espirononano. Las lactonas terpénicas de ginkgo son representantes terpenoides de los antagonistas del receptor de PAF extraídos de las hojas de Ginkgo biloba. Se han identificado y etiquetado varios ginkgólidos diferentes como A, B, C, K, J, L, M, N, P y Q. Entre ellos, A, B, C y K son los principales compuestos activos de los antagonistas del receptor de PAF que son esenciales en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y cerebrovasculares.
6.4 Contribuciones diferenciales de las dos fracciones
En un modelo de lesión por isquemia-reperfusión miocárdica, el pretratamiento con glucósidos flavonólicos de ginkgo a 2.5 ml/kg fue superior a la misma dosis de ginkgólidos en la mejora de la función cardíaca y el flujo sanguíneo coronario y en la reducción de los niveles de lactato deshidrogenasa y aspartato aminotransferasa en suero, con un efecto similar al logrado por la inyección combinada de Shuxuening. Por el contrario, los estudios que examinaron la recuperación cortical de la hemiplejía encontraron que ambos extractos del producto de referencia (EGb761-IPSEN) produjeron una aceleración dependiente de la dosis en la recuperación conductual, y estos resultados indicaron que la(s) sustancia(s) activa(s) que participan en el efecto beneficioso de EGb761 está(n) contenida(s) en la fracción no terpénica del extracto.
Se asocian diversos mecanismos con el efecto neuroprotector de EGb 761®, incluida la captación de radicales libres, los efectos antioxidantes, la mejora de la función mitocondrial, la regulación de neurotransmisores y los efectos sobre la plasticidad neuronal. Los resultados preliminares con EGb 761® en adultos con deterioro de la memoria sugieren un aumento leve de la dopamina prefrontal.
7. Evidencia científica por área de uso
7.1 Función cognitiva, demencia y enfermedad de Alzheimer
Esta es el área de investigación clínica más extensa. La enfermedad de Alzheimer (EA) es una enfermedad neurodegenerativa común, manifestada principalmente por disfunción cognitiva, y no existe una estrategia de tratamiento ideal en la práctica clínica. Se han reportado estudios clínicos sobre el tratamiento de la EA con extracto de hoja de Ginkgo biloba L. (EGB) desde la década de 1980, y se han llevado a cabo numerosos estudios clínicos durante los siguientes 30 años. Sin embargo, los beneficios del EGB en el tratamiento de la EA siguen siendo controvertidos.
Una revisión sistemática y metaanálisis publicado en el Journal of Alzheimer's Disease (Tan et al., 2015) buscó en MEDLINE, EMBASE, Cochrane y otras bases de datos ensayos controlados aleatorizados de EGb761 en pacientes con deterioro cognitivo y demencia. Nueve ensayos cumplieron los criterios de inclusión. Los ensayos tuvieron una duración de 22–26 semanas e incluyeron un total de 2,561 pacientes. En el metaanálisis, las diferencias medias ponderadas en las puntuaciones de cambio para la cognición favorecieron a EGb761 en comparación con el placebo (−2.86, IC 95% −3.18; −2.54); las diferencias medias estandarizadas en las puntuaciones de cambio para las actividades de la vida diaria también favorecieron a EGb761 en comparación con el placebo (−0.36, IC 95% −0.44; −0.28). En el análisis de subgrupos en pacientes con síntomas neuropsiquiátricos, 240 mg/día de EGb761 mejoraron la función cognitiva, las AVD, la impresión clínica global de cambio (CGIC) y también los síntomas neuropsiquiátricos con superioridad estadística en comparación con el grupo completo.
Se realizó un metaanálisis de 13 estudios que cumplían los criterios de inclusión (duración de 12–52 semanas, dosis diaria superior a 120 mg) utilizando el extracto EGb761, con 2,381 pacientes en total, y se utilizó el Syndrom-Kurztest (SKT), la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer-Subescala Cognitiva (ADAS-Cog), o la impresión clínica global como parámetros de eficacia. Trece estudios que utilizaron EGb761 cumplieron los criterios de inclusión, que eran una duración de 12 a 52 semanas y una dosis diaria de más de 120 mg, e incluyeron un total de 2,381 pacientes. Se realizó un metaanálisis con 9 de los 13 estudios, 7 de los cuales utilizaron el SKT y 2 las puntuaciones ADAS-Cog como parámetros de eficacia.
Un metaanálisis de 2025 que examinó específicamente EGb 761 en pacientes con demencia leve informó que los pacientes con demencia leve se benefician de EGb 761 en términos de cognición, actividades de la vida diaria, evaluación global y calidad de vida. Ese análisis se restringió a ensayos aleatorizados, controlados con placebo, que cumplían los criterios de inclusión de demencia leve o leve a moderada, duración de al menos 20 semanas y dosis de 240 mg diarios.
Una revisión de Frontiers in Pharmacology (2019) consideró el cuerpo general de evidencia clínica y concluyó que el EGB puede ser capaz de mejorar la función cognitiva en pacientes que sufren de demencia leve durante la administración a largo plazo (más de 24 semanas) y a una dosis adecuada (240 mg por día).
Un estudio observacional prospectivo realizado por Amieva et al. (2013), que involucró a 3,612 pacientes mayores de 65 años del sur de Francia, destacó una progresión más lenta del deterioro cognitivo en el grupo de pacientes con EGb 761® que en el grupo de piracetam.
En cuanto a los grandes ensayos de prevención, múltiples ensayos controlados aleatorizados grandes y bien diseñados — incluidos estudios con más de 3,000 participantes seguidos hasta seis años — no han logrado demostrar que el ginkgo previene la demencia, ralentiza el deterioro cognitivo o mejora de manera significativa la memoria en adultos sanos. El NCCIH (Centro Nacional de Salud Complementaria e Integrativa, Institutos Nacionales de Salud de EE. UU.) señala en consecuencia que "no existe evidencia concluyente de que el ginkgo sea útil para ninguna afección de salud".
Evaluación general: La evidencia de múltiples metaanálisis de ECA sugiere que el EGb 761 estandarizado a 240 mg/día durante 22–26 semanas muestra beneficios estadísticamente significativos para la cognición y las actividades de la vida diaria en pacientes con demencia leve a moderada establecida, incluidos los subtipos de Alzheimer y demencia vascular. La evidencia para la prevención del inicio de la demencia en adultos cognitivamente sanos no está establecida. Los tamaños del efecto son modestos y la significancia clínica sigue siendo debatida.
7.2 Enfermedad cardiovascular y cerebrovascular
En las últimas décadas, Ginkgo biloba se ha utilizado clínicamente para la prevención y el tratamiento de diferentes enfermedades cardiovasculares, incluidas la hipertensión, la enfermedad cerebrovascular, la enfermedad arterial periférica, la enfermedad venosa periférica, el fenómeno de Raynaud y la disfunción eréctil.
Esta planta muestra actividades supresoras miocárdicas y vasorrelajantes ex vivo. Mejora la perfusión en diferentes lechos vasculares sin afectar significativamente la presión arterial ni la frecuencia cardíaca. Su amplio espectro de actividades farmacológicas le permite adecuarse a los numerosos requerimientos patológicos — hemodinámicos, hemorreológicos, metabólicos — que ocurren en la isquemia cerebral, retiniana, cocleovestibular, cardíaca o periférica.
Sin embargo, el panorama clínico general para la prevención de enfermedades cardiovasculares no es positivo. Un gran ensayo (el estudio Ginkgo Evaluation of Memory, GEMS) no encontró evidencia de que G. biloba redujera la mortalidad total o por enfermedad cardiovascular ni los eventos cardiovasculares, mientras que hubo más eventos de enfermedad vascular periférica en el grupo placebo. No se puede recomendar G. biloba para la prevención de enfermedades cardiovasculares. En cuanto a la hipertensión, una revisión sistemática reciente y un metaanálisis han informado que Ginkgo biloba no muestra mayor eficacia que el placebo, con una excepción en pacientes ancianos con demencia.
En China se utiliza clínicamente una preparación inyectable de ginkgo para el accidente cerebrovascular isquémico agudo. La evidencia sugiere que la inyección de meglumina de diterpeno ginkgólido (DGMI) tiene un efecto antiplaquetario y puede mejorar el pronóstico de los pacientes con accidente cerebrovascular isquémico agudo (ACVi agudo).
Evaluación general: La evidencia preclínica y mecanística de los efectos vasculares está bien establecida. Los grandes ECA no han demostrado beneficio para la prevención general de eventos cardiovasculares. Existe alguna señal para los resultados de enfermedad vascular periférica y accidente cerebrovascular isquémico agudo (a través de preparaciones inyectables), pero se necesita más evidencia.
7.3 Tinnitus y vértigo
El Ginkgo biloba en forma de EGb 761 (extracto estándar de hoja de Ginkgo biloba que contiene 24% de flavonoides glucosídicos y 6% de lactonas terpénicas) es el suplemento dietético más ampliamente prescrito para la enfermedad vascular periférica y la insuficiencia cerebral que causa dificultades de concentración, pérdida de memoria, mareos y tinnitus.
En cuanto al tinnitus, la evidencia clínica no es favorable. Una revisión Cochrane de 2013, que incluyó cuatro ensayos con un total de 1,543 participantes, demostró que no había evidencia de que Ginkgo biloba fuera eficaz en pacientes con una queja primaria de tinnitus. El extracto estandarizado de ginkgo biloba (GBE) es un tratamiento herbal establecido utilizado para diversas indicaciones, incluidos el tinnitus y el vértigo; sin embargo, la base de evidencia en estudios clínicos humanos para un beneficio claro del GBE en el vértigo y/o el tinnitus es limitada y contradictoria debido a un reporte deficiente, así como a variaciones en la calidad de los estudios y las medidas de resultado utilizadas.
En cuanto al vértigo, cierta evidencia de ensayos controlados es más alentadora, aunque la base de evidencia sigue siendo limitada. El vértigo parece ser una de las indicaciones más prometedoras para el ginkgo, con dos ensayos clínicos que muestran mejoras significativas con dosis de 160 mg/día durante 3 meses. Sin embargo, ambos estudios son relativamente antiguos y pequeños, y la base de evidencia no es tan robusta como sería ideal.
Evaluación general: El tinnitus como queja primaria carece de evidencia clínica de respaldo (nivel Cochrane). La evidencia para el vértigo es preliminar, limitada a ensayos pequeños y antiguos, y no puede considerarse robusta.
7.4 Trastornos neuropsiquiátricos y otros trastornos neurológicos
De 1,385 registros en una base de datos sistemática, se examinaron 52 en relación con la función de las hojas de Ginkgo biloba en el tratamiento de trastornos neurológicos; de estos 52, 39 fueron ensayos preclínicos y 13 fueron estudios clínicos. El análisis de los estudios farmacológicos reveló que las hojas de ginkgo biloba pueden mejorar la memoria, la cognición, el comportamiento y la psicopatología, y que las afecciones más frecuentemente asociadas son la depresión, seguida de la enfermedad de Alzheimer, el accidente cerebrovascular, la enfermedad de Huntington y la enfermedad de Parkinson. Los estudios clínicos sobre depresión, EA y accidente cerebrovascular son los más comunes, y la mayoría de los datos restantes sobre trastornos neurológicos provienen de estudios in vitro o en animales in vivo.
El EGB tiene una amplia gama de efectos farmacológicos, incluidos antiinflamatorios, antioxidantes, antiapoptóticos, antidepresivos, antiarrítmicos, antitumorales, la mejora de la función cognitiva y el alivio de la lesión por isquemia/reperfusión. Sin embargo, para la mayoría de estas indicaciones más allá de la demencia y el accidente cerebrovascular, la evidencia clínica sigue estando predominantemente en la etapa preclínica (in vitro y en animales).
7.5 Lesión por isquemia-reperfusión (miocárdica y cerebral)
La inyección Shuxuening (SXNI), una de las preparaciones farmacéuticas de extracto de Ginkgo biloba, tiene efectos significativos tanto en el accidente cerebrovascular isquémico como en las enfermedades cardíacas, desde la investigación básica hasta la práctica clínica. Sus principales ingredientes activos son los glucósidos flavonólicos de ginkgo (GFG) y los ginkgólidos (GG). La fracción de glucósidos flavonólicos de ginkgo en particular mostró eficacia diferencial en la isquemia-reperfusión miocárdica: el pretratamiento con GFG a 2.5 ml/kg fue superior a la misma dosis de GG en la mejora de la función cardíaca y el flujo sanguíneo coronario y en la reducción de los niveles de lactato deshidrogenasa y aspartato aminotransferasa en suero.
Evaluación general: La evidencia de beneficio en la isquemia-reperfusión a partir de preparaciones inyectables es más sólida en la literatura clínica china. Estas preparaciones actualmente no están disponibles en los mercados occidentales en forma inyectable, y el valor traslacional de este cuerpo de evidencia a los contextos de suplementación oral occidentales requiere una evaluación adicional.
8. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas
- Sistema nervioso central: Función cognitiva, memoria, demencia (subtipos de Alzheimer y vascular), síntomas neuropsiquiátricos, depresión, neuroprotección en accidente cerebrovascular y enfermedad neurodegenerativa.
- Sistema cardiovascular y cerebrovascular: Enfermedad arterial periférica, circulación vascular periférica, protección frente a la isquemia-reperfusión miocárdica, reducción de la viscosidad sanguínea, agregación plaquetaria mediada por PAF.
- Sentidos especiales: Tinnitus (flujo sanguíneo del oído interno), vértigo (perfusión cocleovestibular), y afecciones oculares relacionadas con la edad (degeneración macular, retinopatía diabética), aunque la evidencia clínica para indicaciones oculares es limitada.
- Sistema respiratorio: Uso tradicional para el asma y la tos (semillas); no es un enfoque principal de la investigación fitofarmacéutica moderna.
- Sistema inflamatorio e inmunitario: Actividad antiinflamatoria mediante la inhibición de NF-κB y vías de señalización relacionadas, particularmente estudiada en el contexto de la neuroinflamación.
- Sistema musculoesquelético: Contexto de investigación emergente: el extracto de Ginkgo biloba (EGb 761) ha demostrado actividad antiinflamatoria, antioxidante, antiapoptótica y condroprotectora relevante para la osteoartritis, aunque los datos clínicos en humanos en esta área son limitados.
9. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
Toda la información sobre dosificación a continuación se extrae directamente de los estudios referenciados y de la literatura farmacopeica/clínica.
- Dosis clínica estándar (EGb 761, oral): La dosis clínica estándar de EGb 761 es de 120 mg (~1.7 mg/kg) una o dos veces al día; por lo tanto, una dosis estándar contendrá aproximadamente 3–4 mg de ginkgólidos A, B y C, 3–4 mg de bilobálido y 29 mg de flavonoides.
- Dosificación para el tratamiento de la demencia: Los criterios de inclusión preestablecidos para el metaanálisis de 2025 requerían demencia leve o leve a moderada, una duración de al menos 20 semanas y una dosis de 240 mg diarios.
- Función cognitiva (revisión de Frontiers in Pharmacology, 2019): El EGB puede ser capaz de mejorar la función cognitiva en pacientes con demencia leve durante la administración a largo plazo (más de 24 semanas) y a una dosis adecuada (240 mg por día).
- Vértigo (dosis reportadas): Dos ensayos clínicos que mostraron mejoras significativas en el vértigo utilizaron dosis de 160 mg/día durante 3 meses.
- Evidencia de dosis más alta: Alguna evidencia sugiere que una dosis más alta (240 mg por día) puede ser más beneficiosa que la dosis típica (120 mg por día) para las indicaciones vestibulares y vasculares.
- Subgrupo de síntomas neuropsiquiátricos (metaanálisis de Tan et al.): Para el análisis de subgrupos en pacientes con síntomas neuropsiquiátricos, 240 mg/día de EGb761 mejoraron la función cognitiva, las AVD, la CGIC, y también los síntomas neuropsiquiátricos con superioridad estadística respecto al grupo completo.
- Duración de los ensayos incluidos (Tan et al., 2015): Nueve ensayos cumplieron los criterios de inclusión. Los ensayos tuvieron una duración de 22–26 semanas e incluyeron un total de 2,561 pacientes.
10. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas
10.1 Perfil de seguridad general
Los datos de seguridad del metaanálisis de Tan et al. no revelaron preocupaciones de seguridad importantes con EGb761. EGb 761® es generalmente bien tolerado, sin que se hayan identificado problemas de seguridad durante sus muchos años de uso generalizado. Muestra un perfil de seguridad aceptable, y la mayoría de las reacciones adversas reportadas constituyen ocurrencias raras.
10.2 Toxicidad del ácido ginkgólico
La principal preocupación de toxicidad con los productos que contienen ginkgo no se relaciona con la fracción de ginkgohetéridos en sí, sino con los ácidos ginkgólicos — contaminantes alquilfenólicos que se encuentran especialmente en preparaciones de hoja crudas y no estandarizadas. Estructuralmente similares a los irritantes de la hiedra venenosa, los ácidos ginkgólicos son los factores responsables de los efectos tóxicos de los extractos de Ginkgo biloba, incluidos trastornos gastrointestinales, dolores de cabeza, irritación cutánea, dermatitis y edema. Los ácidos ginkgólicos son alquilfenoles que se encuentran en los frutos y hojas de Ginkgo biloba. Se observó una estrecha correlación entre la concentración de ácidos ginkgólicos y la citotoxicidad de los extractos — el extracto con la concentración más baja de ácidos ginkgólicos mostró los valores de IC50 más altos en las células tratadas, lo que indica un bajo potencial tóxico. Los valores de IC50 de los extractos mostraron diferencias de 22 a 63 veces entre los extractos con el contenido más bajo y más alto de ácidos ginkgólicos. Las especificaciones farmacopeicas abordan esto limitando los ácidos ginkgólicos a menos de 5 ppm en los extractos regulados.
10.3 Riesgo de convulsiones (ginkgotoxina, semillas)
El riesgo de convulsiones por preparaciones de ginkgo se asocia principalmente con la neurotoxina ginkgotoxina (4-O-metilpiridoxina) que se encuentra en las semillas, no en los extractos de hoja estandarizados. Una mujer de 64 años desarrolló síntomas de vómito y convulsiones tónico-clónicas 9.5 horas después de comer 50 semillas tostadas de Ginkgo biloba con 100 g de alcohol. La semilla no es la fuente de ginkgohetéridos utilizada en suplementos estandarizados, y este riesgo no aplica a los extractos de hoja estandarizados farmacopeicamente en dosis usuales. Sin embargo, la ginkgotoxina también se ha identificado en pequeñas cantidades en las hojas, y la ginkgotoxina, que induce convulsiones epilépticas, se encuentra en G. biloba. Se han publicado casos reportados de convulsiones atribuidas a productos de extracto de hoja en personas con trastornos convulsivos preexistentes.
10.4 Interacciones farmacológicas con anticoagulantes y antiplaquetarios
La interacción entre el ginkgo biloba y la warfarina o los agentes antiplaquetarios es una preocupación clínicamente documentada con evidencia contradictoria en la literatura. Ginkgo biloba es un producto herbal ampliamente utilizado que podría tener potencialmente una interacción grave con la warfarina, que es el agente anticoagulante más frecuentemente prescrito en América del Norte. Sin embargo, la literatura ofrece evidencia contradictoria sobre la presencia y gravedad de la interacción.
Un gran estudio de cohorte retrospectivo de una base de datos clínica de la Administración de Veteranos encontró que tomar ginkgo de forma concurrente con warfarina aumentó significativamente el riesgo de los pacientes de sufrir un evento adverso hemorrágico (razón de riesgo = 1.38, IC 95%: 1.20 a 1.58, p < 0.001). Por el contrario, una revisión sistemática de estudios clínicos controlados concluyó que los resultados de los estudios controlados indican de manera consistente que el ginkgo no afecta significativamente la hemostasia ni afecta negativamente la seguridad de la aspirina o la warfarina coadministradas. Una evaluación de nivel Cochrane de los parámetros de hemostasia encontró que una revisión sistemática y metaanálisis de 18 ensayos controlados aleatorizados examinó el impacto del ginkgo en los parámetros de hemostasia asociados con el riesgo de hemorragia y encontró una reducción significativa en la viscosidad sanguínea; sin embargo, no hubo efectos en otros factores como la agregación plaquetaria inducida por ADP, la concentración de fibrinógeno, el tiempo de tromboplastina parcial activada y el tiempo de protrombina.
Un estudio mecanístico in vivo en ratones encontró que ni el GBE (hasta 1000 mg/kg) ni el ginkgólido B (hasta 140 mg/kg), un antagonista del factor activador de plaquetas, influyeron en los parámetros de coagulación sanguínea.
Un estudio de farmacovigilancia de Vietnam (Hospital Internacional Hai Phong, 2022–2023) examinó 2,647 prescripciones y encontró que, de las 2,647 prescripciones que cumplían los criterios de inclusión, 342 mostraron interacciones farmacológicas, una tasa de prevalencia del 12.94%. El extracto de Ginkgo biloba interactúa frecuentemente con antiplaquetarios, anticoagulantes y antiinflamatorios no esteroideos, siendo el clopidogrel y la aspirina los que exhiben las tasas de prevalencia más altas, con un 2.61% cada uno.
Una actualización clínica sobre las interacciones entre hierbas y warfarina clasificó al ginkgo entre las hierbas que merecen atención seria: entre 38 hierbas evaluadas, el cannabis, la manzanilla, el arándano rojo, el ajo, el ginkgo, la toronja, el lycium, el trébol rojo y la hierba de San Juan se evaluaron con una interacción de gravedad mayor con la warfarina.
Al analizar las interacciones adversas entre fármacos y hierbas, generalmente es difícil concluir si la causa fue un determinado ingrediente herbal en sí mismo o una combinación de los muchos ingredientes contenidos en un producto herbal. Además, pueden estar involucradas reacciones idiosincráticas o efectos secundarios de los fármacos tomados simultáneamente en los eventos adversos.
10.5 Interacciones con enzimas CYP
El Ginkgo biloba puede afectar el metabolismo y la eficacia de los fármacos coadministrados a través de la modulación del CYP450 y la alteración de la función plaquetaria. La investigación a nivel de componentes ha encontrado que el ginkgólido A puede influir en el CYP1A2, y el constituyente bilobálido se ha implicado específicamente en la inducción del citocromo P-450: un estudio en ratones encontró que el bilobálido indujo enzimas CYP hepáticas, atenuando potencialmente el efecto anticoagulante de la warfarina.
10.6 Otras señales de seguridad observadas
La eficacia clínica de EGb761 sigue siendo elusiva. Se sugirió que múltiples factores, como la sensibilidad de la población, la gravedad del deterioro, el tipo de evaluaciones utilizadas para medir la eficacia y las dosis, podrían interferir con la eficacia de EGb761 en la práctica clínica. La variabilidad en la calidad de los productos comerciales también es una preocupación bien reconocida: un análisis de cinco productos comerciales de ginkgo encontró que las cinco muestras tenían 6%–11% de lactonas terpénicas y 28%–35% de flavonoides; sin embargo, las cantidades individuales de compuestos específicos dentro de cada clase variaron hasta en un 200% entre los diferentes productos.
11. Contexto regulatorio y de calidad
El gobierno alemán aprobó una forma estandarizada de extracto de hoja de ginkgo (es decir, EGb 761). El extracto de hoja de Ginkgo biloba está incluido en la Farmacopea Europea, la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) y la Farmacopea China, cada una con requisitos analíticos específicos para la fracción de ginkgohetéridos. La ESCOP (Cooperativa Científica Europea de Fitoterapia) y la Comisión E alemana también han emitido monografías formales que establecen el uso terapéutico del extracto de hoja de ginkgo estandarizado.
La combinación de una mezcla única de material vegetal de la más alta calidad posible y un proceso de extracción patentado y único capaz de ajustar las concentraciones de los ingredientes principales da como resultado un producto final de composición única con una consistencia muy alta entre lotes. Debido a la multidimensionalidad de todos estos parámetros, es prácticamente imposible que otros fabricantes produzcan un extracto de la misma composición. Esta salvedad es importante al interpretar los resultados de los ensayos clínicos: los hallazgos de los ensayos con EGb 761® pueden no ser directamente aplicables a todos los productos comerciales de ginkgo. De un total de 19 muestras de complementos alimentarios de origen vegetal analizadas para su autenticación, se encontró que cuatro estaban adulteradas, y dos muestras evidenciaban la adición de quercetina proveniente de fuentes distintas al ginkgo.
Referencias
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