Ácido ginkgólico: una referencia enciclopédica
1. Identidad y caracterización química
1.1 Nomenclatura y clasificación
Los ácidos ginkgólicos (AG) son constituyentes alquilfenólicos de las hojas y frutos de Ginkgo biloba. Químicamente, los ácidos ginkgólicos son ácidos 2-hidroxi-6-alquilbenzoicos relacionados con los ácidos anacárdicos; el congénere C15:1 en particular es un ácido 2-hidroxi-6-alquilbenzoico en el que la cadena alquílica contiene 15 carbonos y es insaturada en la posición 8. La clase más amplia de ácidos ginkgólicos también puede describirse como ácidos 6-alquilsalicílicos. Más específicamente, el ácido ginkgólico es un ácido fenólico —un derivado 6-alquil o 6-alquenil del ácido salicílico. Es miembro de la familia de compuestos del urushiol, con la que comparte parentesco estructural con los fenoles de actividad alergénica que se encuentran en la hiedra venenosa y el anacardo.
Los ácidos ginkgólicos son una mezcla de varios ácidos 2-hidroxi-6-alquilbenzoicos en los que las cadenas alquílicas más comunes contienen 13, 15 o 17 carbonos; las cadenas de 15 y 17 carbonos son insaturadas en las posiciones 8 y 10, respectivamente. Las tres estructuras primarias de AG se designan por lo tanto como C13:0, C15:1 y C17:1. Su diversidad estructural surge de variaciones en la longitud de las cadenas laterales y en su número de dobles enlaces, lo que da lugar a seis formas distintas dentro de los extractos de Ginkgo biloba (GBE); de estas, el AG (C15:1) es la más prevalente.
Los ácidos ginkgólicos son metabolitos secundarios distintivos de Ginkgo biloba, hallados principalmente en sus hojas y semillas, con la concentración más alta localizada en la exotesta. Se clasifican como compuestos fenólicos de cadena larga y exhiben similitudes estructurales con el ácido lignocérico. La fórmula molecular del congénere C15:1 (CAS 22910-60-7) es C22H34O3, con un peso molecular de aproximadamente 346.5 g/mol.
1.2 Fuentes naturales y distribución en la planta
Ginkgo biloba L. (familia Ginkgoaceae), conocido comúnmente como árbol de las pagodas o ginkgo, es la única especie superviviente de la división Ginkgophyta y se considera un fósil viviente. Es un árbol nativo de China que se ha propagado por todo el mundo como árbol ornamental. El ácido ginkgólico es un ácido fenólico extraído del fruto del ginkgo, la exotesta del ginkgo y las hojas de ginkgo. Los ácidos ginkgólicos son un grupo de ácidos 6-alquilsalicílicos extraídos de la sarcotesta y las hojas de Ginkgo biloba.
Los extractos estandarizados de Ginkgo biloba contienen aproximadamente 24% de glucósidos de flavonas (quercetina, kaempferol e isorhamnetina) y 6% de lactonas terpénicas (ginkgólidos A, B y C, y bilobálido). Otros constituyentes incluyen proantocianidinas, glucosa, ramnosa, ácidos orgánicos, ácido d-glucárico, y ácido ginkgólico junto con alquilfenoles relacionados. La concentración de ácidos ginkgólicos en material vegetal crudo, sin procesar, es sustancialmente mayor que en los extractos farmacéuticos estandarizados.
1.3 Formas y preparaciones
Los ácidos ginkgólicos se presentan de forma natural en distintas fracciones de la planta de Ginkgo biloba. En los extractos comerciales de Ginkgo biloba (GBE), su presencia está estrictamente regulada. Se han realizado numerosas investigaciones preclínicas y clínicas con el EGb 761, un GBE estandarizado introducido por Dr. Willmar Schwabe Pharmaceuticals a principios de la década de 1970; el EGb 761 contiene 24% de glucósidos flavonoides y 6% de trilactonas terpénicas (TTL), pero menos de 0.0005% de ácidos ginkgólicos. Las farmacopeas china, europea y estadounidense exigen todas que la concentración de AG en el GBE sea inferior a 5 μg g-1.
Como compuesto de investigación aislado, el ácido ginkgólico C15:1 está disponible como estándar de referencia de alta pureza. El ácido ginkgólico C15:1 puede utilizarse como estándar de referencia en la determinación cuantitativa de alquilfenoles como los ácidos ginkgólicos en extracto de Ginkgo mediante cromatografía líquida de alta resolución acoplada a espectrometría de masas (HPLC-MS). En entornos de investigación, también se utiliza como sonda bioquímica permeable a las células para el estudio de las vías de SUMOilación. Se han empleado diversos métodos de extracción —incluidos los basados en etanol, agua y aceite— tanto en contextos tradicionales como modernos, según se refleja en la literatura etnobotánica y farmacológica.
2. Uso tradicional e histórico
2.1 Medicina tradicional china
Las semillas de Ginkgo biloba tienen una extensa historia registrada en la medicina china. En la medicina tradicional china de 2000 años de antigüedad, las semillas de Ginkgo biloba se usaban en el tratamiento de la tos, el asma, la tuberculosis, las infecciones de la vejiga, la flatulencia y la diarrea. Según se reporta en libros médicos chinos antiguos, el fruto de Ginkgo biloba L. se ha utilizado como medicina tradicional china para el tratamiento del asma y la tos, o como desinfectante.
Una farmacopea china fundamental del siglo XVI, el Ben Cao Gang Mu (Compendio de materia médica), compilada por Li Shi-Zhen, ofrece registros detallados. Investigadores han revisado este texto chino del siglo XVI para investigar la prescripción antigua de semillas de ginkgo para infecciones cutáneas. En total, se reportaron 17 usos tradicionales en el libro, incluidos 8 para trastornos cutáneos como manos y pies agrietados, rosácea, manchas y nódulos en el rostro y el cuero cabelludo, úlceras genitales, picazón inducida por ladillas, absceso de heridas por mordedura de perro, mastitis, y ampollas o pústulas. Según el Ben Cao Gang Mu, el uso tópico de la semilla de ginkgo involucraba un medio de administración de agua, alcohol y aceite; las extracciones se procesaban en consecuencia con agua, etanol al 80% y aceite de colza.
Las semillas se han utilizado como bocadillos y materiales medicinales en la Medicina Tradicional China (MTC), mientras que en el último siglo los extractos de hojas surgieron como fuente de un creciente comercio farmacéutico relacionado con la salud cerebral en la medicina occidental. Se realizó una extracción por decocción (hervir el material vegetal en agua para extraer sustancias químicas) con hojas de ginkgo, ya que en el Quan guo zhong cao yao hui bian (Resumen de la medicina herbal china), la hoja de ginkgo hervida en agua era un tratamiento para la enteritis en niños.
Distinción importante: En el uso tradicional, las preparaciones empleadas eran extractos de la planta entera —de semillas, hojas o cubiertas de semillas— que contenían una mezcla de muchos compuestos; el ácido ginkgólico no se aislaba ni se usaba como compuesto único purificado. La atribución de cualquier efecto terapéutico histórico específico exclusivamente al ácido ginkgólico es una inferencia científica retrospectiva y no un elemento de la práctica tradicional en sí.
2.2 Interés farmacológico moderno y el doble papel de los AG
Los extractos de Ginkgo biloba (GBE) se han utilizado como suplementos herbales desde al menos el siglo XVI y permanecen en amplio uso. A medida que el GBE ganó prominencia farmacéutica en el siglo XX —particularmente en Europa para aplicaciones cognitivas y circulatorias—, los ácidos ginkgólicos se identificaron progresivamente como componentes toxicológicamente problemáticos que requerían eliminación o limitación, incluso cuando se reconocían sus propiedades farmacológicas independientes. El extracto de hoja de Ginkgo biloba (EGb) es rico en componentes bioactivos (más de 170), que se utilizan en aditivos alimentarios, medicina, cosméticos, productos de salud y otros sectores; no obstante, los ácidos ginkgólicos (AG) en Ginkgo biloba se han identificado como la fuente principal de los efectos adversos del EGb, tales como embriotoxicidad, citotoxicidad, neurotoxicidad e inhibición de sistemas enzimáticos.
3. Constituyentes clave y contexto químico dentro de Ginkgo biloba
Los principales constituyentes del GBE incluyen trilactonas terpénicas (ginkgólido A, B, C, J, y bilobálido), glucósidos flavonoides (quercetina y rutina), así como ácidos ginkgólicos. Mientras que los flavonoides y las TTL son responsables principalmente de las acciones farmacológicas del GBE, los ácidos ginkgólicos se asocian con efectos adversos, incluida la alergenicidad, la genotoxicidad y la neurotoxicidad.
Los miembros de la familia del ácido ginkgólico contienen las cadenas laterales C13H27 (C13:0), C15H31 (C15:0), C15H29 (C15:1), C17H33 (C17:1), y C17H31 (C17:2). Así, la familia de AG incluye el AG (C13:0), el AG (C15:0), el AG (C15:1), el AG (C17:1), y el AG (C17:2). Las actividades de estos compuestos pueden ser algo diferentes, pero la mayoría se encuentran mezclados en los extractos, y el aislamiento de un compuesto específico resulta difícil debido a su polaridad similar. Se ha demostrado que los monómeros C13:0, C15:0 y C17:1 exhiben actividad antitumoral.
La calidad y seguridad de los productos de ginkgo consumidos se define por la cantidad de trilactonas terpénicas, flavonoides, ácido ginkgólico y aglicona.
4. Mecanismos de acción
4.1 Inhibición de la SUMOilación (objetivo molecular principal)
El mecanismo molecular más ampliamente caracterizado del ácido ginkgólico es su inhibición de la vía de SUMOilación. La SUMOilación es una modificación postraduccional importante debido a la amplia gama de vías que modula. En varios cánceres, se han alterado el E1, el E2 o las SENP para producir una vía de SUMOilación desregulada, lo cual ha surgido como un nuevo objetivo para el desarrollo de nuevos tratamientos oncológicos.
El ácido ginkgólico fue uno de los primeros productos naturales descubiertos que inhiben la enzima E1 de SUMO. Al unirse directamente a E1, el AG deteriora la SUMOilación al bloquear la formación del complejo tioéster E1-SUMO. El ácido ginkgólico C15:1 inhibe la SUMOilación in vitro (CI50 = 3 μM) y en células, sin afectar la ubiquitinación de proteínas; se une directamente a la enzima activadora de SUMO E1, bloqueando la formación del intermediario E1-SUMO. Es importante destacar que esta selectividad —inhibir la SUMOilación sin afectar la ubiquitinación— distingue al AG de los inhibidores proteasomales no específicos.
A pesar de su uso para investigar mecanísticamente el proceso de SUMOilación, el ácido ginkgólico también modula otras vías. Se han sugerido varios mecanismos para la actividad más amplia del AG, incluyendo: la inhibición de la SUMOilación; el bloqueo de la formación del intermediario E1-SUMO; la inhibición de la ácido graso sintasa; la inhibición no específica de las SIRT; y la activación de la proteína fosfatasa tipo 2C.
4.2 Activación de AMPK e inhibición de la lipogénesis
El AG inhibe la lipogénesis de novo de las células cancerosas al inducir la activación de la señalización de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK) y regula a la baja la expresión de enzimas clave, incluidas la acetil-CoA carboxilasa (ACC) y la ácido graso sintasa (FASN), implicadas en la lipogénesis. Experimentos in vivo mostraron que el AG redujo la expresión de enzimas clave implicadas en la lipogénesis y restringió el crecimiento tumoral. Este mecanismo es relevante para el metabolismo energético de las células malignas, que comúnmente dependen de una síntesis lipídica de novo elevada.
4.3 Modulación de la vía NF-κB
Los efectos inhibitorios del AG sobre la actividad de NF-κB pueden explicarse por la inhibición de la SUMOilación de NEMO, lo que conduce al fracaso de la formación del complejo IKK y a la degradación de IκB. El AG reduce la actividad de NF-κB inducida por LDL oxidada; la expresión de ARNm y proteína de TNF-α, IL-6 y VCAM-1 aumentó considerablemente en el grupo tratado con LDL oxidada, y el ácido ginkgólico redujo significativamente la expresión de ARNm y proteína de estos marcadores inflamatorios.
4.4 Inhibición multi-objetivo de la biosíntesis de mediadores lipídicos proinflamatorios
El ácido ginkgólico se ha revelado como un potente inhibidor multi-objetivo de enzimas clave en la biosíntesis de mediadores lipídicos (ML) proinflamatorios. En la búsqueda de inhibidores de la prostaglandina E2 sintasa-1 microsomal (mPGES-1) en una base de datos de medicina herbal china que comprende 10,216 productos naturales, el ácido ginkgólico —un derivado 6-alquenil del ácido salicílico contenido en Ginkgo biloba— se identificó como una molécula activa mediante modelos farmacofóricos establecidos de mPGES-1 y enfoques de cribado virtual. Se han descrito muchas propiedades beneficiosas para el AG, incluidos efectos antitumorales y antibacterianos, así como la supresión de la inflamación junto con una reducción de la expresión de COX-2 y de los niveles de PGE2 en células endoteliales de vena umbilical humana.
4.5 Inhibición de la fusión viral
El AG muestra un amplio espectro de inhibición de la fusión de las tres clases de proteínas de fusión viral, incluidas el VIH, el virus del Ébola (EBOV), el virus de la influenza A (IAV) y el virus de Epstein-Barr (EBV); también inhibe un adenovirus no envuelto. Estos experimentos sugieren que el AG inhibe la entrada del virión al bloquear el evento inicial de fusión.
4.6 Activación de la proteína fosfatasa tipo 2C y neurotoxicidad
El AG incrementa específicamente la actividad de la proteína fosfatasa tipo 2C (PP2C), lo que conduce a la muerte de células neuronales en embriones de pollo. Este mecanismo es relevante para la neurotoxicidad observada del AG en concentraciones más altas y subraya la naturaleza dependiente de la dosis y del contexto de su actividad biológica, donde el mismo objetivo puede producir resultados diferentes según la concentración y el tipo celular.
4.7 Inhibición de la proteína de choque térmico 90 (Hsp90)
En estudios sobre células de carcinoma nasofaríngeo humano, los ácidos ginkgólicos exhibieron un efecto inhibitorio sobre la actividad ATPasa de la proteína de choque térmico 90 (Hsp90) y actividades antiproliferativas frente a cuatro líneas celulares de cáncer humano, con valores de CI50 que oscilaron entre 14.91 y 23.81 μg·mL-1. Hsp90 es una chaperona molecular crítica para la estabilidad de numerosas oncoproteínas, lo que hace de su inhibición una estrategia anticancerígena validada.
4.8 Inducción de la autofagia
La inhibición de la SUMOilación de proteínas —un efecto principal del AG— induce la muerte celular autofágica a través de la regulación al alza de la pseudocinasa TRIB3, y deteriora la capacidad invasiva de las células cancerosas al inhibir la activación de la GTPasa pequeña RAC1. El bloqueo de la vía SUMO reduce la SUMOilación de RAC1, disminuyendo así la cantidad de RAC1 activo disponible para impulsar la migración e invasión celular. En contextos neurológicos, la inducción de la autofagia por el AG tiene una relevancia potencial para la eliminación de proteínas agregadas.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Oncología / actividad anticancerígena
Base de evidencia: Predominantemente preclínica (in vitro y in vivo en animales). No se han identificado ensayos clínicos completados en humanos que atribuyan específicamente efectos anticancerígenos al ácido ginkgólico aislado en la literatura revisada por pares. Algunos ensayos clínicos han estudiado el extracto entero de Ginkgo biloba (GBE) en contextos oncológicos, pero estos no pueden atribuirse específicamente a la fracción de ácido ginkgólico.
Cáncer de páncreas
En estudios basados en células, el AG suprimió la viabilidad de las células de cáncer de páncreas, pero mostró poca toxicidad en células normales, como las células HUVEC; el tratamiento con AG resultó en una capacidad deteriorada de formación de colonias, migración e invasión, y en un aumento de la apoptosis de las células cancerosas. El AG inhibió la lipogénesis de novo de las células cancerosas al inducir la activación de la señalización de AMPK y la regulación a la baja de enzimas clave, incluidas la acetil-CoA carboxilasa (ACC) y la ácido graso sintasa (FASN). Además, en un experimento in vivo, el AG redujo la expresión de estas enzimas lipogénicas clave y restringió el crecimiento tumoral en un modelo de ratón con xenoinjerto.
Cáncer de mama
Los siete congéneres de AG y su mezcla inhibieron la cicatrización de heridas en células de cáncer de mama MCF-7 y MDA-MB 231. Ninguno de los compuestos ni la mezcla mostró citotoxicidad hacia las dos líneas celulares al probarse mediante el ensayo de resazurina, lo que indica que los efectos antimigratorios eran separables de la citotoxicidad en las concentraciones probadas. El C13:0 inhibió la actividad de NF-κB en una línea celular reportera e inhibió la degradación de IκBα. El ensayo de SUMOilación reveló que el AG inhibió la SUMOilación del modulador esencial de NF-κB (NEMO). Estos hallazgos se limitan a modelos de cultivo celular.
Cáncer de colon
En estudios celulares, el ácido ginkgólico inhibió el crecimiento de las células de cáncer de colon SW480 de manera dependiente de la concentración y redujo la proliferación y la migración celular. Varios estudios previos han indicado que el ácido ginkgólico inhibe el crecimiento y la invasión tumoral en varios tipos de cáncer, incluidos el pancreático, el hepático, el laríngeo y el de mama.
Carcinoma escamoso oral
El AG puede reducir significativamente la vitalidad celular de forma dependiente de la dosis y del tiempo, y también puede acelerar la citoapoptosis tanto en células de carcinoma escamoso oral Tca8113 como Cal-27. Los ensayos de migración y cicatrización de heridas confirmaron el efecto antimigratorio del AG. El tratamiento con AG atenuó significativamente la SUMOilación de SMAD4 inducida por TGF-β1 en estas líneas celulares, identificando un evento molecular específico en la acción antimigratoria.
Carcinoma nasofaríngeo
Las propiedades anticancerígenas de los ácidos ginkgólicos aislados de G. biloba se investigaron en células de carcinoma nasofaríngeo humano; los AG exhibieron un efecto inhibitorio sobre la actividad ATPasa de Hsp90 y actividades antiproliferativas frente a cuatro líneas celulares de cáncer humano, con valores de CI50 que oscilaron entre 14.91 y 23.81 μg·mL-1.
Estudios clínicos con GBE entero en oncología
Dos ensayos de fase 2 de un solo brazo que trataron a pacientes con cáncer pancreático o colorrectal con extracto de ginkgo en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) demostraron una tasa de respuesta global del 9.4% y del 6.3%, respectivamente. Un ensayo de un solo brazo trató a 32 pacientes con carcinoma hepatocelular avanzado con dosis crecientes de extracto de ginkgo (60 mg, 120 mg o 240 mg una vez al día) más sorafenib (400 mg dos veces al día); se produjo una respuesta parcial en 3 pacientes, enfermedad estable en 21, y enfermedad progresiva en 8, con una supervivencia global de 11.6 meses y un tiempo medio hasta la progresión de 2.5 meses. Estos ensayos utilizaron GBE entero estandarizado, en el que el contenido de ácido ginkgólico se minimiza deliberadamente a menos de 5 μg/g según los requisitos farmacopeicos; por lo tanto, estos resultados no pueden atribuirse específicamente al ácido ginkgólico.
Resumen de la fuerza de la evidencia (oncología): Preliminar. Toda la evidencia anticancerígena para el ácido ginkgólico aislado proviene de cultivos celulares in vitro y, en algunos casos, de modelos animales con xenoinjertos. Ningún ensayo clínico en humanos ha evaluado el ácido ginkgólico purificado como agente anticancerígeno. La base mecanística (inhibición de la SUMOilación, activación de AMPK, inhibición de Hsp90) es científicamente coherente, pero la traslación a la eficacia clínica en humanos aún no se ha establecido.
5.2 Actividad antiviral
Base de evidencia: Estudios preclínicos in vitro y modelos animales in vivo limitados. Ningún ensayo clínico en humanos.
El AG muestra actividad antiviral contra el virus del herpes simple 1 (HSV-1), el citomegalovirus humano (HCMV) y el virus del Zika (ZIKV) principalmente a través de la inhibición de la fusión viral. El AG demostró una inhibición de fusión de amplio espectro de las tres clases de proteínas de fusión viral, incluidos el VIH, el EBOV, el IAV y el EBV, y también inhibió un adenovirus no envuelto; se encontró que el AG inhibe la entrada del virión al bloquear el evento inicial de fusión, y los datos que muestran la inhibición de la replicación de HSV-1 y CMV cuando el AG se administró después de la infección sugieren un posible mecanismo secundario dirigido a la síntesis de proteínas y ADN.
El ácido ginkgólico se describe como una molécula pan-antiviral con actividad efectiva demostrada in vitro e in vivo; inhibe el HSV-1 al alterar la estructura viral, bloquear la fusión e inhibir la síntesis de proteínas virales; adicionalmente, el AG muestra una inhibición de fusión de amplio espectro que abarca las tres clases de proteínas de fusión, incluidas las del VIH, el Ébola, la influenza A y el virus de Epstein-Barr.
En relación con los arbovirus, un estudio evaluó la posible actividad antiviral del ácido ginkgólico frente a CHIKV (Chikungunya), MAYV (Mayaro), UNAV (Una) y ZIKV (Zika); los resultados indican que el AG es capaz de reducir la replicación de forma dependiente de la dosis en todos los arbovirus evaluados.
Otros estudios han demostrado que esta molécula puede inhibir la proteasa del VIH en un sistema libre de células y la infección por VIH en células mononucleares de sangre periférica humana.
Con respecto a los coronavirus, los compuestos antivirales efectivos son un componente esencial para abordar la familia de los coronavirus, y el ácido ginkgólico es una molécula pan-antiviral con actividad efectiva demostrada in vitro e in vivo contra la cepa de coronavirus 229E, según se demostró en modelos de células epiteliales pulmonares humanas.
Resumen de la fuerza de la evidencia (antiviral): Evidencia preclínica convincente en múltiples familias de virus. La actividad se demuestra en modelos de cultivo celular y, en algunos estudios, en modelos animales. No existen ensayos clínicos antivirales en humanos con ácido ginkgólico aislado.
5.3 Actividad antibacteriana
Base de evidencia: Preclínica in vitro; un estudio validó científicamente una afirmación tradicional de la MTC.
Se realizaron ensayos antibacterianos con varios extractos de semillas de ginkgo frente a patógenos (Staphylococcus aureus, Cutibacterium acnes, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Streptococcus pyogenes) relevantes para infecciones de piel y tejidos blandos; las cubiertas de semillas y las semillas inmaduras de ginkgo exhiben actividad antibacteriana contra patógenos cutáneos grampositivos (C. acnes, S. aureus y S. pyogenes), validando así su uso en la MTC; se identificó un compuesto vinculado a la actividad antibacteriana: el ácido ginkgólico C15:1.
En cuanto al mecanismo contra bacterias grampositivas, se encontró que la función del regulador de la captación de hierro (Fur) estaba altamente correlacionada con la actividad antimicrobiana del AG (15:1) contra E. faecalis, y la actividad antibacteriana del AG (15:1) podía potenciarse mediante la disrupción de la homeostasis del hierro. También se ha reportado que el AG tiene actividad contra Escherichia coli y Staphylococcus aureus.
El ácido ginkgólico es activo contra el bacilo de la tuberculosis. Esto tiene relevancia histórica dado el uso tradicional en la MTC de las semillas de ginkgo en afecciones asociadas con enfermedades pulmonares.
Resumen de la fuerza de la evidencia (antibacteriana): Preclínica moderada. La actividad antimicrobiana, particularmente contra organismos grampositivos, se ha reproducido de manera consistente en estudios in vitro independientes. La validación mecanística de un uso histórico de la MTC (estudio de la Universidad Emory, 2019) representa un puente científico riguroso entre la etnobotánica y la microbiología moderna. Sin embargo, no existen ensayos clínicos en humanos.
5.4 Actividad antiinflamatoria
Base de evidencia: Estudios preclínicos in vitro (modelos celulares) y mecanísticos. No hay ensayos clínicos en humanos con AG aislado.
El AG se ha revelado como un potente inhibidor multi-objetivo de enzimas clave en la biosíntesis de mediadores lipídicos (ML) proinflamatorios. Estos incluyen la mPGES-1 (prostaglandina E2 sintasa-1 microsomal), las ciclooxigenasas (COX) y la 5-lipoxigenasa (5-LO). Un rasgo distintivo de la inflamación no resuelta son los niveles constantemente elevados de prostaglandinas (PG) y leucotrienos (LT), lo que conduce a enfermedades crónicas como el asma, las enfermedades cardiovasculares, la enfermedad de Alzheimer, la diabetes tipo 2 y el cáncer. La supresión multi-objetivo de esta vía por parte del AG podría ofrecer una ventaja farmacológica sobre los AINE, que solo actúan sobre las enzimas COX y pueden conducir a una producción compensatoria de LT.
En la inflamación cardiovascular, el ácido ginkgólico redujo considerablemente las citocinas proinflamatorias en células HMEC-1 tratadas con LDL oxidada, en un estudio que utilizó concentraciones de 5 μg/mL y 20 μg/mL. La expresión de ARNm y proteína de TNF-α, IL-6 y VCAM-1 aumentó considerablemente en el grupo tratado con LDL oxidada, y el ácido ginkgólico redujo significativamente su expresión de ARNm y proteína.
Resumen de la fuerza de la evidencia (antiinflamatoria): Preliminar. Múltiples modelos in vitro demuestran actividad antiinflamatoria a través de distintos objetivos moleculares. La identificación de mPGES-1, 5-LO y COX como sitios multi-objetivo proporciona profundidad mecanística. No existen ensayos clínicos en humanos con ácido ginkgólico aislado.
5.5 Neuroprotección y neurodegeneración
Base de evidencia: Modelos celulares in vitro y estudios en animales para el AG aislado; existe amplia evidencia clínica para la preparación de GBE entero EGb 761, pero no puede atribuirse únicamente al ácido ginkgólico.
Enfermedad de Alzheimer / patología amiloide-β
El ácido ginkgólico es un componente del extracto EGb 761 que muestra efectos pleiotrópicos, incluidas acciones antitumoral y anti-VIH; se realizó un análisis electrofisiológico para investigar los efectos del AG sobre la potenciación a largo plazo y la transmisión sináptica en las sinapsis hipocampales CA1, y se evaluó el potencial efecto de rescate del AG sobre la disfunción sináptica tras la aplicación in vitro de amiloide-β (Aβ). Los datos obtenidos indican que el AG ejerce efectos neuroprotectores contra el deterioro inducido por Aβ en la liberación de neurotransmisores y la plasticidad sináptica. Este estudio utilizó preparaciones de rebanadas hipocampales de rata.
Enfermedad de Parkinson / eliminación de la alfa-sinucleína
La acumulación de cuerpos de inclusión intracitoplasmáticos (cuerpos de Lewy) compuestos de agregados de la proteína alfa-sinucleína (α-syn) es la característica patológica principal de la enfermedad de Parkinson y puede conducir a la degeneración de las neuronas dopaminérgicas; hasta la fecha no existe ningún medicamento que pueda promover la eliminación eficiente de estos agregados patológicos. Se evaluó el efecto sobre la eliminación de agregados de α-syn del ácido ginkgólico, un compuesto natural extraído de las hojas de Ginkgo biloba que inhibe la SUMOilación entre otras vías, en células de neuroblastoma SH-SY5Y y en neuronas corticales primarias de rata. El ácido ginkgólico redujo los grumos intracitoplasmáticos de alfa-sinucleína y aumentó la cantidad de autofagosomas en estos modelos. El estudio sugirió que el AG o sus análogos podrían ser terapéuticos útiles contra la enfermedad de Parkinson.
Fibrosis pulmonar y SUMOilación de SMAD4
Los datos indicaron que el AG puede participar en la fibrogénesis pulmonar al regular la SUMOilación de SMAD4 inducida por TGF-β1 en un modelo de fibrosis pulmonar en ratones. Este mecanismo refleja el efecto antifibrótico del AG que también se ha reportado en contextos cardíacos.
Resumen de la fuerza de la evidencia (neuroprotección): Preliminar. Los modelos de electrofisiología in vitro y de cultivo celular proporcionan plausibilidad mecanística para los efectos neuroprotectores tanto en contextos de la enfermedad de Alzheimer como de Parkinson. Los estudios a nivel animal respaldan la viabilidad biológica. No se han reportado ensayos clínicos en humanos con ácido ginkgólico aislado para enfermedades neurodegenerativas.
5.6 Actividad molusquicida (control de vectores de esquistosomiasis)
Se han descrito las actividades molusquicidas de los ácidos ginkgólicos, un grupo de ácidos 6-alquilsalicílicos extraídos de la sarcotesta y las hojas de Ginkgo biloba; se identificaron cinco monómeros de AG, todos con diferentes longitudes de cadena (13 a 17 átomos de carbono). Esta actividad es relevante para el control global de la esquistosomiasis, ya que los caracoles Oncomelania hupensis son el hospedador intermediario del parásito.
6. Sistemas corporales y áreas de salud
Con base en la literatura preclínica disponible, el ácido ginkgólico tiene actividad biológica documentada en los siguientes sistemas corporales:
- Oncología: Como inhibidores de la SUMOilación, los AG demuestran una actividad antitumoral significativa y pueden ejercer efectos antineoplásicos a través de múltiples vías, lo que los posiciona como agentes terapéuticos potencialmente prometedores para el tratamiento del cáncer.
- Sistemas inmunológico e inflamatorio: Los AG exhiben notables propiedades antiinflamatorias, antibacterianas y antivirales, lo que destaca su potencial medicinal multifacético.
- Sistema nervioso central: Las actividades biológicas del AG incluyen actividades antitumoral, antiinflamatoria, neuroprotectora y ansiolítica, así como actividades antimicrobianas in vitro y amplias actividades antivirales.
- Sistema cardiovascular: El AG tiene un efecto inhibitorio sobre la fibrosis miocárdica causada por el infarto cardíaco en modelos experimentales.
- Sistema pulmonar: El AG se ha estudiado en el contexto de la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en modelos animales, mostrando una atenuación de la fibrogénesis mediante la modulación de la SUMOilación de SMAD4.
- Microbiología / enfermedades infecciosas: El AG exhibe actividad contra múltiples bacterias grampositivas, incluidos organismos relevantes para el SARM, así como una amplia gama de virus que abarca virus de ADN (HSV, CMV), virus de ARN (VIH, Ébola, influenza, Zika, CHIKV) y coronavirus.
- Parasitología: El AG demuestra actividad molusquicida relevante para el control de vectores de la esquistosomiasis.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
El ácido ginkgólico como compuesto aislado no ha sido aprobado ni formulado como suplemento dietético de consumo en una dosis estandarizada. Toda la información de dosificación a continuación proviene directamente de estudios de investigación reportados y debe entenderse en ese contexto.
- Inhibición de la SUMOilación (in vitro): El AG C15:1 inhibe la SUMOilación in vitro con una CI50 de 3 μM.
- Inhibición de la proteasa del VIH: El AG funciona como un potente inhibidor de la proteasa y de la SUMO, permeable a las células, con una CI60 de 90 nM contra la proteasa del VIH-1.
- Antiviral (HCMV, in vitro): Los ácidos ginkgólicos (C13:0, C15:1, C17:1) inhiben el HCMV de manera dependiente de la dosis y previenen la formación de placas; la CI50 se determinó utilizando monocapas de fibroblastos de prepucio humano inoculados con aislados clínicos de HCMV, con concentraciones de AG que oscilaban entre 0 y 10 μM.
- Antiinflamatorio (cultivo celular): Las células se incubaron con diferentes concentraciones de ácido ginkgólico durante 24 horas; los grupos incluyeron AG a 5 μg/mL y 20 μg/mL junto con tratamiento con LDL oxidada.
- Antimigratorio (líneas celulares de cáncer de mama, in vitro): Se observó una reducción de los niveles de NEMO SUMOilado en concentraciones de 10 y 100 μM en ensayos de SUMOilación.
- Carcinoma nasofaríngeo (in vitro): Las actividades antiproliferativas frente a cuatro líneas celulares de cáncer humano mostraron valores de CI50 que oscilaron entre 14.91 y 23.81 μg·mL-1.
- Inhibición de arbovirus (in vitro): Las células Vero y HeLa se pretrataron con ácido ginkgólico a 10 μM o con DMSO al 0.1% como control durante 1 hora antes de la infección viral.
- Estudios clínicos (GBE entero, no AG aislado): En un ensayo de un solo brazo de carcinoma hepatocelular avanzado, se utilizaron dosis crecientes de extracto de ginkgo: 60 mg, 120 mg o 240 mg una vez al día, más sorafenib 400 mg dos veces al día.
Es fundamental señalar que el estándar farmacopeico para el GBE de grado farmacéutico limita el ácido ginkgólico a menos de 5 μg/g (5 ppm). Debido a su toxicidad reconocida, la concentración de AG generalmente se regula dentro de 5 ppm en el extracto de hoja de G. biloba estandarizado EGb 761. No existe una dosis terapéutica establecida en humanos para el ácido ginkgólico purificado.
8. Consideraciones de seguridad, toxicología y límites regulatorios
8.1 Alergenicidad
El ácido ginkgólico se identificó como el alérgeno principal en los ingredientes derivados de Ginkgo biloba. El contacto directo de la piel con las hojas de ginkgo puede causar dermatitis de contacto en algunas personas debido al AG. El potencial alergénico es estructuralmente coherente con la clasificación del AG como compuesto tipo urushiol, la misma clase química responsable de la dermatitis de contacto por la hiedra venenosa y plantas relacionadas.
Se ha demostrado que el ácido ginkgólico contenido en el GBE es altamente alergénico y citotóxico; incluso cantidades residuales mínimas podrían causar efectos adversos graves en individuos sensibilizados, según revisiones farmacológicas previas.
8.2 Citotoxicidad y hepatotoxicidad
Estudios previos han demostrado que el AG puede causar inmunotoxicidad, neurotoxicidad, citotoxicidad y hepatotoxicidad. Los AG pueden inducir daño hepático significativo al promover la apoptosis celular, el estrés oxidativo y la disrupción de varios procesos metabólicos.
En estudios sobre el metabolismo hepático, las enzimas metabolizadoras de fármacos implicadas en el metabolismo del AG (17:1) se identificaron como CYP1A2, CYP3A4, UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B15 humanas; los ensayos MTT indicaron que la citotoxicidad del AG (17:1) en células HepG2 se producía de manera dependiente del tiempo y de la dosis; una investigación adicional mostró que el AG (17:1) presentaba menor citotoxicidad en hepatocitos primarios de rata que en células HepG2, y que la toxicidad se potenciaba a través del metabolismo mediado por CYP1A y CYP3A.
La implicación de CYP1A2 y CYP3A4 en el metabolismo del AG tiene implicaciones para las interacciones farmacológicas, ya que estas se encuentran entre las isoformas del citocromo P450 más clínicamente importantes. Los fármacos que inhiben o inducen estas enzimas podrían alterar teóricamente el metabolismo del AG, aunque faltan estudios de interacción directa en humanos.
8.3 Nefrotoxicidad y otros efectos sistémicos
Los AG pueden inducir daño hepático significativo al promover la apoptosis celular, el estrés oxidativo y la disrupción de varios procesos metabólicos; además, un número limitado de estudios ha indicado que los AG pueden exhibir nefrotoxicidad, así como efectos adversos sobre la piel y el sistema nervioso.
8.4 Neurotoxicidad
El AG incrementa específicamente la actividad de la proteína fosfatasa tipo 2C, lo que conduce a la muerte de células neuronales en embriones de pollo. Los ácidos ginkgólicos se asocian con efectos adversos, incluida la alergenicidad, la genotoxicidad y la neurotoxicidad. Este potencial neurotóxico resulta paradójico en relación con los efectos neuroprotectores descritos en concentraciones más bajas en otros sistemas modelo, y refleja la naturaleza dependiente de la dosis y del contexto de las acciones biológicas del AG.
8.5 Embriotoxicidad
Los ácidos ginkgólicos se han identificado como la fuente principal de los efectos adversos del EGb, incluidas la embriotoxicidad, la citotoxicidad, la neurotoxicidad y la inhibición de sistemas enzimáticos. Se ha documentado el potencial embriotóxico en modelos preclínicos, lo que contribuye a las restricciones farmacopeicas sobre el contenido de AG en productos destinados al uso general.
8.6 Mutagenicidad
Actualmente, no existe evidencia definitiva que respalde la toxicidad mutagénica de los AG. La literatura química anterior describía una posible actividad mutagénica, pero la literatura de revisión hasta 2025 señala que esto sigue sin establecerse mediante evidencia definitiva.
8.7 Límites farmacopeicos y regulatorios
Las farmacopeas china, europea y estadounidense exigen todas que la concentración de AG en el EGb sea inferior a 5 μg g-1. El contenido de ácidos ginkgólicos en el GBE es bajo y los productos comerciales generalmente se toleran bien; los productos de G. biloba disponibles, incluido el EGb 761, cumplen con las monografías de la Farmacopea Europea 6.1 y de la Farmacopea de los Estados Unidos 32 (USP 32).
8.8 Métodos de procesamiento para reducir el contenido de AG
Las tecnologías térmicas (vaporización, tostado, microondas, secado y ebullición), la fermentación, la separación por membranas y las tecnologías no térmicas (ultrasonido, osmo-sonicación, alta presión hidrostática y osmo-vacío) aplicadas a las semillas de ginkgo pueden reducir la toxicidad mientras se conservan los ingredientes activos; la gravedad de la toxicidad depende del método de procesamiento, y comprender la ginkgotoxina (MPN), el ginkgotoxina-5-glucósido (MPNG) y el ácido ginkgólico como toxinas distintas es importante; trabajos actuales han demostrado que los métodos de procesamiento pueden reducir estas toxinas a niveles poco probables de causar toxicidad.
Esta revisión examinó tecnologías como la adsorción/desorción, la degradación enzimática, la cromatografía en contracorriente, la microextracción líquido-líquido, la extracción por ultrasonido-solvente de doble frecuencia y los métodos de solventes eutécticos profundos para reducir el AG a las concentraciones deseadas.
9. Evaluación general de la evidencia y estado de la investigación
El ácido ginkgólico ocupa una posición científicamente inusual: es simultáneamente una herramienta de biología molecular bien caracterizada (como inhibidor de la SUMOilación), un fitoquímico con un cuerpo creciente de datos farmacológicos preclínicos en múltiples áreas terapéuticas, y una preocupación de seguridad reconocida que ha impulsado límites farmacopeicos en preparaciones herbales estandarizadas en todo el mundo. El ácido ginkgólico exhibe actividad anticancerígena e inhibe la migración de varias líneas celulares de cáncer diferentes; aunque se ha demostrado que varios productos naturales inhiben enzimas implicadas en el proceso de SUMOilación, se ha logrado poco progreso hacia el desarrollo de inhibidores de la SUMOilación más selectivos y potentes.
El AG ha mostrado efectos pleiotrópicos in vitro, incluidos efectos antitumorales mediante la inhibición de la lipogénesis, una disminución de la expresión de proteínas asociadas a la invasión a través de la activación de AMPK, y un posible rescate del deterioro sináptico inducido por amiloide-β. A pesar de esto, la totalidad de la evidencia directa para el ácido ginkgólico aislado sigue siendo preclínica. Se asocian grandes expectativas con el posible uso médico del ácido ginkgólico, sin embargo, la transición a la aplicación clínica requiere ensayos en humanos que aún no se han realizado. La principal barrera para el desarrollo terapéutico del AG como agente independiente es su perfil de toxicidad —particularmente la hepatotoxicidad, la alergenicidad y la neurotoxicidad en concentraciones que se superponen con su rango de actividad farmacológica.
Referencias
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