IngredientesEl término péptidos de glucano — también expresado como complejos glucano-péptido, complejos polisacárido-péptido, o glicopéptidos de origen fúngico — se refiere a una familia de macromoléculas bioactivas de alto peso molecular en las que un esqueleto polisacárido de β-glucano está asociado de forma covalente o de manera no covalente pero estrecha con una o más fracciones peptídicas (proteicas). No se trata de un único compuesto químico discreto, sino de una clase de conjugados estructuralmente relacionados cuya arquitectura precisa varía según la fuente biológica, la cepa y el método de extracción empleado.
Los dos miembros más estudiados y comercialmente significativos de esta clase son:
PSK y PSP son dos productos naturales extraídos de Trametes versicolor, y sus componentes principales son una mezcla altamente heterogénea de macromoléculas de β-glucano que poseen un peso molecular de aproximadamente 100 kDa y contienen diversas fracciones, incluidos péptidos, unidas a esqueletos de β-glucano.
Una tercera subclase, más nueva, ha surgido de esfuerzos de aislamiento más recientes: Musarin, un nuevo polisacárido péptido de 12 kDa aislado del polvo de Trametes versicolor, fue descrito recientemente. Trabajos anteriores habían identificado otros glicopéptidos de molécula pequeña: en 1992, Yang et al. aislaron un pequeño polipéptido con un peso molecular de aproximadamente 10 kDa a partir de la extracción cruda del polisacárido péptido de Coriolus versicolor (Cov-1), y sus actividades anticancerígenas fueron significativamente superiores a las de PSP y PSK. Un complejo polisacárido-péptido con una masa molecular de aproximadamente 15.5 kDa fue descubierto por Wang et al. en 1996, y poseía actividades de inhibición del crecimiento de células de sarcoma 180 implantadas en ratones.
El término "péptido de beta-glucano (BGP)" también se utiliza de forma más genérica en la literatura científica. El péptido de beta-glucano (BGP) se describe como un polisacárido de alto peso molecular extraído del macrohongo Trametes versicolor.
Los β-glucanos son un grupo de polisacáridos de origen natural ampliamente distribuidos en bacterias, hongos, algas y cereales, en los que forman parte de la estructura de la pared celular y poseen muchas otras actividades biológicas. Estructuralmente, los β-glucanos son polímeros de cadena larga o corta de subunidades de glucosa unidas por enlaces β-(1,3) o β-(1,4) que pueden estar ramificados, con las cadenas laterales ramificándose desde la posición seis del esqueleto principal. En el contexto de los péptidos de glucano, el esqueleto de glucano está específicamente unido por enlaces β-1,3 con ramificaciones laterales β-1,6, asociado de forma covalente con cadenas peptídicas.
Los β-glucanos de los hongos presentan ramificaciones cortas unidas por enlaces β-(1,6), mientras que los de la levadura presentan ramificaciones laterales β-(1,6) con regiones β-(1,3) adicionales. Esta distinción estructural tiene consecuencias biológicas, ya que influye en el reconocimiento por receptores y en la señalización inmunitaria posterior.
La fracción peptídica de estos complejos es una parte integral de su identidad. La fracción peptídica del PSP contiene 18 aminoácidos diferentes, predominando los residuos de ácido aspártico y ácido glutámico. El PSP consiste en un polisacárido unido covalentemente a un péptido, ya que los polisacáridos y los péptidos no pueden separarse mediante PAGE nativo ni otros métodos cromatográficos. La imposibilidad de separar ambas fracciones en condiciones analíticas estándar distingue a los péptidos de glucano de las simples mezclas de polisacárido-proteína y los define como verdaderas macromoléculas conjugadas.
Los polímeros de PSK y PSP son solubles en agua. Esta solubilidad en agua, derivada de la arquitectura combinada polisacárido-péptido, es fundamental para su biodisponibilidad tras la ingesta oral y para su extracción mediante métodos de agua caliente.
El organismo principal del que se extraen comercialmente los péptidos de glucano es Coriolus versicolor (L.) Quél., un hongo superior conocido ahora por su nombre científico aceptado como Trametes versicolor (L.) Lloyd (familia Polyporaceae).
Trametes versicolor pertenece a la clase más avanzada de hongos Basidiomycetes. Crece sobre troncos de árboles en todo el mundo, en climas muy diversos, incluida América del Norte. Se conoce comúnmente como hongo "cola de pavo" debido a las bandas multicolores de sus cuerpos fructíferos en forma de abanico.
Los péptidos de β-glucano también se encuentran, en configuraciones estructurales variables, en una gama más amplia de fuentes biológicas fúngicas y no fúngicas. Los glucanos son polisacáridos, específicamente polímeros de glucosa, de origen natural, que pueden encontrarse en las paredes celulares de bacterias, levaduras, hongos y plantas. Los beta-glucanos (β-glucanos) son a su vez un subconjunto diverso de polímeros de glucosa, formados por cadenas de monómeros de glucosa unidos mediante enlaces glucosídicos de tipo beta para formar carbohidratos complejos. Los β-1,3-glucanos son polímeros de carbohidratos purificados, por ejemplo, de levadura, hongos, bacterias, algas o cereales. Sin embargo, la forma unida a péptido característica de los péptidos de glucano es más prominente y ha sido más estudiada clínicamente en el contexto de Trametes versicolor.
Otros hongos medicinales también producen constituyentes de tipo péptido de glucano. Los hongos cola de pavo (Trametes versicolor) están cargados de beta-glucanos, notablemente polisacárido-K (PSK) y polisacárido-péptido (PSP). Ambos compuestos han sido estudiados por sus importantes propiedades inmunomoduladoras y anticancerígenas, y se utilizan incluso como terapia coadyuvante para el cáncer en Japón.
El PSP de uso médico se obtiene principalmente de la extracción de micelios cultivados de Coriolus versicolor, donde el β-glucano es el componente principal. El PSP de uso médico se obtiene principalmente de la extracción de micelios de Coriolus versicolor mediante fermentación por lotes.
Como suplementos dietéticos y preparaciones farmacéuticas, los péptidos de glucano están disponibles en múltiples formas. Los suplementos nutricionales pueden fabricarse añadiendo el complejo β-glucano-péptido a una cápsula, tableta o píldora. Como alimento funcional saludable, el propio complejo β-glucano-péptido puede fabricarse en forma de té, jugo y bebida, ingiriéndose así tras licuefacción, granulación, encapsulación y pulverización. Para usar el complejo β-glucano-péptido como aditivo alimentario, el complejo peptídico puede fabricarse en forma de polvo o concentrado.
Dos fracciones proteoglucanas, el polisacárido-K (PSK) y el polisacárido-péptido (PSP), son extractos similares de agua caliente de Trametes versicolor con actividad anticancerígena reportada. El proceso de extracción con agua caliente es el método industrial estándar que libera los conjugados solubles de glucano-péptido dejando atrás los componentes insolubles de la pared celular. El PSK está estandarizado en proporciones específicas de polisacárido unido a proteína y fue registrado como fármaco en Japón. El PSP, desarrollado en China, está disponible tanto como preparación farmacéutica como suplemento dietético en varios mercados.
La medicina tradicional china utiliza Trametes versicolor (anteriormente Coriolus versicolor) por sus propiedades para prolongar la longevidad y promover la salud. Coriolus versicolor es uno de los hongos alimenticios y medicinales tradicionales más conocidos en China desde hace miles de años.
El hongo Trametes versicolor tiene una larga historia de uso apreciado en Asia tanto como alimento como medicina. En China se le llama yun zhi, u "hongo de nube".
En las últimas décadas, Coriolus versicolor (nombre taxonómico, Trametes versicolor; nombre chino: Yun Zhi) y sus hongos relacionados registrados en la literatura de la medicina tradicional china (MTC) han llegado al mercado en países asiáticos como remedios anticancerígenos, y potencialmente desempeñan un papel importante en todo el curso del tratamiento del cáncer, como en la etapa de recuperación posoperatoria y en las etapas durante y después de la radioterapia o la quimioterapia.
Según Kidd, la actividad inmunomoduladora de los polisacáridos péptidos en Trametes versicolor fue descubierta en 1965 en Japón por un ingeniero químico que observó un caso de remisión de cáncer tras la ingesta de yun zhi. Las investigaciones posteriores llevaron a la identificación de dos constituyentes proteoglucanos estrechamente relacionados de Trametes versicolor con actividad anticancerígena: Krestin (PSK) y polisacárido péptido (PSP).
Los estudios sobre el potencial inmunoterapéutico de los polisacáridos de Coriolus versicolor en el cáncer comenzaron a fines de la década de 1970 y se aceleraron en las décadas de 1980 y 1990. Esta investigación sistemática se basó directamente en los siglos de uso tradicional, en un intento de aislar y caracterizar los constituyentes activos responsables de los efectos medicinales observados.
El uso histórico fue amplio en su alcance. El PSP ha demostrado ser beneficioso para la supervivencia y la calidad de vida no solo de pacientes con cáncer, sino que también ha mostrado eficacia en pacientes con hepatitis, hiperlipidemia y otras enfermedades crónicas. Estas áreas de aplicación tradicional — inmunidad, salud hepática y regulación metabólica — corresponden a las amplias categorías de salud atribuidas a las preparaciones de yun zhi en los textos clásicos de la MTC.
Un régimen inmunoterapéutico que emplea el polisacaropéptido (PSP), un péptido único que contiene polisacárido aislado de Coriolus versicolor, ya se ha convertido en práctica clínica rutinaria en Japón desde 1977 y en China desde 1987. Esta institucionalización representa una transición del uso popular tradicional a la práctica médica formalmente aprobada, una trayectoria poco común para cualquier producto natural. En Japón, el PSK se prescribe rutinariamente a pacientes con cáncer, tanto durante como después de la radioterapia y la quimioterapia.
La unidad estructural activa principal de los péptidos de glucano es el esqueleto polisacárido de β-glucano. La estructura inmunoactiva más estudiada del β-glucano es un esqueleto β-1,3 de D-glucosa con ramificaciones β-1,6 de longitud y complejidad variables. El grado de ramificación, el peso molecular y la conformación en solución (triple hélice frente a ovillo aleatorio) afectan todos ellos a la potencia biológica.
La estructura química del β-1,3-glucano depende de la fuente del β-1,3-glucano. Además, diversos parámetros fisicoquímicos, como la solubilidad, la estructura primaria, el peso molecular y la ramificación, desempeñan un papel en las actividades biológicas de los β-1,3-glucanos.
Lo que distingue a los péptidos de glucano de los β-glucanos simples es el componente peptídico asociado de forma covalente. Como se señaló anteriormente, el componente peptídico del PSP contiene 18 aminoácidos diferentes, predominando el aspartato y el glutamato. Esta fracción peptídica no es simplemente un contaminante de la extracción; su enlace covalente con el esqueleto de glucano parece ser parte integral del perfil farmacológico de la molécula, aunque la contribución precisa del péptido a la actividad inmunológica frente a la del glucano por sí solo sigue siendo un área activa de investigación.
Los mecanismos mediante los cuales los péptidos de glucano ejercen sus efectos biológicos están mediados por receptores específicos de reconocimiento de patrones del sistema inmunitario innato. Con base en estudios in vitro, los beta-glucanos actúan sobre varios receptores inmunitarios, incluidos Dectin-1, el receptor del complemento (CR3) y TLR-2/6, y activan un grupo de células inmunitarias que incluyen macrófagos, neutrófilos, monocitos, células asesinas naturales (NK) y células dendríticas.
Descubrimientos recientes, incluida la identificación de receptores de beta-glucano como dectin-1, han comenzado a arrojar algo de luz sobre los mecanismos que subyacen a las propiedades de estos carbohidratos. La caracterización de dectin-1 ha revelado algunos de los procesos implicados en la detección de beta-glucano, la señalización intracelular y la inducción de respuestas celulares, y ha proporcionado nuevos conocimientos sobre el papel de los beta-glucanos en la inmunidad y la enfermedad.
Los neutrófilos, macrófagos y células dendríticas, entre otros, expresan varios receptores capaces de reconocer el beta-glucano en sus diversas formas. Se ha puesto especial énfasis en Dectin-1, ya que es sobre este receptor clave de beta-glucano del que más se sabe respecto a cómo traduce el reconocimiento en señalización intracelular, estimula respuestas celulares y participa en la orquestación de la respuesta inmunitaria adaptativa.
Entre los receptores más importantes que interactúan con los β-glucanos se encuentran Dectin-1, el receptor del complemento tipo 3 (CR3) y Langerin. Dectin-1 es una proteína transmembrana de tipo II presente en los leucocitos, con los niveles más altos de expresión en neutrófilos, macrófagos y células dendríticas.
Dectin-1 consiste en un dominio extracelular de lectina tipo C para la detección de β-(1,3)-glucano, unido mediante un dominio transmembrana a una cola de señalización intracelular. Una región de tallo que une el dominio de lectina tipo C con el dominio transmembrana está presente en algunas isoformas. Tras el reconocimiento del β-glucano, Dectin-1 activa cascadas de señalización posteriores, incluidas la cinasa Syk y la vía adaptadora CARD9, lo que conduce a la activación de NF-κB y a la inducción de respuestas de citocinas.
Cabe destacar que se ha observado redundancia de receptores: tanto en un modelo de protección mediada por β-glucano frente a la infección sistémica por Staphylococcus aureus como en el síndrome de disfunción multiorgánica inducido por zimosano, los compuestos ricos en β-glucano tuvieron efectos marcados in vivo que no se vieron alterados por la deficiencia de Dectin-1, lo que sugiere que este receptor tiene un papel redundante en estos modelos murinos. Esto implica que CR3, TLR-2/6 y otros receptores pueden compensar la ausencia de Dectin-1 en ciertos contextos biológicos.
El mecanismo mejor caracterizado de la eficacia antitumoral mediada por β-glucano actúa a través del receptor del componente 3 del complemento (CR3) para inducir la actividad citotóxica de neutrófilos o células NK contra tumores opsonizados con el componente 3b del complemento inactivado (iC3b).
Los β-glucanos son captados por los macrófagos a través del receptor Dectin-1, con o sin TLR-2/6. Las grandes moléculas de β-glucano son entonces internalizadas y fragmentadas en fragmentos de β-glucano de menor tamaño dentro de los macrófagos. Son transportados a la médula y al sistema reticular endotelial, y posteriormente liberados. Estos pequeños fragmentos de β-glucano son finalmente captados por los granulocitos, monocitos o macrófagos circulantes a través del receptor del complemento (CR)-3. La respuesta inmunitaria se activa entonces, siendo una de las acciones la fagocitosis de las células tumorales marcadas con anticuerpos monoclonales.
Los β-1→3-D-glucanos representan un patrón molecular asociado a patógenos y son capaces de modificar las respuestas biológicas. Los estudios in vitro que utilizan β-1→3-D-glucano fúngico (fosfato de glucano) han proporcionado información sobre el delicado equilibrio de la señalización pro- y antiinflamatoria: a pesar de una activación del factor nuclear (NF)κB, NFinterleucina(IL)-6 y NFAT similar a la del LPS o TSST-1, el fosfato de glucano no indujo una producción significativa de IL-1β, IL-6, factor de necrosis tumoral α o interferón γ. Esto sugiere que los péptidos de glucano pueden activar las vías de vigilancia inmunitaria innata sin desencadenar una tormenta de citocinas proinflamatorias completa.
Los mecanismos propuestos implican una respuesta inmunitaria adaptativa Th1 mediante la activación de células dendríticas, modulando así el microambiente tumoral inmunosupresor para producir una respuesta antitumoral inflamatoria.
Los estudios sobre los mecanismos celulares y moleculares de acción mediante microscopía de fluorescencia muestran que los β-1,3/1,6-glucanos administrados por vía oral son engullidos y procesados por macrófagos y células dendríticas que luego viajan a diferentes órganos inmunitarios y liberan partículas fragmentadas y solubles de β-1,3-glucano. Esto resulta en el cebado de los leucocitos a través de Dectin-1, CR3 y otros receptores colaboradores para mejorar la inmunovigilancia y contrarrestar el ataque de patógenos aumentando la función del sistema del complemento y de las células inmunitarias innatas, lo que conduce a mejores respuestas antimicrobianas e inflamatorias.
Investigaciones mecanísticas más recientes han propuesto interacciones adicionales con receptores: los beta-1,3 glucanos pueden promover la activación de las células T mediante un mecanismo previamente desconocido. El tratamiento de una línea celular de linfoblastos T con beta-1,3 oligoglucano aumenta significativamente los niveles de ARNm de citocinas asociadas a la activación de células T, especialmente en presencia del anticuerpo agonista anti-CD3. Esta actividad inmunoestimuladora se observó en ausencia de Dectin-1, un receptor conocido de los beta-1,3 glucanos.
Esta es el área con la evidencia clínica humana más extensa para los péptidos de glucano. El cuerpo de evidencia, aunque sustancial en volumen, presenta limitaciones significativas relacionadas con la antigüedad de los estudios, la estandarización variable de las preparaciones y las poblaciones predominantemente asiáticas.
Los análisis agrupados más completos hasta la fecha abarcan tanto las preparaciones de PSK como de PSP de Trametes versicolor. Los ensayos controlados aleatorizados se identificaron mediante una búsqueda sistemática en siete bases de datos desde su creación hasta el 10 de mayo de 2019. Dos revisores independientes extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los estudios. Se realizaron metaanálisis para agrupar la razón de riesgo instantáneo (HR), la razón de riesgo (RR), las diferencias de medias (MD) y los IC del 95 % utilizando modelos de efectos aleatorios. Las fuentes de heterogeneidad se exploraron mediante análisis de subgrupos y análisis de sensibilidad. El sesgo de publicación se detectó mediante gráficos de embudo, la prueba de Begg y la prueba de Egger. Se incluyeron veintitrés ensayos con 4,246 pacientes con cáncer.
Se incluyeron veintitrés ensayos con 4,246 pacientes con cáncer en este trabajo. Los productos naturales relacionados con C. versicolor y G. lucidum se asociaron significativamente con menores riesgos de mortalidad (HR: 0.82; IC del 95 %: 0.72, 0.94) y con una mayor eficacia total (RR: 1.30; IC del 95 %: 1.09, 1.55), pero no se asociaron con la tasa de control en comparación con el tratamiento de control. No hubo diferencias significativas entre los productos naturales relacionados con C. versicolor y el tratamiento de control en el efecto sobre la supervivencia libre de recaída (HR: 1.19; IC del 95 %: 0.91, 1.55).
En comparación con el tratamiento de control, los productos naturales relacionados con C. versicolor y G. lucidum tuvieron un efecto favorable sobre los niveles elevados de CD3 (MD: 9.03 %; IC del 95 %: 2.10, 16.50) y CD4 (MD: 9.2 %; IC del 95 %: 1.01, 17.39), pero no tuvieron ningún efecto sobre los niveles de CD8, la razón CD4/CD8 ni las células NK.
Un metaanálisis anterior de PSK específicamente en cáncer colorrectal reportó: una revisión sistemática y metaanálisis evaluó el resultado de supervivencia en pacientes con cáncer de 13 ensayos clínicos sobre C. versicolor. Reportaron una ventaja de supervivencia significativa en comparación con los agentes anticancerígenos convencionales estándar solos: se registró una reducción absoluta del 9 % en la mortalidad a 5 años, con un paciente adicional vivo por cada 11 pacientes tratados.
Un análisis revisado por Cochrane sobre Coriolus versicolor en cáncer colorrectal encontró lo siguiente: una revisión Cochrane que examinó extractos de Coriolus (Trametes versicolor) (principalmente PSK) en cáncer colorrectal encontró evidencia de muy baja certeza de un pequeño beneficio de supervivencia a los 5 años cuando se añadió PSK a la quimioterapia o radioterapia en comparación con el tratamiento convencional solo.
De los 23 ensayos, 5 incluyeron pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), 3 incluyeron pacientes con cáncer de mama, 4 incluyeron pacientes con cáncer gástrico, 4 incluyeron pacientes con cáncer colorrectal, 3 incluyeron pacientes con carcinoma nasofaríngeo, y los otros 4 ensayos incluyeron pacientes con cáncer de esófago, cáncer rectal, cáncer gastrointestinal y carcinoma hepatocelular, respectivamente. La duración del tratamiento varió de 1 a 24 meses.
Un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo evaluó el PSP en NSCLC: el cáncer de pulmón de células no pequeñas es una causa principal de muertes por cáncer, y más del 60 % de los pacientes se presentan en etapas avanzadas. Aunque se ha reportado que los polisacáridos péptidos (PSP), aislados del hongo Coriolus versicolor, tienen efectos antitumorales, su eficacia clínica no había sido evaluada adecuadamente. Un estudio aleatorizado doble ciego controlado con placebo evaluó los efectos de la administración de PSP durante 28 días en pacientes que habían completado el tratamiento convencional para NSCLC avanzado. Se reclutaron treinta y cuatro pacientes sin diferencias significativas en sus características basales en cada uno de los grupos de PSP y control. Tras el tratamiento de 28 días, hubo una mejora significativa en el recuento de leucocitos y neutrófilos en sangre, IgG e IgM séricas, y el porcentaje de grasa corporal entre los pacientes del grupo PSP, pero no en los del grupo control (P<0.05). El tratamiento con PSP parece estar asociado con un deterioro más lento en pacientes con NSCLC avanzado.
En estudios en humanos, los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas mostraron un aumento en el recuento de leucocitos y neutrófilos tras el consumo de PSP, así como un aumento de la IgG e IgM séricas.
Morimoto y colaboradores realizaron un ensayo controlado aleatorizado postoperatorio de 5 años comparando la quimioterapia con la terapia inmunitaria con Krestin (PSK) en 376 mujeres con cáncer de mama en estadio II ER-negativo, quienes recibieron un profármaco de 5-fluorouracilo o 3,000 mg/día de Krestin (PSK). Las tasas de supervivencia global y libre de recaída a 5 años para las pacientes ER-negativas fueron las mismas independientemente de si habían recibido quimioterapia sola o Krestin (PSK) solo.
Un estudio integral de PSK en cáncer gástrico encontró lo siguiente: un estudio integral con 349 pacientes con cáncer gástrico que recibieron PSK (3 g/día) como inmunoterapia adyuvante reveló tasas de supervivencia libre de recurrencia (RFS) a 3 años considerablemente mejoradas cuando los pacientes eran negativos para MHC clase I.
Los datos de ensayos clínicos de PSP en cáncer de mama mostraron además lo siguiente: los datos de ensayos clínicos de Krestin (PSK) de China y de PSP de Japón sugieren que la inmunomodulación con PSP mejora la supervivencia libre de enfermedad y la supervivencia global en el cáncer de mama.
En un estudio aleatorizado de 158 pacientes con cáncer de esófago, la supervivencia del grupo de radioquimioterapia más Krestin (PSK) (3,000 mg/día durante 12 semanas) fue significativamente mejor que la del grupo que recibió solo radioquimioterapia.
Se ha demostrado previamente que el PSP tiene efectos inmunoestimulantes, antitumorales y analgésicos en modelos animales. Cuando se usó como coadyuvante en la quimioterapia contra el cáncer en ensayos clínicos realizados en China, el PSP mejoró la calidad de vida de los pacientes al mejorar el apetito y aliviar los síntomas asociados con la quimioterapia contra el cáncer.
La expresión génica de TNF-alfa e IL-8 se indujo significativamente tras la administración de PSK en voluntarios sanos y pacientes con cáncer gástrico, aunque la respuesta individual varió.
Los voluntarios sanos y las pacientes con cáncer de mama que usaron una fórmula que contenía Coriolus y Salvia mostraron un aumento en los recuentos de CD4+, una alta razón CD4+/CD8+, y un aumento de los recuentos absolutos de linfocitos B.
La mayoría de los ensayos son anteriores a los estándares oncológicos modernos, con aleatorización, cegamiento y condiciones de control variables. Los extractos y las dosis son heterogéneos entre los estudios. Muchos ensayos se realizaron antes de los regímenes de quimioterapia contemporáneos. La complejidad y el alto peso molecular de PSK y PSP dificultan el estudio de su mecanismo de acción, y durante mucho tiempo solo se han utilizado como coadyuvantes para complementar la quimioterapia y la radioterapia, en lugar de como fármaco anticancerígeno para el tratamiento clínico.
La complejidad y el alto peso molecular dificultan la investigación mecanística, lo que restringe su aplicación adicional como medicamento en el tratamiento clínico del cáncer.
Los estudios proporcionan evidencia sobre los posibles efectos inmunomoduladores de los β-glucanos de levadura: por un lado, las sustancias provocan/amplifican la reacción inmunitaria, como se muestra en la prevención de infecciones; por otro lado, son capaces de reducir la reacción inflamatoria induciendo procesos antiinflamatorios.
En modelos preclínicos (animales), el PSP ha demostrado efectos potenciadores de la inmunidad específicamente en condiciones de supresión inmunitaria: el PSP posee efectos potenciadores de la inmunidad, siendo eficaz para restaurar la inmunosupresión inducida por CPA, como la proliferación linfocitaria deprimida, la función de las células asesinas naturales y la producción de glóbulos blancos. Se investigaron los efectos del PSP (2 g/kg/día) sobre la inmunosupresión inducida por ciclofosfamida mediante la determinación de la proliferación linfocitaria, la formación de células asesinas naturales (NK), la concentración de IgG e IL-2, el recuento de glóbulos blancos y el peso de los órganos.
Un estudio cruzado investigó la respuesta inmunitaria humoral e inflamatoria en participantes de 65 años o más tras consumir 2.5 mg de Lentinex diariamente durante 6 semanas, y mostró un aumento significativo en el número de células B circulantes.
Los estudios preclínicos han revelado importantes conocimientos sobre las vías de señalización de β-1,3/1,6-glucano y los parámetros toxicológicos; sin embargo, se necesita realizar más investigación con grandes ensayos controlados aleatorizados con un objetivo inmunológico claro antes de que la asociación entre el β-glucano y la inmunoestimulación en humanos pueda comprenderse con mayor claridad. Esto caracteriza el estado actual de la evidencia clínica en humanos como prometedor, pero insuficientemente confirmado con un estándar de evidencia alto.
Un ensayo clínico aleatorizado investigó directamente el potencial prebiótico del PSP de Trametes versicolor: el PSP produjo cambios claros y consistentes en el microbioma, coherentes con su actividad como prebiótico. A pesar de la diversidad del microbioma humano, se observó una fuerte agrupación del microbioma entre los sujetos. Los microbiomas de los individuos sanos muestran una diversidad sustancial, pero permanecen estables a lo largo del tiempo; el antibiótico amoxicilina altera el microbioma, y la recuperación de esta alteración puede tardar varias semanas. El PSP de T. versicolor actúa como prebiótico para modular la composición del microbioma intestinal humano.
Esta evidencia proviene de un pequeño ensayo aleatorizado en humanos y debe considerarse preliminar, aunque específicamente plausible desde el punto de vista mecanístico, dado que el componente de β-glucano de los péptidos de glucano es un sustrato conocido para ciertas bacterias colónicas beneficiosas.
Los ensayos clínicos sobre los efectos del β-glucano en el sistema inmunitario han demostrado que los β-glucanos no solo afectan al sistema inmunitario, sino que también pueden reducir los niveles de colesterol. Se ha demostrado que los β-glucanos no solo afectan al sistema inmunitario, sino que también pueden reducir los niveles de colesterol. Diferentes tipos de β-glucanos, no solo los que se encuentran en la avena, son capaces de reducir los niveles de colesterol.
En el contexto específico de los péptidos de glucano, los datos clínicos chinos referenciados en la literatura indican que el PSP se ha utilizado en pacientes con hiperlipidemia, aunque la literatura clínica primaria revisada por pares sobre este resultado específicamente para PSP/PSK es limitada. La evidencia más sólida sobre la reducción del colesterol se aplica a los β-glucanos de avena derivados de cereales, que tienen propiedades estructurales diferentes (enlaces β-1,3/1,4 frente a β-1,3/1,6 en fuentes fúngicas) y no son conjugados de péptido de glucano.
Hirahara et al. encontraron que el PSK tiene un efecto inhibitorio sobre las líneas celulares de cáncer de colon (HT29 y SW480). Según los resultados de Roca, se impidió la proliferación, migración e invasión de las células de cáncer de colon humano LoVo y HT-29 mediante el tratamiento con extractos ricos en polisacáridos de Trametes versicolor. Sugirieron que la actividad antitumoral puede deberse a la elevación de la expresión de la proteína E-cadherina y a la supresión de la actividad de MMP-2.
En cuanto al patrón más amplio de investigación clínica sobre el cáncer colorrectal: casi todos estos estudios se realizaron en Japón y se centraron en cánceres de esófago, estómago, colon o mama. La mayoría de ellos encontraron que las personas con cáncer se beneficiaban del PSK. Las personas que recibieron PSK junto con otros tratamientos, como cirugía, quimioterapia o radioterapia, generalmente tuvieron períodos más largos libres de enfermedad y mayores tasas de supervivencia en comparación con los pacientes que solo recibieron el tratamiento estándar.
El PSP inhibe el crecimiento y la metástasis de varios tumores en modelos animales, además de prevenir la formación de tumores provocada por diferentes carcinógenos químicos. El PSP inhibió la migración de las células cancerosas y redujo significativamente la producción de la metaloproteinasa de matriz MMP-9 de forma dependiente del tiempo y de la dosis, según ensayos in vitro de migración celular de células de cáncer de mama de ratones 4T1. Cuando se administró terapia con PSP in vivo, los ratones inyectados con células 4T1 mostraron una proliferación inhibida en el pulmón, previniendo el desarrollo de metástasis hepáticas. Estos son hallazgos preclínicos en animales y no han sido confirmados en ensayos humanos.
El β-glucano es activo en todas las especies, desde las lombrices de tierra hasta los humanos, y es capaz de estimular la inmunidad humoral y celular, regular metabólicamente la diabetes, estimular la cicatrización de heridas, reducir el estrés psicofísico, atenuar el síndrome de fatiga crónica e inhibir el desarrollo del cáncer. Estos hallazgos surgen de una amplia literatura que abarca múltiples tipos y fuentes de β-glucano; el grado en que cada uno de estos efectos se aplica específicamente a las formas fúngicas conjugadas con péptidos requiere ser diferenciado al interpretar la literatura.
Las siguientes dosis se reportan estrictamente tal como aparecen en las fuentes clínicas y revisadas por pares citadas, y no constituyen recomendaciones prescriptivas.
Las dosis de PSK más comúnmente utilizadas han estado entre 1 g y 3.6 g diarios.
En el ensayo de fase I sobre cáncer de mama de la Universidad de Minnesota / Universidad Bastyr, las dosis de la preparación completa de Trametes versicolor se escalonaron: un estudio de fase I, de dos centros, de escalada de dosis, determinó la dosis máxima tolerada de una preparación de Tv cuando se tomaba diariamente en dosis divididas durante 6 semanas después de haber completado recientemente la radioterapia. Se reclutaron once participantes y nueve mujeres completaron el estudio. Cada cohorte estuvo compuesta por tres participantes a quienes se les administró una de tres dosis de Tv (3, 6 o 9 gramos).
En un estudio aleatorizado de 158 pacientes con cáncer de esófago, se administró Krestin (PSK) a 3,000 mg/día durante 12 semanas.
El ensayo aleatorizado controlado con placebo que utilizó 2.4 g como tratamiento diario durante aproximadamente 5.9 semanas mostró una mejor calidad de vida sin una diferencia significativa en la medida del criterio de valoración principal, el tiempo medio hasta la progresión.
En el ensayo aleatorizado sobre NSCLC, el PSP se administró durante 28 días; la dosis diaria específica no se reportó en el resumen citado.
El estudio adyuvante sobre cáncer gástrico utilizó: PSK a 3 g/día como inmunoterapia adyuvante en 349 pacientes con cáncer gástrico.
Un estudio cruzado utilizó 2.5 mg de Lentinex (un β-1,3/1,6-glucano soluble de Lentinus edodes) diariamente durante 6 semanas.
Respecto a la farmacocinética del PSP: el PSK se absorbe rápidamente y se metaboliza en parte en el tracto gastrointestinal. Los niveles plasmáticos máximos se producen entre 0.5 y 2 horas para las moléculas pequeñas y entre 4 y 24 horas para las moléculas grandes. La excreción se produce principalmente a través de los pulmones, con un 70 % excretado en el aire espirado tras 24 horas. El PSK radiomarcado, o sus metabolitos, también se excreta en la orina y las heces, con un 86 % excretado en 24 horas.
Las evaluaciones toxicológicas indican que el PSK y el PSP tienen una toxicidad baja, sin informes de anomalías en animales o humanos tras pruebas de toxicidad aguda y crónica.
El PSK y el PSP se han utilizado como terapia coadyuvante para el cáncer en Japón y China, y se consideran comúnmente no tóxicos, además de no presentar efectos adversos.
Los extractos de cola de pavo, como el PSK y el PSP, son generalmente bien tolerados, con pocos eventos adversos graves reportados. Los efectos leves comunes incluyen molestias gastrointestinales. Se ha documentado la dosificación durante varios años a 3 g/día en pacientes con cáncer sin toxicidad grave.
El ensayo de fase I sobre cáncer de mama encontró lo siguiente: se reportaron nueve eventos adversos (7 leves, 1 moderado y 1 grave), lo que sugiere que la Tv fue bien tolerada. Estos hallazgos muestran que hasta 9 gramos/día de una preparación de Tv es segura y tolerable en mujeres con cáncer de mama en el contexto posterior al tratamiento primario.
Los efectos secundarios del PSK en estos estudios fueron muy leves.
No se han reportado interacciones adversas entre el hongo Coriolus versicolor y hierbas o fármacos, salvo una posible interacción con la ciclofosfamida. Esto es farmacológicamente plausible dado que se ha demostrado en datos preclínicos que el PSP modula la vida media plasmática y el aclaramiento de la ciclofosfamida: el PSP prolongó la vida media plasmática de fármacos anticancerígenos y disminuyó la tasa de aclaramiento de la ciclofosfamida, al tiempo que aumentaba el efecto citotóxico de la ciclofosfamida sobre la línea celular de cáncer HepG2. Esta interacción es relevante en entornos oncológicos donde la intensidad de la dosis de ciclofosfamida es importante.
Un estudio en ratas examinó los efectos del PSP sobre el metabolismo de fármacos de fase I: se investigaron los efectos de dosis no tóxicas de PSP sobre el metabolismo de fase I en ratas utilizando la sonda convencional antipirina. El tratamiento agudo con PSP (3-5 micromol/kg, i.p.) no produjo cambios significativos en el aclaramiento de antipirina. Esto sugiere efectos agudos limitados sobre el metabolismo mediado por el citocromo P450 en las dosis estudiadas, aunque se trata de datos en animales y no caracterizan completamente el potencial de interacción farmacológica en humanos.
Las dosis altas de un extracto de agua caliente de Coriolus favorecieron el desarrollo de tumores en el intestino grueso en ratones. Sin embargo, esto no tiene relevancia clínica, ya que la dosis fue de 10 a 13 veces superior a la utilizada en estudios en humanos, y a los ratones se les inyectaron carcinógenos potentes conocidos.
Hasta que se disponga de datos de seguridad, las mujeres embarazadas o en período de lactancia deben evitar tomar Coriolus. Esto refleja una ausencia de datos de seguridad y no un daño identificado.
Dado que los péptidos de glucano ejercen efectos inmunoestimulantes, su uso en personas con afecciones autoinmunes o que reciben terapia inmunosupresora representa una preocupación teórica que aún no ha sido formalmente evaluada en ensayos clínicos dedicados. Todos los inmunomoduladores polisacarídicos suficientemente purificados se distinguen por una toxicidad muy baja (por ejemplo, el lentinano tiene una DL50 (ratón) >1600 mg/kg). Sin embargo, la baja toxicidad aguda no aborda las consecuencias inmunológicas crónicas en poblaciones susceptibles.
Una consideración práctica al evaluar el perfil de seguridad de los suplementos de péptidos de glucano disponibles comercialmente es que el término "extracto de cola de pavo" o "suplemento de PSP" no garantiza la estandarización. Los datos de seguridad de los ensayos clínicos corresponden a preparaciones específicas y caracterizadas (PSK de Kureha Corporation, Japón; PSP derivado de la cepa COV-1 obtenido de una fermentación específica de micelios). Los productos de suplementos dietéticos comerciales pueden diferir sustancialmente en cuanto al contenido de glucano, la fracción peptídica, la distribución del peso molecular y la pureza.
La evidencia para los péptidos de glucano — principalmente como PSK y PSP de Trametes versicolor — es más sólida para las aplicaciones oncológicas coadyuvantes (nivel: moderado, basado en múltiples ECA y metaanálisis, aunque en gran parte de ensayos asiáticos más antiguos con limitaciones metodológicas), moderada para la modulación inmunitaria (nivel: emergente, respaldada por datos clínicos en humanos pero que requiere ensayos más amplios y mejor controlados), y preliminar para los efectos sobre el microbioma intestinal y el metabolismo. La comprensión mecanística a nivel de receptores y señalización está bien desarrollada en la ciencia preclínica. El desafío fundamental sigue siendo la complejidad estructural y la heterogeneidad de estas macromoléculas, lo que dificulta el establecimiento riguroso de la relación dosis-respuesta y la atribución de mecanismos en comparación con los fármacos de molécula pequeña.
Condiciones de salud que Péptidos de glucano puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que Péptidos de glucano puede ayudar a apoyar.
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