Ácido glicocólico: una referencia integral
1. Identidad y caracterización química
1.1 Nombres y nomenclatura
El ácido glicocólico se designa químicamente como N-(3α,7α,12α-Trihidroxi-5β-colan-24-oil)-glicina. También se conoce por los sinónimos colilglicina, glicocolato (la forma aniónica) y N-coloilglicina. El ácido glicocólico es un ácido biliar cristalino implicado en la emulsificación de grasas; se presenta como sal de sodio en la bilis de los mamíferos, es un conjugado del ácido cólico con glicina, y su anión se denomina glicocolato.
1.2 Propiedades moleculares
La fórmula molecular es C26H43NO6, con un peso molecular de 465.62. Este compuesto presenta acidez débil y se presenta como un polvo cristalino blanco con sabor amargo. Su número de registro CAS es 475-31-0. Las sales biliares como el ácido glicocólico contienen una estructura nuclear esteroidea compuesta por cuatro anillos fusionados, incluyendo tres anillos de ciclohexano (los anillos A, B y C) y un anillo de ciclopentano (el anillo D), permaneciendo el núcleo esteroideo inalterado en todas las sales biliares a pesar de la variación en el número y la orientación de los grupos hidroxilo.
El ácido glicocólico está clasificado por ChEBI como un conjugado de glicina de ácido biliar que tiene al ácido cólico como componente del ácido biliar. Los ácidos biliares, incluido el ácido glicocólico, son moléculas esteroideas anfipáticas. Esta anfifilia —la posesión de regiones tanto hidrofílicas como hidrofóbicas dentro de la misma molécula— es la base estructural de su comportamiento similar al de un detergente y de su papel en la emulsificación de grasas.
1.3 Fuentes naturales
El ácido glicocólico se biosintetiza a partir del colesterol en el hígado y se conjuga con glicina, desempeñando un papel crucial en la regulación del metabolismo y la digestión. Los ácidos biliares primarios se sintetizan en las células hepáticas a partir del colesterol y se excretan tal cual a la bilis. La biosíntesis de dos ácidos biliares primarios —el ácido quenodesoxicólico y el ácido cólico— comienza en las células hepáticas mediante la oxidación del colesterol por el citocromo P450. Cuando estos dos ácidos biliares se secretan hacia la luz intestinal, la microflora intestinal deshidroxila una parte de cada uno para formar los ácidos biliares secundarios. Antes de secretar cualquiera de los cuatro ácidos biliares, las células hepáticas pueden conjugarlos con uno de dos aminoácidos: glicina o taurina.
En el hígado, el ácido cólico se une químicamente a uno de dos aminoácidos (taurina o glicina) para formar los ácidos cólicos conjugados (es decir, L-glicocolato y taurocolato). Estos ácidos cólicos conjugados se almacenan luego en la vesícula biliar hasta el consumo de alimentos. Las principales sales biliares humanas presentes predominantemente en la bilis incluyen derivados del ácido cólico —ácido taurocólico y ácido glicocólico— y derivados del ácido quenodesoxicólico (CDCA).
El ácido glicocólico está presente en la bilis de una amplia gama de mamíferos. Distintas bilis de origen animal pueden diferenciarse explícitamente por sus ácidos biliares característicos principales: el ácido glicocólico, el ácido cólico y el ácido taurocólico son característicos de la bilis bovina, mientras que el ácido tauroursodesoxicólico y el ácido taurodesoxiquenocólico caracterizan la bilis de oso, el ácido glicohiodesoxicólico y el ácido glicoquenodesoxicólico caracterizan la bilis porcina, y el ácido taurocólico caracteriza la bilis de serpiente. En preparaciones de bilis porcina (PBP), un estudio que utilizó ¹H-RMN y LC-MS mostró que el ácido glicocólico (GCA) fue el segundo ácido biliar más abundante en el PBP, con 38.59 nmol/mg.
1.4 Formas y preparaciones habituales
El ácido glicocólico está disponible comercialmente en varias formas: como ácido libre, como sal de sodio (glicocolato de sodio) y como materia prima de grado farmacéutico sintetizada a partir del ácido cólico. Estas sales biliares son secretadas por el hígado como constituyentes de la bilis, que se transporta a través del sistema de conductos biliares hasta la vesícula biliar. La bilis se concentra en la vesícula biliar para su descarga final en el duodeno, donde las sales biliares se asocian íntimamente con los lípidos de la dieta y sus diversos productos de digestión. Debido a su estructura molecular anfifílica, el ácido glicocólico se utiliza principalmente como excipiente farmacéutico. El ácido glicocólico puede mejorar la biodisponibilidad oral de fármacos con baja solubilidad en agua y baja permeabilidad mediante la formación de micelas y la saponificación. Como excipiente farmacéutico, el ácido glicocólico puede formar micelas mixtas con fosfolípidos, sirviendo como vehículo para la administración inyectable de fármacos insolubles.
2. Uso tradicional e histórico
2.1 Medicina tradicional china
El ácido glicocólico nunca se ha usado históricamente de forma aislada como compuesto discreto. Más bien, es uno de los principales constituyentes bioactivos de las preparaciones de bilis animal que se han empleado con fines medicinales durante milenios. Con una historia de más de 1,000 años en China, la medicina china se deriva principalmente de animales y plantas naturales. La bilis, un componente esencial de los medicamentos animales producido en el fluido digestivo del hígado, tiene una larga historia de uso en la medicina tradicional china.
El Shennong Bencao Jing, de la dinastía Han, registra el uso de bilis de carpa para tratar el enrojecimiento, la hinchazón y el dolor en los ojos, la ceguera y la sordera, mientras que Zhang Zhongjing, en el Jin Yi Lun, documenta las funciones de la bilis de cerdo, como la supresión de la tos y el alivio de los síntomas del asma, además de sus propiedades antiinflamatorias y antibacterianas. Li Shizhen incluyó más de 30 tipos de hierbas que contienen ácidos biliares —como bilis de toro, de oveja, de oso y de cerdo— en su Bencao Gangmu, todas ellas listadas en el Diccionario de Medicina China debido a sus fuertes efectos medicinales, sus efectos curativos significativos y sus abundantes recursos, lo que las hace ampliamente utilizadas en píldoras, polvos u otras preparaciones de medicina tradicional china o medicina occidental.
En la Materia Médica Tang china, la primera farmacopea estatal del mundo, recopilada durante el período clásico de la dinastía Tang (618–907 d.C.), se afirmaba que "la bilis de oso, de sabor amargo, puede utilizarse para tratar la ictericia, … la diarrea intratable en verano y la cardialgia". En las sociedades del este de Asia, la creencia en un efecto terapéutico de los constituyentes de la bilis ha persistido durante milenios.
Las bilis animales y los cálculos biliares, que contienen altas cantidades de ácidos biliares, incluido el ácido glicocólico, se han utilizado como medicinas tradicionales durante mucho tiempo en muchos países, incluidos China, Japón, Corea e India. Diferentes especies de bilis están registradas en las farmacopeas nacionales.
En algunas regiones, la gente también utiliza la bilis en prácticas específicas de terapia alimentaria o culinarias, como el polvo de bilis de bovino, que es un producto seco de bilis que se presenta en forma de trozos o polvo de color verde-marrón o pardusco. Los ácidos y sales biliares son los principales componentes bioactivos de la bilis animal que ejercen efectos terapéuticos.
Analíticamente, el ácido glicocólico se ha confirmado como una molécula marcadora clave en las pruebas de autenticidad de las preparaciones tradicionales a base de bilis. Los investigadores han establecido un método para identificar el bezoar natural, el bezoar artificial y el bezoar cultivado in vitro, encontrando que el ácido glicocólico, el ácido glicodesoxicólico y el ácido taurocólico se detectaron tanto en el bezoar natural como en el artificial, aunque el contenido de ácido taurocólico difería, logrando distinguir con éxito entre los distintos tipos de materiales medicinales de bezoar.
Es importante señalar que, en contextos tradicionales, las preparaciones que contienen bilis se administraban como mezclas complejas multicomponente; la atribución de efectos específicos al ácido glicocólico como constituyente aislado es un producto de la ciencia analítica y farmacológica moderna.
3. Constituyentes clave, bioquímica y mecanismos de acción
3.1 Base estructural de la actividad biológica
El ácido glicocólico es una forma conjugada con glicina del ácido biliar primario ácido cólico y desempeña funciones en la emulsificación de grasas. Los ácidos biliares, incluido el ácido glicocólico, son moléculas anfipáticas que facilitan la absorción de lípidos, y sus niveles fluctúan tanto en el intestino como en la circulación sanguínea en función de la ingesta de alimentos. Además de su papel en la absorción de lípidos de la dieta, los ácidos biliares funcionan como moléculas de señalización capaces de activar receptores específicos.
3.2 Circulación enterohepática
Los ácidos biliares son moléculas detergentes fisiológicas y son altamente citotóxicos. Estos experimentan circulación enterohepática y desempeñan funciones importantes en la generación del flujo biliar y en la facilitación de la secreción biliar de metabolitos endógenos y xenobióticos, así como en la absorción intestinal de grasas de la dieta y vitaminas liposolubles. Por lo tanto, la síntesis, el transporte y el tamaño del pool de ácidos biliares están estrechamente regulados en condiciones fisiológicas. Los ácidos biliares conjugados se absorben pasivamente en todos los sitios del tracto gastrointestinal, pasan por el duodeno-yeyuno y se absorben en gran medida en el íleon mediante un mecanismo de transporte activo. Los ácidos biliares son desconjugados por bacterias en el intestino y se reciclan de vuelta al hígado para su reconjugación (ácidos biliares secundarios).
3.3 Señalización mediada por receptores: FXR y TGR5
Los ácidos biliares, incluido el ácido glicocólico, se unen y activan tanto TGR5 como otros receptores nucleares, entre los que se encuentra FXR (Receptor X Farnesoide). Estos dos receptores son los principales mediadores de la señalización de ácidos biliares en el metabolismo y la inflamación.
FXR (Receptor X Farnesoide): Además de su función en la formación de micelas intestinales, los ácidos biliares actúan como moléculas de señalización a través de dos receptores principales, FXR y TGR5. FXR es un receptor nuclear activado por ácidos biliares como el ácido quenodesoxicólico. FXR se expresa predominantemente en el hígado, los riñones y el intestino, y controla la homeostasis de lípidos y carbohidratos. La activación de FXR reduce la síntesis de lipoproteínas hepáticas, así como los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol. El ácido glicocólico reduce la expresión del gen que codifica el receptor X farnesoide (FXR) y aumenta la expresión de los genes que codifican los receptores de ácidos biliares TGR5 y S1PR2 en células SNU-245 cuando se utiliza a una concentración de 1.6 μmol/ml.
TGR5 (Receptor 5 acoplado a proteína G de Takeda / GPBAR1): TGR5 (también designado como GPBAR1 o M-BAR) es un receptor de ácidos biliares acoplado a proteína G altamente expresado en el intestino y la vesícula biliar. TGR5 es activado tanto por ácidos biliares primarios como secundarios, pero muestra la mayor afinidad por el ácido litocólico. TGR5 media varios efectos biológicos de los ácidos biliares, incluido un efecto hipermetabólico, la estimulación del llenado de la vesícula biliar y la mejora de la sensibilidad a la insulina. TGR5, un receptor de ácidos biliares unido a membrana, es bien conocido por sus funciones en la regulación de la homeostasis energética y el metabolismo de la glucosa, y los ratones que carecen de TGR5 fueron mucho más susceptibles a la inflamación gástrica aguda inducida por LPS que los ratones de tipo salvaje, lo que sugiere que TGR5 es un regulador negativo de la inflamación gástrica al antagonizar la vía de señalización de NF-κB.
Inhibición por retroalimentación de la síntesis de ácidos biliares: El agotamiento de ácidos biliares hepáticos aumentó la actividad de la HMG-CoA reductasa en cuatro veces y la actividad de la colesterol 7α-hidroxilasa en tres veces, las cuales se redujeron un 48% y un 51%, respectivamente, desde sus niveles máximos durante el reemplazo con ácido glicocólico, lo que demuestra que el ácido glicocólico participa en la regulación por retroalimentación de la biosíntesis tanto de colesterol como de ácidos biliares.
3.4 Digestión de grasas y absorción de vitaminas
El ácido glicocólico desempeña un papel crucial en el aumento de la actividad de la lipasa, catalizando la degradación de grasas y promoviendo la secreción biliar. Los ácidos biliares actúan en la bilis para solubilizar el colesterol (que es totalmente insoluble en agua) junto con fosfolípidos en micelas mixtas. Una vez secretados en el intestino, los ácidos biliares ayudan a emulsificar las grasas y facilitan su digestión. Los ácidos biliares, incluido el ácido glicocólico, desempeñan un papel importante en la absorción de lípidos y el catabolismo del colesterol, y pueden ser agentes terapéuticos prometedores para aumentar la absorción intestinal de vitaminas, corregir la saturación biliar de colesterol y tratar los cálculos biliares de colesterol y las enfermedades hepáticas colestásicas.
3.5 Propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y otras propiedades farmacológicas
Estudios recientes han revelado propiedades terapéuticas adicionales del ácido glicocólico, incluidos efectos antiinflamatorios, antipiréticos, antioxidantes y antibacterianos. Se infiere que el ácido glicocólico podría desempeñar un papel en la regulación del metabolismo de glucosa y lípidos, así como en la inhibición de la expresión de genes relacionados con la gluconeogénesis. Estas propiedades farmacológicas se han caracterizado principalmente en contextos preclínicos e in vitro; los mecanismos subyacentes a estas actividades aún se encuentran bajo investigación activa.
3.6 Mejora de la administración de fármacos
El ácido glicocólico (250 μM) aumenta la acumulación intracelular y la citotoxicidad de la epirrubicina en células Caco-2, además de disminuir la expresión de los genes que codifican la proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 (MDR1), la proteína asociada a resistencia a múltiples fármacos 1 (MRP1) y MRP2, cuando se utiliza solo o en combinación con epirrubicina. Esta propiedad ha llevado a explorar el ácido glicocólico como excipiente farmacéutico para mejorar la biodisponibilidad oral de fármacos poco absorbidos.
4. Evidencia científica por área de uso
4.1 Enfermedad hepática: biomarcador sérico y uso diagnóstico
La aplicación clínica más ampliamente caracterizada de la medición del ácido glicocólico es como biomarcador sérico de la función hepática. En condiciones fisiológicas normales, el hígado absorbe el ácido glicocólico del torrente sanguíneo, donde su concentración se mantiene baja. Sin embargo, cuando las células hepáticas están dañadas o tienen deteriorada su capacidad para excretar ácidos biliares, los niveles de ácido glicocólico en sangre periférica se elevan. En consecuencia, el ácido glicocólico puede servir como un indicador diagnóstico temprano de anomalías relacionadas con la función hepática y biliar.
Hepatitis crónica activa (evidencia clínica, débil-moderada): En un estudio observacional publicado, se midieron los niveles séricos de ácido glicocólico en ayunas en diversas enfermedades hepáticas no cirróticas. Se evaluaron cuarenta y cinco pacientes —15 con hepatitis crónica activa y 30 con enfermedades hepáticas leves, incluyendo hepatitis crónica persistente, esteatosis y cambios mínimos. Se encontraron niveles elevados de ácido glicocólico en el 53.3% de los casos de hepatitis crónica activa y en el 10% de los casos de enfermedad hepática leve (P = 0.003), y los niveles alcanzados por los pacientes con hepatitis crónica activa fueron más altos que los observados en pacientes con enfermedad hepática leve. La especificidad del ácido glicocólico fue alta en la detección de pacientes con hepatitis crónica activa en diferentes niveles de corte, y el ácido glicocólico pareció reflejar la gravedad histológica en este grupo de enfermedades hepáticas no cirróticas. Se trató de un estudio unicéntrico, relativamente pequeño, y los hallazgos son de naturaleza exploratoria.
Hepatitis asociada al alcohol (evidencia clínica, observacional): En comparación con pacientes control y pacientes con trastorno por consumo de alcohol, los pacientes con hepatitis asociada al alcohol muestran un aumento significativo tanto de los ácidos biliares totales como de los conjugados en el suero, correlacionado positivamente con la gravedad de la enfermedad. El análisis de la composición de ácidos biliares muestra niveles significativamente elevados de ácido glicocólico, ácido taurocólico y ácido taurodesoxiquenocólico en pacientes con hepatitis asociada al alcohol.
Monitoreo clínico: En la práctica clínica, el radioinmunoensayo (RIA) se utiliza ampliamente para analizar los niveles de ácido glicocólico en suero, lo cual es de gran importancia para evaluar la gravedad de la enfermedad hepática, monitorear la progresión de la enfermedad y predecir el pronóstico.
4.2 Trastornos congénitos de la síntesis de ácidos biliares
Los trastornos congénitos de la síntesis de ácidos biliares son causados por deficiencias enzimáticas durante el proceso de síntesis y típicamente se manifiestan en recién nacidos o lactantes, aunque también pueden presentarse en la edad adulta. Los síntomas incluyen colestasis, deficiencias de vitaminas liposolubles, coagulopatía, enfermedad hepática crónica, retraso del crecimiento o deterioro neurológico.
Los estudios han demostrado que el ácido glicocólico puede tratar los trastornos de síntesis de ácidos biliares debidos a la deficiencia de bile acid-CoA:amino acid N-acyltransferase (BAAT). En 2012, el Cincinnati Children's Hospital Medical Center, en Estados Unidos, avanzó a ensayos clínicos de Fase III para el uso del ácido glicocólico en el tratamiento de pacientes con trastornos congénitos de la síntesis de ácidos biliares. Durante un período de 10 años, seleccionaron pacientes masculinos y femeninos de entre 1 semana y 85 años de edad. La medida principal fue el cambio en la síntesis atípica de ácidos biliares en orina, analizada mediante espectrometría de masas, mientras que las medidas secundarias incluyeron la función hepática. La evidencia del ácido glicocólico en la deficiencia de BAAT proviene, por lo tanto, de ensayos clínicos y de literatura revisada por pares, aunque las poblaciones de pacientes involucradas son raras, lo que hace extremadamente difícil obtener datos de ensayos controlados aleatorizados a gran escala.
4.3 Colestasis intrahepática del embarazo (CIE)
El ácido glicocólico ha atraído una atención considerable de la investigación como biomarcador en la colestasis intrahepática del embarazo. La colestasis intrahepática del embarazo (CIE) es una enfermedad común y grave que ocurre en el tercer trimestre del embarazo, con una incidencia que oscila entre el 0.1% y el 2%. La afección siempre se acompaña de prurito, elevación de las enzimas hepáticas y elevación de los niveles séricos de ácidos biliares totales (TBA).
Los estudios clínicos han confirmado que el riesgo de complicaciones fetales adversas está estrechamente relacionado con los niveles maternos de ácido glicocólico, aumentando su incidencia significativamente con el incremento de los niveles maternos de ácido glicocólico. Se encontró que las mujeres con CIE presentaban niveles significativamente elevados de ácido glicocólico tanto en suero como en placenta, en comparación con controles sanos.
Un estudio basado en metabolómica (40 pacientes con CIE y 40 controles embarazadas sanas) encontró que, en un análisis proteómico y metabolómico integrado del tejido placentario, ACOX1, L-palmitoilcarnitina y ácido glicocólico se identificaron como tres posibles biomarcadores. Los niveles de expresión tanto placentaria como sérica de ACOX1, L-palmitoilcarnitina y ácido glicocólico fueron significativamente más altos en pacientes con CIE en el tercer trimestre, con áreas bajo las curvas ROC de 0.823, 0.896 y 0.985, respectivamente. Los niveles de expresión también fueron significativamente más altos en pacientes con CIE en el primer y segundo trimestres, con áreas bajo las curvas ROC de 0.726, 0.657 y 0.686 en el primer trimestre. En conjunto, los niveles de los tres biomarcadores aumentaron el valor diagnóstico (AUC: 0.993 para el tercer trimestre, 0.891 para el segundo y 0.932 para el primero).
Un estudio adicional con 95 pacientes con CIE encontró que el porcentaje de ácidos biliares conjugados aumentaba en los pacientes con CIE; específicamente, el ácido taurocólico se acumulaba en pacientes con CIE de inicio tardío, y el ácido glicocólico predominaba en pacientes con CIE de inicio temprano. Se estableció un modelo para proporcionar GCA y TCA como biomarcadores predictivos de parto prematuro, y los cambios en GCA y TCA pueden ser útiles para evaluar la eficacia del tratamiento con UDCA.
La evidencia del ácido glicocólico como biomarcador diagnóstico y pronóstico en la CIE es clínicamente significativa y consistente en múltiples estudios observacionales, aunque se basa en diseños de casos y controles y de cohortes en lugar de ensayos de intervención. En este contexto, el ácido glicocólico se mide como marcador sérico, no se administra como tratamiento.
4.4 Fibrosis hepática y colestasis: papel patológico
La investigación ha identificado una posible contribución patológica del ácido glicocólico elevado a la fibrosis hepática en el contexto de la colestasis. Los datos de un estudio in vitro y celular mostraron que el GCA puede inducir la expresión del factor de crecimiento del tejido conectivo (CTGF) en los hepatocitos al promover la translocación nuclear de la proteína asociada a Yes (YAP), activando así las células estrelladas hepáticas. Estos hallazgos ayudan a dilucidar la contribución del GCA a la progresión de la fibrosis hepática en la enfermedad colestásica. Los trastornos derivados de defectos en la circulación enterohepática se conocen generalmente como enfermedades colestásicas o colestasis, definida como el deterioro del flujo de ácidos biliares que da como resultado una acumulación tóxica de ácidos biliares y sus metabolitos en el hígado y en la circulación sistémica. Estos deterioros pueden estar impulsados por factores genéticos, hormonales, hepatobiliares, metabólicos, exógenos, autoinmunes o aloinmunes, y pueden conducir a inflamación, fibrosis, cirrosis, disfunción de los hepatocitos, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma y, finalmente, enfermedad hepática en etapa terminal.
Los componentes de ácidos biliares de las MTC basadas en bilis tienen efectos dobles de "Yin y Yang" en el tratamiento de enfermedades hepáticas —mostrando acciones terapéuticas como antiinflamación, hepatoprotección y antifibrosis, mientras que también pueden potencialmente promover la enfermedad a través de ciertos constituyentes como TCA y GCA. Esta naturaleza dual crea un equilibrio complejo entre beneficio y riesgo. La evidencia del papel fibrogénico del ácido glicocólico a concentraciones elevadas se encuentra actualmente en el nivel preclínico y celular; no existen ensayos clínicos que evalúen directamente este mecanismo en humanos.
4.5 Colangiocarcinoma
La proporción de composición de ácidos biliares del ácido glicocólico está elevada en la bilis de pacientes con colangiocarcinoma en comparación con pacientes con cáncer de páncreas o enfermedades biliares benignas. Esta observación se basa en análisis composicionales comparativos en cohortes de pacientes y se considera generadora de hipótesis. El ácido glicocólico no se ha evaluado como tratamiento para el colangiocarcinoma; más bien, su proporción alterada se estudia como un posible marcador diagnóstico o de estratificación de la enfermedad.
4.6 Riesgo de cáncer colorrectal: asociación epidemiológica
Varios estudios prospectivos y epidemiológicos han examinado la relación entre los perfiles circulantes de ácidos biliares —incluido el ácido glicocólico— y el riesgo de cáncer colorrectal (CCR). En un estudio prospectivo, se observaron asociaciones positivas entre los niveles plasmáticos previos al diagnóstico de siete metabolitos de ácidos biliares conjugados, incluido el ácido glicocólico, y el riesgo de cáncer de colon. Estos hallazgos respaldan los datos experimentales que sugieren que los niveles circulantes altos de ácidos biliares promueven el riesgo de cáncer de colon.
Los niveles plasmáticos de siete metabolitos de ácidos biliares conjugados, incluidos el ácido glicocólico, el ácido cólico conjugado con taurina, el ácido glicodesoxicólico, el ácido taurodesoxiquenocólico y el ácido taurodesoxicólico, se correlacionaron positivamente con el riesgo de cáncer de colon. En un estudio prospectivo anidado de casos y controles realizado recientemente, los ácidos biliares circulantes se asociaron de manera fuerte y directa con el riesgo de CCR incidente. Además, los ácidos biliares secundarios, derivados del metabolismo por bacterias intestinales de los ácidos biliares primarios que escapan a la circulación enterohepática, son promotores del estrés oxidativo, la inflamación y el daño al ADN.
La evidencia que vincula el ácido glicocólico elevado con el riesgo de CCR es observacional y prospectiva, estableciendo asociaciones estadísticas en lugar de causalidad. La relación se encuentra inmersa en la biología más amplia del metabolismo de los ácidos biliares y la composición de la microbiota intestinal, y la contribución del ácido glicocólico de manera independiente de otros ácidos biliares correlacionados no se ha aislado de forma definitiva.
4.7 Mejora de la biodisponibilidad de fármacos (función como excipiente farmacéutico)
El ácido glicocólico puede mejorar la biodisponibilidad oral de fármacos con baja solubilidad en agua y baja permeabilidad mediante la formación de micelas y la saponificación. Como excipiente farmacéutico, el ácido glicocólico puede formar micelas mixtas con fosfolípidos, sirviendo como vehículo para la administración inyectable de fármacos insolubles. Esta característica le otorga un valor de aplicación potencial en los sistemas de administración de fármacos, especialmente en la mejora de la solubilidad y la biodisponibilidad de los fármacos. Esta área de aplicación está bien caracterizada a nivel de formulación e in vitro; representa el uso práctico actual más consistentemente utilizado del ácido glicocólico en la industria farmacéutica.
4.8 Nutrición parenteral total (NPT): preocupación de seguridad clínica
Un ensayo prospectivo, controlado y aleatorizado examinó los efectos de preparaciones vitamínicas que contienen ácido glicocólico en un contexto de NPT. Para evaluar los efectos de la nutrición parenteral total con una preparación vitamínica que contiene dosis altas de ácido glicocólico en pacientes con y sin enfermedad hepática, 74 pacientes (36 de ellos con enfermedad hepatobiliar) recibieron nutrición parenteral total durante un promedio de 16 días, con Cernevit o con suplementos vitamínicos control. Los pacientes fueron monitoreados estrechamente en cuanto a parámetros clínicos y bioquímicos, incluidos los perfiles séricos de ácidos biliares. El ácido glicocólico sérico aumentó en los pacientes con enfermedad hepática tratados con Cernevit, mientras que los ácidos biliares totales no cambiaron significativamente. Otras pruebas de función hepática permanecieron estables durante el tratamiento. Este hallazgo destaca una consideración específica para los pacientes con enfermedad hepatobiliar preexistente que reciben formulaciones vitamínicas parenterales que contienen ácido glicocólico.
5. Sistemas corporales y áreas de salud
5.1 Sistema hepatobiliar
El ácido glicocólico está asociado de manera más central con el sistema hepatobiliar. Se sintetiza en el hígado, se almacena en la vesícula biliar, se secreta en la bilis y es un componente principal del pool de ácidos biliares. Su concentración sérica es un indicador sensible de la función hepatocelular. En la colestasis, el flujo biliar deteriorado conduce a la acumulación de ácidos biliares en el hígado, causando lesión e inflamación de los hepatocitos y de las vías biliares. La colestasis crónica se asocia con fibrosis, cirrosis y, eventualmente, insuficiencia hepática.
5.2 Sistema gastrointestinal
En el tracto gastrointestinal, el ácido glicocólico actúa como una molécula tensioactiva esencial para la solubilización y absorción de las grasas de la dieta, el colesterol y las vitaminas liposolubles (A, D, E, K). Las bacterias intestinales convierten los ácidos biliares primarios en ácidos biliares secundarios, que se reabsorben junto con los ácidos biliares primarios sin modificar en el íleon terminal. La capacidad de la microbiota intestinal para desconjugar y biotransformar el ácido glicocólico representa una interfaz clave entre la química de los ácidos biliares y el microbioma intestinal.
5.3 Sistema metabólico y endocrino
Mediante su activación de FXR y TGR5, el ácido glicocólico participa en la regulación del metabolismo de lípidos, glucosa y energía. La señalización de ácidos biliares es un regulador crítico del metabolismo de la glucosa y la energía, principalmente a través del receptor nuclear FXR y del receptor acoplado a proteína G TGR5. La activación de FXR reduce la síntesis de lipoproteínas hepáticas, así como los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol.
5.4 Sistema reproductivo y embarazo
La acumulación de ácido glicocólico durante la CIE tiene implicaciones directas para la salud materna y fetal. La base fisiopatológica de la CIE es la hipercolanemia. Tanto los experimentos animales como los in vitro han confirmado que la hipercolanemia es capaz de inducir la apoptosis de las células placentarias.
5.5 Sistema inmunológico e inflamatorio
TGR5 se expresa abundantemente en monocitos y macrófagos CD14 positivos, donde su activación media efectos inmunosupresores. A través de esta vía, el ácido glicocólico y otros ligandos de receptores de ácidos biliares pueden modular las respuestas inmunitarias innatas. La activación de TGR5 antagoniza la señalización de NF-κB al suprimir su actividad transcripcional, la fosforilación de IκBα y la translocación de p65, lo que sugiere que TGR5 antagoniza la inflamación al menos en parte inhibiendo la señalización de NF-κB.
6. Formas de dosificación y dosis reportadas
Como metabolito endógeno de origen natural, el ácido glicocólico no tiene una "dosis de suplemento" convencional en el sentido en que la tienen la mayoría de los suplementos dietéticos. Las dosis reportadas en la literatura científica y clínica se relacionan principalmente con su uso en el tratamiento de trastornos metabólicos raros o con exposiciones en formulaciones farmacéuticas.
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Excipiente farmacéutico (formulaciones inyectables y orales): Se ha demostrado que el ácido glicocólico a una concentración de 250 μM aumenta, en modelos de laboratorio, la acumulación intracelular de epirrubicina en células Caco-2 y aumenta la absorción de epirrubicina en sacos evertidos de íleon y yeyuno de rata.
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Preparación vitamínica para NPT (contexto clínico): En un ensayo prospectivo, controlado y aleatorizado, 74 pacientes recibieron nutrición parenteral total durante 16 ± 11 días con Cernevit (una preparación vitamínica que contiene ácido glicocólico) o con suplementos vitamínicos control. La dosis exacta de ácido glicocólico dentro de la formulación de Cernevit fue la variable clínica de interés; este estudio se diseñó para evaluar la seguridad en la enfermedad hepatobiliar en lugar de probar la eficacia del ácido glicocólico per se.
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Trastornos congénitos de la síntesis de ácidos biliares (ensayo de Fase III): El Cincinnati Children's Hospital Medical Center avanzó a ensayos clínicos de Fase III para el uso del ácido glicocólico en el tratamiento de pacientes con trastornos congénitos de la síntesis de ácidos biliares; durante un período de 10 años, seleccionaron pacientes masculinos y femeninos de entre 1 semana y 85 años de edad, utilizando la síntesis atípica de ácidos biliares en orina como medida principal. Las dosis específicas utilizadas en este ensayo no son reportables a partir de las fuentes disponibles para esta revisión.
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Concentración de referencia analítica (estudios de señalización FXR/TGR5): El ácido glicocólico reduce la expresión del gen FXR y aumenta la expresión de TGR5 y S1PR2 en células SNU-245 a una concentración de 1.6 μmol/ml.
7. Consideraciones de seguridad e interacciones conocidas
7.1 Acumulación patológica y hepatotoxicidad
El ácido glicocólico es una molécula endógena con funciones fisiológicas bien establecidas, pero las concentraciones elevadas en estados patológicos se asocian con lesión tisular. Los ácidos biliares son moléculas detergentes fisiológicas y son altamente citotóxicos. Los trastornos derivados de defectos en la circulación enterohepática se conocen generalmente como colestasis, definida como el deterioro del flujo de ácidos biliares que da como resultado una acumulación tóxica de ácidos biliares y sus metabolitos en el hígado y en la circulación sistémica.
Una molécula llamada CHOP está implicada en la vía de estrés del retículo endoplásmico, y los modelos con inactivación génica de CHOP han mostrado una disminución de la fibrosis hepática. La exposición de los hepatocitos a concentraciones elevadas de ácidos biliares, como se observa en la colestasis obstructiva, provoca un aumento de citocinas (IL-1β e IL-10), quimiocinas como la proteína inflamatoria de macrófagos, y moléculas de adhesión celular (ICAM-1 y VCAM-1), influyendo así en los niveles y la función de las células inmunitarias.
7.2 Efectos profibróticos a concentraciones elevadas
La investigación sugiere que el ácido glicocólico induce la expresión de CTGF en los hepatocitos al promover la translocación nuclear de YAP, activando así las células estrelladas hepáticas, lo que acelera el proceso de fibrosis hepática. Sin embargo, el GCA no activó directamente las células estrelladas hepáticas. Este efecto es relevante en el contexto de la enfermedad colestásica, donde el ácido glicocólico se acumula de forma anormal, más que a concentraciones fisiológicas.
7.3 NPT y enfermedad hepática preexistente
El ácido glicocólico sérico aumentó en los pacientes con enfermedad hepática tratados con una preparación vitamínica que contiene ácido glicocólico (Cernevit) en el contexto de la nutrición parenteral total, mientras que los ácidos biliares totales no cambiaron significativamente. Otras pruebas de función hepática permanecieron estables durante el tratamiento. Este hallazgo indica que los pacientes con enfermedad hepatobiliar preexistente pueden acumular niveles séricos elevados de ácido glicocólico al recibir formulaciones vitamínicas parenterales que contienen este compuesto, y que sus perfiles séricos de ácidos biliares merecen un monitoreo más estrecho.
7.4 Asociación con riesgo fetal en el embarazo
Los estudios clínicos han confirmado que el riesgo de complicaciones fetales adversas está estrechamente relacionado con los niveles maternos de ácido glicocólico, y la incidencia de complicaciones aumenta significativamente con el incremento de los niveles maternos de ácido glicocólico. Aunque la CIE rara vez es dañina para la madre, el parto prematuro, la contaminación del líquido amniótico, el sufrimiento fetal e incluso la muerte fetal son complicaciones graves y comunes. Estos riesgos corresponden a niveles endógenos patológicamente elevados, no a la suplementación exógena.
7.5 Asociación con el riesgo de cáncer colorrectal
Los niveles plasmáticos de siete metabolitos de ácidos biliares conjugados, incluido el ácido glicocólico, se correlacionaron positivamente con el riesgo de cáncer de colon. Esta asociación, establecida en investigación epidemiológica prospectiva, es observacional. Existe evidencia adecuada para respaldar el papel de la microbiota en el metabolismo de los ácidos biliares y su relación con el cáncer colorrectal, aunque es necesario un trabajo adicional para identificar las bacterias específicas implicadas y sus vías mecanísticas subyacentes.
7.6 Interacciones en la administración de fármacos: proteínas de resistencia a múltiples fármacos
El ácido glicocólico a 250 μM disminuye la expresión de los genes que codifican la proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 (MDR1), la proteína asociada a resistencia a múltiples fármacos 1 (MRP1) y MRP2, cuando se utiliza solo o en combinación con epirrubicina en células Caco-2. Este efecto sobre las bombas de eflujo de fármacos tiene implicaciones para la coabsorción de fármacos en formulaciones farmacéuticas que incorporan ácido glicocólico como excipiente, lo que sugiere que podría potencialmente alterar la farmacocinética de fármacos coadministrados que son sustratos de estos transportadores. Esta interacción se ha caracterizado in vitro y aún no se ha evaluado completamente en estudios farmacocinéticos clínicos.
7.7 Resumen general de la solidez de la evidencia
La investigación actual sobre el ácido glicocólico es insuficiente, con técnicas de síntesis que requieren mejoras, una aplicación limitada de las tecnologías de detección y la necesidad de una exploración más profunda de sus mecanismos farmacológicos. La base de evidencia del ácido glicocólico abarca varios niveles:
- Bien establecido (función fisiológica): Absorción de grasas y vitaminas, composición del pool de ácidos biliares, circulación enterohepática.
- Clínicamente validado (biomarcador diagnóstico): Niveles séricos como indicador de la gravedad de la enfermedad hepatobiliar, diagnóstico y pronóstico de la CIE.
- Ensayo clínico de Fase III (terapéutico): Tratamiento de trastornos congénitos de la síntesis de ácidos biliares debidos a deficiencia de BAAT.
- Epidemiología observacional / prospectiva: Asociación entre el ácido glicocólico plasmático elevado y el riesgo de cáncer colorrectal.
- Solo preclínico / in vitro: Propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y antibacterianas; mecanismos de fibrosis hepática; modulación de transportadores de eflujo de fármacos.
Referencias
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