Ácido glicodesoxicólico (GDCA): una referencia integral
1. Identidad y caracterización química
1.1 Nomenclatura e identidad química
El ácido glicodesoxicólico es un ácido biliar derivado del ácido desoxicólico y la glicina. Es una sal biliar formada en el hígado mediante la conjugación del desoxicolato con glicina, generalmente como sal sódica. El compuesto se conoce formalmente por su nombre CAS Tipo 1 como Glycine, N-((3alpha,5beta,12alpha)-3,12-dihydroxy-24-oxocholan-24-yl)-, con un número de registro CAS de 360–65–6 para la forma anhidra y 1079043-81-4 para la forma monohidrato. Su abreviatura más comúnmente utilizada en la literatura científica es GDCA. Su nombre formal afín a la nomenclatura IUPAC es N-[(3alpha,5beta,12alpha)-3,12-dihydroxy-24-oxocholan-24-yl]-glycine. Su fórmula molecular es C26H43NO5 (PubChem CID 3035026). El compuesto también se conoce por el sinónimo glicodesoxicolato cuando se hace referencia a su forma aniónica (de sal), y esta designación se utiliza en la base de datos Medical Subject Headings (MeSH) con el descriptor D006002.
1.2 Características estructurales
Las sales biliares contienen una estructura de núcleo esteroide, compuesta por una gran familia de moléculas que incluyen cuatro anillos fusionados, tres grupos hidroxilo y una cadena externa de cinco u ocho carbonos unida directamente al grupo ácido carboxílico en el extremo C. La estructura del núcleo esteroide contiene tres anillos de ciclohexano (los anillos A, B y C) y un anillo de ciclopentano (el anillo D), que permanecen inalterados en todas las sales biliares, aunque el número y la orientación de los grupos hidroxilo y la cadena lateral de carbono varían. El GDCA presenta específicamente grupos hidroxilo en las posiciones 3α y 12α del núcleo esteroide, lo que lo distingue de otros ácidos biliares conjugados con glicina. El resto de glicina se une mediante un enlace amida al extremo del ácido carboxílico C-24 del esqueleto del desoxicolato.
El número y el comportamiento de agregación de los grupos hidroxilo funcionales son los determinantes más importantes de las características anfipáticas de las sales biliares. Entre los ácidos biliares de origen natural, el ácido litocólico presenta la mayor hidrofobicidad, y el ácido glicodesoxicólico se encuentra entre los miembros más hidrofílicos de la familia.
1.3 Formas y preparaciones comunes
El GDCA se encuentra en varias formas fisicoquímicas. La forma de ácido libre (CAS 360-65-6) y el monohidrato (CAS 1079043-81-4) son los materiales de grado investigación predominantes. El compuesto actúa como detergente para solubilizar las grasas y facilitar su absorción, y él mismo se absorbe; se clasifica farmacológicamente como colagogo y colerético. En contextos analíticos y farmacéuticos, se utiliza una forma marcada con isótopos estables de deuterio (GDCA-d4, CAS 1069132-37-1) como estándar interno para la cuantificación por espectrometría de masas. El GDCA también se metaboliza in vivo en derivados conjugados, entre ellos el glicodesoxicolato 3-O-glucurónido (GDCA-3G) y el glicodesoxicolato 3-O-sulfato (GDCA-S), que se han convertido en herramientas analíticas y farmacológicas importantes por sí mismos.
En los polvos de bilis de buey (oxgall) disponibles comercialmente y utilizados para pruebas microbiológicas, el ácido glicodesoxicólico es uno de los nueve ácidos biliares individuales que se detectan de manera constante, junto con el ácido taurocólico, el ácido glicocólico, el ácido taurodesoxicólico, el ácido taurochenodesoxicólico, el ácido glicochenodesoxicólico, el ácido cólico, el ácido chenodesoxicólico y el ácido desoxicólico.
2. Origen natural y biosíntesis
2.1 Producción endógena en humanos
Los ácidos biliares son producidos por los hepatocitos del huésped a partir del colesterol y se liberan en el tracto gastrointestinal, donde ayudan en la emulsificación y absorción de las grasas de la dieta. Una vez que los ácidos biliares primarios derivados del huésped —es decir, el ácido cólico (CA) y el ácido chenodesoxicólico (CDCA) en humanos— entran en el tracto gastrointestinal, la microbiota intestinal autóctona los transforma en ácidos biliares secundarios; se han identificado más de 50 ácidos biliares secundarios de origen microbiano, químicamente distintos.
La biosíntesis del desoxicolato comienza con la oxidación enzimática, la isomerización y la reducción del colesterol en el hígado para formar ácido cólico. En el hígado, el ácido cólico se une químicamente a uno de dos aminoácidos —taurina o glicina— para formar ácidos cólicos conjugados. Estos ácidos cólicos conjugados se almacenan en la vesícula biliar hasta el consumo de alimentos. Tras el consumo de alimentos, la bilis se libera en el intestino, donde las moléculas de ácido cólico conjugado sufren una deshidroxilación mediada por enzimas producidas por la microflora intestinal para formar desoxicolato conjugado, el cual luego se desconjuga para formar desoxicolato libre. El GDCA surge así cuando el hígado vuelve a conjugar el ácido biliar secundario ácido desoxicólico (que a su vez es producto de la 7α-deshidroxilación microbiana del ácido cólico) con glicina. La mayor parte del reservorio de ácidos biliares humano se encuentra en su forma conjugada durante todo el ciclo enterohepático, predominantemente conjugada con glicina.
El GDCA es una forma conjugada con glicina del ácido biliar secundario ácido desoxicólico. El ácido glicodesoxicólico es producido por el organismo humano y puede encontrarse en el suero. La biosíntesis del ácido glicodesoxicólico depende del metabolismo microbiano, que puede ser inhibido por antiinflamatorios no esteroideos.
2.2 Presencia en la bilis
En modelos de conejo con depleción de ácidos biliares utilizados para estudiar la regulación por retroalimentación, se encontró que el reservorio endógeno de ácidos biliares estaba compuesto por aproximadamente un 90% de ácido glicodesoxicólico y un 10% de ácido glicocólico. En la bilis humana normal, el GDCA es un componente cuantitativamente significativo del reservorio de ácidos biliares conjugados, junto con el ácido glicochenodesoxicólico y el ácido glicocólico, y las proporciones específicas dependen de la dieta, la composición de la microbiota intestinal y la fisiología individual.
3. Uso tradicional e histórico
3.1 Contexto histórico en la medicina oriental
El ácido glicodesoxicólico, como ácido biliar conjugado, tiene una historia arraigada en las prácticas medicinales tradicionales y modernas. Los ácidos biliares como el ácido glicodesoxicólico han sido valorados durante siglos, especialmente en la medicina oriental, donde la bilis animal se incorporaba a menudo a remedios destinados a promover la salud digestiva, la función hepática y la desintoxicación. En la medicina tradicional china antigua, los extractos de bilis se combinaban en ocasiones con formulaciones herbales para tratar trastornos relacionados con el flujo biliar, la ictericia y diversas molestias digestivas. El fundamento de estos remedios era la creencia de que los ácidos biliares podían apoyar los procesos naturales de desintoxicación del organismo y mejorar la absorción de nutrientes.
Es importante señalar que el GDCA no fue aislado ni identificado como un compuesto discreto en la práctica médica premoderna. El uso histórico descrito anteriormente se refiere al empleo de preparaciones de bilis entera —de buey, oso u otros animales— que contenían mezclas de ácidos biliares, entre ellos el GDCA, junto con muchos otros constituyentes. Históricamente, los ácidos biliares y sus derivados se han utilizado en la medicina tradicional y en productos nutricionales para favorecer la salud digestiva, especialmente en poblaciones con producción biliar comprometida o síndromes de malabsorción. Ningún sistema de medicina tradicional identificó o nombró específicamente al GDCA; su caracterización es un logro de la bioquímica analítica moderna.
3.2 Transición al uso moderno
A medida que avanzaba la comprensión clínica, el ácido glicodesoxicólico y otros ácidos biliares similares comenzaron a apreciarse por su papel en la emulsificación de las grasas de la dieta, mejorando así la absorción de vitaminas liposolubles y nutrientes esenciales. La caracterización formal de las especies de ácidos biliares conjugados, incluido el GDCA, siguió al desarrollo de métodos analíticos cromatográficos y de espectrometría de masas en el siglo XX. El historial de la entrada MeSH del GDCA registra que el compuesto fue indexado bajo encabezados más amplios desde 1966 y recibió su propio descriptor MeSH en 1991, lo que refleja su creciente reconocimiento independiente en la literatura biomédica.
4. Constituyentes clave, compuestos activos y mecanismos de acción
4.1 Papel como molécula de señalización: activación de los receptores FXR y TGR5
Los ácidos biliares son moléculas señalizadoras e integradores metabólicos que activan el receptor nuclear farnesoide X (FXR) y el receptor de membrana acoplado a proteína G tipo 5 de Takeda (TGR5; también conocido como receptor 1 de ácidos biliares acoplado a proteína G) para regular el metabolismo de la glucosa, los lípidos y la energía. El GDCA participa en este marco de señalización como ácido biliar secundario conjugado.
La suplementación con ácidos biliares ejerce una retroalimentación negativa sobre la síntesis de ácidos biliares a través del receptor farnesoide X (FXR), lo que previene la acumulación de intermediarios tóxicos mientras restablece el flujo biliar y la captación gastrointestinal de grasas y vitaminas liposolubles. Como ligando potente del FXR, el GDCA ejerce su acción mediante la activación del FXR, lo que conduce a la regulación de la síntesis de ácidos biliares.
En el hígado, los ácidos biliares activan el FXR, lo que resulta en una regulación al alza de SHP (small heterodimer partner), un inhibidor de la síntesis de ácidos biliares, la gluconeogénesis y la síntesis de ácidos grasos. En el intestino, la activación del FXR por ácidos biliares regula al alza a FGF-15/19 y, en última instancia, inhibe la síntesis de ácidos biliares. El TGR5 también es antiinflamatorio mediante la inhibición de la producción de citocinas proinflamatorias mediada por NF-κB, la inducción de la producción de óxido nítrico para reducir la adhesión de monocitos en las células endoteliales vasculares, la inducción de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS) en las células endoteliales sinusoidales hepáticas, y la inhibición de la aterosclerosis al reducir la inflamación de los macrófagos y la carga de lípidos.
4.2 Inhibición por retroalimentación de la síntesis de ácidos biliares (supresión de CYP7A1)
El ácido glicodesoxicólico (GDCA) es una forma conjugada con glicina del ácido biliar secundario ácido desoxicólico. Induce una reducción reversible y dependiente de la concentración del tono miogénico en ratas, y disminuye la expresión del gen que codifica la isoforma 7A1 del citocromo P450 (CYP) (CYP7A1) en conejos.
La regulación por retroalimentación de la biosíntesis hepática de ácidos biliares desreprimida se estudió individualmente con los ácidos glicocólico, glicodesoxicólico y glicoursocólico mediante infusión en conejos con depleción de ácidos biliares. En este modelo, el reservorio endógeno de ácidos biliares estaba compuesto por un 90% de ácido glicodesoxicólico y un 10% de ácido glicocólico. La sustitución del reservorio de ácidos biliares con ácido glicocólico o ácido glicodesoxicólico a una tasa equivalente al flujo endógeno hepático de ácidos biliares inhibió la biosíntesis endógena en un 40%. En contraste, el ácido glicoursocólico, el epímero 7β-hidroxi del ácido glicocólico, no logró suprimir la síntesis, lo que demuestra la especificidad estructural requerida para esta respuesta de retroalimentación. Estos hallazgos provienen de estudios en animales (conejos) y no deben extrapolarse directamente a la fisiología humana sin una investigación adicional.
4.3 Propiedades detergentes y de emulsificación de grasas
El GDCA actúa como detergente para solubilizar las grasas y facilitar su absorción, y él mismo se absorbe. Como conjugado de ácido biliar formado por la combinación del ácido desoxicólico y la glicina, el GDCA desempeña un papel en la emulsificación y absorción de las grasas de la dieta y las vitaminas liposolubles. La arquitectura anfipática de la molécula —que combina un núcleo esteroide hidrofóbico con un grupo cabeza de glicina hidrofílico— le permite formar micelas que incorporan lípidos de la dieta, colesterol y vitaminas liposolubles (A, D, E, K), facilitando su captación a través del epitelio intestinal.
4.4 Efectos vasculares y cardiovasculares
Los ácidos biliares regulan la función cardiovascular a través de diversos mecanismos. Aunque tanto en salud como en enfermedad los ácidos biliares conjugados con glicina en suero son más abundantes que los conjugados con taurina, sus efectos sobre el tono miogénico, un determinante clave de la resistencia vascular sistémica, no habían sido bien caracterizados antes de un estudio específico. Una investigación publicada en PLOS ONE (Khurana et al., 2012) estableció que el GDCA induce una reducción reversible y dependiente de la concentración del tono miogénico en arterias de resistencia de rata, lo que indica un papel fisiológico del GDCA en la regulación del tono vascular. Estos hallazgos derivan enteramente de experimentos en animales (ratas), y hasta la fecha no se han publicado datos clínicos en humanos sobre los efectos hemodinámicos del GDCA.
4.5 Actividad como sustrato de transportadores OATP
Un metabolito del GDCA, el glicodesoxicolato 3-O-glucurónido (GDCA-3G), ha sido identificado como un sustrato importante de los transportadores hepáticos de captación de fármacos. In vitro, tanto el GCDCA-3G como el GDCA-3G mostraron una captación al menos 6 veces mayor por OATP1B1 que por OATP1B3 u OATP2B1. Estos datos indican que la captación hepática de GCDCA-3G y GDCA-3G está mediada predominantemente por OATP1B1. El GCDCA-3G, en particular, es un biomarcador de OATP1B1 altamente sensible y específico en humanos. El glicochenodesoxicolato 3-O-glucurónido y el glicodesoxicolato 3-O-glucurónido son sustratos circulantes de OATP y candidatos prometedores como biomarcadores endógenos para la evaluación del riesgo de interacciones farmacológicas (DDI) mediadas por el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP).
El sulfato de GDCA (GDCA-S) se ha establecido como sustrato de OATP1B1, OATP1B3 y del cotransportador de taurocolato dependiente de sodio (NTCP) transfectado en células embrionarias de riñón humano 293, con una captación mínima evidente para otros transportadores de solutos.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Defectos de la síntesis de ácidos biliares: evidencia clínica
Resumen de la fortaleza de la evidencia: informe de un solo caso; datos humanos muy preliminares.
La deficiencia de 3β-hidroxi-Δ5-C27-esteroide-oxidorreductasa (3β-HSD) es un trastorno de la síntesis de ácidos biliares que provoca la ausencia de ácidos biliares primarios normales y la acumulación de ácidos biliares anómalos. Esto da lugar a ictericia colestásica, deficiencia de vitaminas liposolubles, heces acólicas o grasas, y retraso del crecimiento. La suplementación con ácidos biliares se utiliza para tratar esta afección y sus síntomas.
Un informe de caso de 2024 detalló el caso de una mujer de 28 años diagnosticada con deficiencia de 3β-HSD, que fue tratada con ácido desoxicólico conjugado con glicina (gDCA). El tratamiento con gDCA restableció con éxito los niveles normales de ácidos biliares, mejoró el peso corporal al reducir la malabsorción de grasas, y fue bien tolerado sin problemas hepáticos ni efectos secundarios observados. Dado que la mayor parte del reservorio de ácidos biliares humano se encuentra en su forma conjugada a lo largo del ciclo enterohepático, predominantemente conjugada con glicina, los autores concluyeron que el DCA conjugado con glicina era una elección terapéutica fisiológicamente adecuada.
Esta evidencia se limita a un único informe de caso publicado en Frontiers in Pediatrics (2024). No existen ensayos controlados aleatorizados, estudios de cohortes, ni siquiera series de casos del GDCA como agente terapéutico en la literatura revisada por pares. La aplicación clínica descrita fue un uso fuera de indicación (off-label) y experimental, motivado en parte por el alto costo del tratamiento estándar (ácido cólico).
5.2 Insuficiencia hepática aguda inducida por paracetamol: evidencia como biomarcador
Resumen de la fortaleza de la evidencia: estudio observacional en humanos; valor moderado como biomarcador demostrado, pero no es un agente terapéutico en este contexto.
La insuficiencia hepática aguda (IHA) inducida por paracetamol sigue siendo un problema clínico importante. Aunque la mayoría de los pacientes se recupera tras una lesión hepática grave, una subpoblación progresa a IHA. Los ácidos biliares se generan en el hígado y se acumulan en la sangre durante la lesión hepática, y como tales, se han propuesto como biomarcadores de la lesión y disfunción hepáticas. El objetivo de un estudio fundamental fue determinar si los niveles individuales de ácidos biliares podían predecir el desenlace en pacientes con IHA inducida por APAP. Los niveles de ácidos biliares en suero se midieron mediante espectrometría de masas.
Los niveles de ácidos biliares estaban elevados entre 5 y 80 veces por encima de los valores de control en los pacientes con lesión hepática el día 1 tras la sobredosis, y disminuyeron a lo largo de la estancia hospitalaria. Curiosamente, el ácido glicodesoxicólico (GDCA) estaba significativamente aumentado en los pacientes con IHAA (insuficiencia hepática aguda por paracetamol) no supervivientes en comparación con los supervivientes.
Los valores de GDCA obtenidos en el pico de ALT y desde el día 1 de admisión indicaron que el GDCA podía predecir la supervivencia mediante análisis de curva ROC (AUC = 0,70 para el día 1, AUC = 0,68 para el pico de ALT). Los pacientes con IHAA también presentaron niveles significativamente más altos de ácidos biliares séricos que los pacientes con lesión hepática colestásica activa. Estos datos sugieren que las mediciones de GDCA en esta cohorte de pacientes predijeron modestamente el desenlace y podrían servir como biomarcador pronóstico.
Los aumentos de los niveles de ácidos biliares séricos en el hombre durante la lesión hepática colestásica (así como otras formas de lesión hepática) probablemente son un efecto de la lesión y disfunción hepáticas, y no una causa, y no producen directamente la muerte celular. Aunque el aumento de los niveles de ácidos biliares séricos puede afectar la patología en algunos modelos, las concentraciones séricas de ácidos biliares por sí solas probablemente son insuficientes para causar directamente una lesión in vivo.
En estudios en humanos, los niveles de ácido glicodesoxicólico se reportan como biomarcador pronóstico en la insuficiencia hepática aguda inducida por paracetamol, y se demostró que los ácidos biliares séricos totales estaban elevados en trabajadores expuestos a compuestos de solventes orgánicos. La evidencia en esta área posiciona al GDCA como un biomarcador de la gravedad de la lesión hepática, más que como un agente terapéutico.
5.3 Lesión hepática inducida por fármacos (DILI): evidencia como biomarcador
Resumen de la fortaleza de la evidencia: datos observacionales preliminares en humanos; se requiere una validación adicional.
Una búsqueda sistemática de estudios relevantes encontró 8 estudios que reportaban datos observacionales que evaluaban los ácidos biliares como biomarcador de la función hepática relacionada con la DILI. En 5 estudios en animales y una investigación in vitro, se describió la utilidad potencial de los ácidos biliares como marcadores no invasivos del transporte hepatobiliar alterado o de la lesión causada por fármacos específicos. En estudios en humanos, los niveles de ácido glicodesoxicólico se reportan como biomarcador pronóstico en la insuficiencia hepática aguda inducida por paracetamol, y se demostró que los ácidos biliares séricos totales estaban elevados en trabajadores expuestos a solventes orgánicos. Los estudios previos no han comparado los perfiles de ácidos biliares en la DILI con los de otros tipos de lesión hepática aguda que cumplan los mismos criterios diagnósticos.
5.4 Transporte de fármacos por OATP1B1: evidencia como biomarcador endógeno
Resumen de la fortaleza de la evidencia: estudios de farmacología clínica en humanos; utilidad como biomarcador demostrada, pero aún no en la práctica clínica de rutina.
Los biomarcadores endógenos de los transportadores de fármacos son herramientas prometedoras para evaluar la función de los transportadores in vivo y las posibles alteraciones en la farmacocinética de sus sustratos. El GDCA-3G, el conjugado glucurónido del GDCA, se ha evaluado en estudios de farmacología clínica en humanos como biomarcador endógeno de la captación hepática de fármacos mediada por OATP1B1.
Entre los ácidos biliares y sus conjugados, los glucurónidos 3-O de glicochenodesoxicolato y glicodesoxicolato (GCDCA-3G y GDCA-3G) mostraron aumentos de Cmax con una razón de medias geométricas (intervalo de confianza del 95%) de 1,58 (1,13–2,22) y 1,49 (1,21–1,83), respectivamente, en concordancia con informes previos derivados de la coadministración de rifampicina a dosis bajas y de estudios farmacogenéticos.
Dos glucurónidos de ácidos biliares, el glicodesoxicolato 3-O-glucurónido (GDCA-3G) y el glicochenodesoxicolato 3-O-glucurónido (GCDCA-3G), han sido identificados como sustratos de OATP1B1 y biomarcadores endógenos altamente sensibles y específicos del fenotipo OATP1B1. El GDCA-3G y el GCDCA-3G mostraron una captación hepática mediada por OATP1B1 6 veces mayor en comparación con OATP1B3 y OATP2B1. Una relación genotipo-fenotipo ha demostrado aumentos de aproximadamente 6 veces en la exposición sistémica al GDCA-3G en personas con el genotipo SLCO1B1 c.521CC en relación con el genotipo c.521 TT.
El GCDCA-3G y el GDCA-3G son dos biomarcadores prometedores que podrían captar la inhibición débil de OATP1B, además de la coproporfirina I/III. Los cambios en la actividad de los transportadores en humanos pueden alterar la farmacocinética de sus sustratos, lo que potencialmente altera los perfiles de eficacia y/o seguridad.
5.5 Riesgo de cáncer colorrectal: evidencia observacional y epidemiológica
Resumen de la fortaleza de la evidencia: datos observacionales, prospectivos y metabolómicos que sugieren una asociación; no establece causalidad; la evidencia mecanística proviene principalmente de estudios en animales o en células.
La concentración sérica de ácido glicodesoxicólico, un metabolito microbiano derivado del ácido cólico, está fuertemente asociada con un mayor riesgo de cáncer colorrectal proximal en mujeres.
Debido a que los ácidos biliares fecales pueden absorberse hacia el torrente sanguíneo a través del intestino, los niveles plasmáticos de siete metabolitos conjugados de ácidos biliares —incluidos el ácido glicocólico, el ácido taurocólico, el ácido glicochenodesoxicólico, el ácido taurochenodesoxicólico, el ácido glicohiocólico, el ácido glicodesoxicólico y el ácido taurodesoxicólico— se asociaron positivamente con el riesgo de cáncer colorrectal (CCR) antes del diagnóstico de CCR en un estudio prospectivo de casos y controles.
Los niveles plasmáticos de 7 metabolitos de ácidos biliares conjugados, incluidos el ácido glicocólico, el ácido cólico conjugado con taurina, el ácido glicodesoxicólico, el ácido taurochenodesoxicólico y el ácido taurodesoxicólico, se correlacionaron positivamente con el riesgo de cáncer de colon. Estas son asociaciones epidemiológicas y no establecen que el GDCA cause directamente el cáncer colorrectal. No se ha establecido en qué medida los niveles circulantes de GDCA predicen de manera independiente el riesgo de cáncer, en contraposición a reflejar la carga general de ácidos biliares secundarios o la disbiosis microbiana intestinal.
5.6 Asma: asociación metabolómica
Resumen de la fortaleza de la evidencia: estudio metabolómico único; muy preliminar y solo de asociación.
Los niveles de GDCA están aumentados en el plasma de los pacientes con asma. Este hallazgo procede de un estudio de endotipado metabolómico (Comhair et al., Journal of Immunology, 2015) y representa una asociación observada entre el GDCA circulante y el asma, sin dilucidación mecanística ni implicación terapéutica. No se han realizado estudios intervencionistas ni clínicos terapéuticos que evalúen el GDCA en el asma.
5.7 Perfilado de la enfermedad hepática: metabolómica y paneles de ácidos biliares
Resumen de la fortaleza de la evidencia: datos observacionales/transversales de estudios de biomarcadores; el GDCA es un componente y no el analito principal de interés.
En estudios de perfiles de ácidos biliares en pacientes con esteatohepatitis no alcohólica (NASH), fibrosis hepática y cirrosis, un panel de 23 ácidos biliares, incluido el ácido glicodesoxicólico, estaba significativamente aumentado en los pacientes con enfermedad hepática en comparación con los controles sanos. El papel del GDCA en estos estudios es el de ser uno de varios marcadores de ácidos biliares de disfunción hepatobiliar, y no el de un objetivo o intervención terapéutica.
6. Sistemas corporales y áreas de salud
6.1 Sistema hepatobiliar
El GDCA es más directamente relevante para el sistema hepatobiliar. Los ácidos biliares se generan en el hígado y se acumulan en la sangre durante la lesión hepática, y como tales, se han propuesto como biomarcadores de la lesión y disfunción hepáticas. Los niveles séricos de GDCA reflejan el estado funcional de los mecanismos de exportación de ácidos biliares de los hepatocitos, la integridad de la circulación enterohepática y la carga colestásica. Su elevación en la insuficiencia hepática aguda, la colestasis, la NASH y la fibrosis hepática lo señalan como un indicador sensible del compromiso hepatocelular.
6.2 Sistema gastrointestinal
El GDCA contribuye a la digestión de las grasas y a la absorción de vitaminas en el intestino delgado. El eje intestino-hígado desempeña un papel fundamental en la transformación de los ácidos biliares primarios en ácidos biliares secundarios, en la regulación de la síntesis de ácidos biliares para mantener la composición dentro del reservorio de ácidos biliares, y en la regulación de la homeostasis metabólica para prevenir la hiperglucemia, la dislipidemia, la obesidad y la diabetes. El GDCA contribuye a la capacidad de la circulación enterohepática para mantener la homeostasis lipídica y absorber los nutrientes liposolubles.
6.3 Microbioma intestinal
Debido a que la formación del desoxicolato —el precursor aglicona del GDCA— depende enteramente de la 7α-deshidroxilación microbiana de los ácidos biliares primarios, los niveles de GDCA en la bilis y el suero constituyen una lectura indirecta de la composición y actividad del microbioma intestinal. Se han identificado más de 50 ácidos biliares secundarios de origen microbiano, químicamente distintos, y tanto los ácidos biliares primarios como los secundarios pueden actuar como moléculas de señalización, ejerciendo sus efectos mediante la activación de receptores activados por ácidos biliares, incluidos TGR5 y FXR.
6.4 Sistema cardiovascular
Se ha demostrado en experimentos con animales que el GDCA influye en el tono del músculo liso vascular. Los ácidos biliares regulan la función cardiovascular a través de diversos mecanismos. La demostración de que el GDCA induce una reducción reversible y dependiente de la concentración del tono miogénico en arterias de resistencia de rata lo implica como una posible señal vasodilatadora endógena, aunque este trabajo es preliminar y se limita a modelos animales.
6.5 Sistema metabólico
Los ácidos biliares, actuando a través de FXR y TGR5, funcionan como integradores metabólicos que regulan el metabolismo de la glucosa, los lípidos y la energía. El GDCA, como ácido biliar funcionalmente activo en el reservorio circulante, participa en estas funciones regulatorias. Su elevación en estados de enfermedad metabólica como la NAFLD/MAFLD se ha documentado en estudios de perfilado metabolómico.
6.6 Sistema respiratorio
Se ha observado un aumento del GDCA plasmático en pacientes con asma en al menos un estudio metabolómico. La base mecanística de esta asociación no está establecida, y no se han realizado estudios terapéuticos en enfermedades respiratorias con GDCA.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
El GDCA no ha sido desarrollado como un producto farmacéutico o suplemento dietético autorizado en ninguna jurisdicción regulatoria importante, y, en consecuencia, no existen recomendaciones estandarizadas de dosificación. La información de dosificación disponible proviene exclusivamente de contextos aislados de informes de casos e investigación:
- Defecto de la síntesis de ácidos biliares (deficiencia de 3β-HSD): Una mujer de 28 años con deficiencia de 3β-HSD fue tratada con ácido desoxicólico conjugado con glicina (gDCA). El tratamiento restableció con éxito los niveles normales de ácidos biliares, mejoró el peso corporal al reducir la malabsorción de grasas, y fue bien tolerado. Para minimizar los posibles efectos secundarios y garantizar una retención eficiente del reservorio de ácidos biliares, la terapia con gDCA se inició de forma gradual. No se extrajeron dosis específicas en miligramos por kilogramo de peso corporal para este caso a partir de las fuentes disponibles.
- Contexto comparativo: terapia estándar para el defecto de la síntesis de ácidos biliares: En una serie de casos pediátricos de pacientes con deficiencia de 3β-HSD, cinco pacientes fueron tratados con ácido cólico y ácido chenodesoxicólico a 7 mg/kg/día de cada uno; siete recibieron únicamente ácido chenodesoxicólico a 7–18 mg/kg/día; y uno recibió únicamente ácido cólico a 8 mg/kg/día. Estas dosis corresponden a ácidos biliares relacionados utilizados como tratamiento estándar, no específicamente al GDCA, y se proporcionan como contexto comparativo.
- Uso en investigación/analítico: En investigaciones basadas en células, el GDCA se ha aplicado a concentraciones como 100 µM durante periodos de 24 horas para estudiar la expresión génica en líneas celulares de carcinoma hepatocelular, según se reportó en un resumen de 2025 de Advanced Science. Se trata de concentraciones experimentales in vitro, no de dosis clínicas.
No se han publicado en la literatura revisada por pares estudios de rango de dosis, farmacocinéticos o de escalada de dosis del GDCA como agente administrado.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas
8.1 Tolerabilidad endógena
No se han observado signos de efectos secundarios en la paciente tratada con gDCA, ni en los voluntarios sanos que recibieron gDCA en un proyecto anterior. Los supuestos efectos secundarios hepatotóxicos del tratamiento con ácidos biliares no se han caracterizado muy bien. Se ha mencionado ictericia, a menudo autolimitada, y hepatitis de células gigantes tanto en niños como en adultos que recibieron terapia con ácidos biliares.
Los efectos secundarios de la terapia con ácido chenodesoxicólico (CDCA) se han demostrado principalmente en el defecto de la biosíntesis de ácidos biliares conocido como xantomatosis cerebrotendinosa (CTX), en la cual la colestasis puede presentarse como parte de la propia enfermedad. Aún no se ha establecido si el GDCA conlleva riesgos similares en condiciones patológicas.
8.2 Hepatotoxicidad en la colestasis
El ácido glicodesoxicólico induce necrosis hepatocitaria y autofagia en pacientes con colestasis obstructiva. Se cree que esta toxicidad depende de la concentración y es relevante específicamente en condiciones de flujo biliar alterado, donde las concentraciones intrahepáticas de ácidos biliares aumentan dramáticamente. Si la acumulación intrahepática de ácidos biliares es la causa principal de la lesión durante la colestasis, el origen de dicha acumulación debe atribuirse ya sea a la ruptura de los conductos biliares, donde los ácidos biliares están presentes en cantidades milimolares, o a la inhibición directa de la exportación de ácidos biliares desde los hepatocitos. Bajo concentraciones séricas fisiológicas, el GDCA no se considera directamente hepatotóxico; es la acumulación patológica la que se implica en la lesión celular.
8.3 Potencial de interacciones farmacológicas mediante la inhibición del transportador OATP
Los cambios en la actividad de los transportadores en humanos pueden alterar la farmacocinética de sus sustratos, lo que potencialmente altera los perfiles de eficacia y/o seguridad. Por lo tanto, es fundamental comprender el potencial de las nuevas entidades moleculares para interactuar con los transportadores de fármacos. Una de estas subfamilias de transportadores es el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B (OATP1B), en particular OATP1B1 y OATP1B3, responsables de la disposición y eliminación hepática de muchos fármacos comercializados, como las estatinas.
La sensibilidad (98–99%) y la especificidad (100%) del GDCA-3G como biomarcador de fenotipado alcanzaron su máximo con un valor de corte de 180 ng/mL para hombres y 90 ng/mL para mujeres. En el análisis basado en haplotipos, SLCO1B1*5 y *15 se asociaron con una función reducida, y SLCO1B1*1B, *14 y *35 con una función aumentada de OATP1B1. Estos datos farmacogenéticos implican que los pacientes portadores de alelos SLCO1B1 de función reducida tendrán una depuración hepática alterada del GDCA-3G, lo que conduce a concentraciones plasmáticas elevadas. Estos hallazgos también significan que los fármacos capaces de inhibir OATP1B1 (como la rifampicina, la ciclosporina y algunas estatinas a dosis altas) pueden desplazar al GDCA y sus conjugados de las vías normales de captación hepática, elevando potencialmente los niveles circulantes de GDCA y afectando la farmacocinética de otros sustratos de OATP1B1.
8.4 AINE e inhibición de la biosíntesis
La biosíntesis del ácido glicodesoxicólico depende del metabolismo microbiano, que puede ser inhibido por antiinflamatorios no esteroideos. El uso crónico de AINE, al alterar la microbiota intestinal o modular directamente las enzimas microbianas metabolizadoras de ácidos biliares, podría reducir teóricamente la producción endógena de GDCA. Esta observación se basa en datos publicados limitados, y su significancia clínica no ha sido evaluada formalmente.
8.5 Limitaciones de la evidencia sobre seguridad
La base de evidencia general sobre la seguridad del GDCA administrado exógenamente es extremadamente limitada: consiste en un único informe de caso que describe la ausencia de efectos secundarios hepatotóxicos en una sola paciente y en voluntarios sanos. No se han publicado estudios sistemáticos de seguridad, evaluaciones toxicológicas de búsqueda de dosis, ni registros de seguridad a largo plazo del GDCA como agente administrado. La distinción entre el GDCA como metabolito endógeno —presente de forma natural en la bilis y el suero— y el GDCA como agente administrado exógenamente es importante; los niveles fisiológicos endógenos no implican que las dosis terapéuticas sean seguras en todas las poblaciones y condiciones.
9. Estado actual de la investigación y aplicaciones emergentes
El GDCA es objeto activo de investigación en varios campos. En farmacología clínica, el GDCA-3G se está validando como biomarcador endógeno sensible y no invasivo para evaluar la función de OATP1B1 y predecir el riesgo de interacciones farmacológicas en ensayos clínicos de fase temprana, con el objetivo de eventualmente reemplazar o complementar los estudios formales de fármacos sonda-inhibidor. En hepatología, el perfilado del GDCA mediante espectrometría de masas forma parte de paneles más amplios de ácidos biliares séricos utilizados para caracterizar la gravedad de la enfermedad hepática y monitorear la respuesta terapéutica. En oncología, la señal epidemiológica que vincula el GDCA circulante elevado con el riesgo de cáncer colorrectal es objeto de investigación mecanística, aunque no se ha establecido la causalidad. En enfermedades pediátricas raras, el único informe de caso publicado sobre el GDCA como tratamiento alternativo para la deficiencia de 3β-HSD ha abierto una línea de investigación sobre los ácidos biliares secundarios conjugados con glicina como posibles agentes de reemplazo de ácidos biliares para errores congénitos de la síntesis de ácidos biliares, particularmente en entornos donde los tratamientos estándar no están disponibles o son prohibitivamente costosos.
Referencias
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