IngredientesEl ácido β-guanidinopropiónico — también escrito como ácido beta-guanidinopropiónico, abreviado β-GPA o simplemente GPA, y denominado sistemáticamente ácido 3-guanidinopropanoico — es un derivado de aminoácido perteneciente a la familia de los compuestos guanidínicos. El ácido guanidinopropiónico es un tipo de derivado de aminoácido. Su nombre IUPAC es ácido 3-(diaminometilidenamino)propanoico; entre las designaciones sistemáticas alternativas se incluyen N-(aminoiminometil)-β-alanina y β-alanina, N-(aminoiminometil)-. Los sinónimos conocidos incluyen β-GPA y PNU-10483. Al compuesto también se le ha asignado el código de desarrollo farmacéutico RGX-202 y la DCI ompenaclid en el contexto oncológico (véase el §8 más adelante).
La fórmula molecular es C₄H₉N₃O₂, con un peso molecular de 131.1 Da y número CAS 353-09-3. El punto de fusión es de 217–218 °C. El ácido β-guanidinopropiónico es un polvo cristalino blanco soluble en agua (50 mg/ml, produciendo una solución clara e incolora). La especificación del reactivo de Sigma-Aldrich indica una solubilidad de hasta 100 mg/ml en agua en condiciones estándar. Su representación SMILES canónica es C(CN=C(N)N)C(=O)O, con una masa molecular de 131.069477 daltons y CID de PubChem 67701.
El ácido 3-guanidinopropiónico se clasifica como un análogo de la creatina. Estructuralmente, el GPA se diferencia de la creatina (N-metilguanidinoacético) al sustituir el grupo N-metilo por un átomo de hidrógeno y al extender la cadena de carbono en una unidad metileno. Esto convierte al GPA en el homólogo del ácido propanoico del ácido guanidinoacético, el precursor biosintético directo de la creatina.
El GPA es un componente fisiológico del plasma sanguíneo, los eritrocitos, el cerebro, el hígado, el riñón, la aorta y la orina de los mamíferos. Por lo tanto, no es una molécula puramente sintética o exógena; su presencia en diversos tejidos de mamíferos subraya su integración en la fisiología normal. El GPA puede formarse mediante la L-arginina:glicina amidinotransferasa a través de una transamidación entre arginina y β-alanina. Esta reacción catalizada enzimáticamente —de la misma clase de reacción que inicia la biosíntesis de creatina— sitúa al GPA en la intersección entre el metabolismo de la arginina y la vía de los β-aminoácidos.
El ácido beta-guanidinopropiónico (GPA) es un metabolito de origen natural estructuralmente similar a la creatina. Debido a que el GPA es un metabolito endógeno de los mamíferos, no tiene una fuente botánica dedicada, un origen herbal tradicional ni una forma de origen vegetal. No se presenta en concentraciones características en ningún cultivo alimentario o planta medicinal en particular. Como suplemento dietético, el ácido β-guanidinopropiónico se vende en forma sintética —producido mediante síntesis química orgánica y ofrecido como polvo blanco o preparación encapsulada—. A pesar de la falta de datos en humanos sobre su eficacia y efectos secundarios, el GPA está disponible como suplemento alimentario, generalmente en dosis de 500 mg, y es utilizado por deportistas para inducir capacidad de resistencia y promover la pérdida de peso.
El GPA no tiene un historial documentado de uso tradicional o etnobotánico. Como compuesto guanidínico endógeno aislado de mamíferos, era desconocido como agente dietético diferenciado antes del advenimiento de la bioquímica moderna. Su existencia se estableció mediante la caracterización analítica de extractos de tejido de mamíferos a mediados del siglo XX, y su potencial farmacológico se exploró sistemáticamente por primera vez en estudios en animales que comenzaron principalmente en las décadas de 1970 y 1980. No existen registros de su uso en la medicina ayurvédica, china tradicional, unani, ni en ninguna otra tradición medicinal histórica, y no existe ninguna monografía de la OMS, la ESCOP ni la Comisión E alemana para el GPA como sustancia herbal o tradicional.
Su aparición como suplemento dietético es enteramente un producto de la nutrición deportiva moderna y la investigación metabólica. El ácido beta-guanidinopropiónico (GPA) es un análogo de la creatina que se ha propuesto como intervención terapéutica para enfermedades cardiometabólicas, incluidas la diabetes tipo 2 y la hipertensión. El GPA también es un aditivo en algunos suplementos dietéticos de venta libre disponibles comercialmente, donde se promociona por tener efectos metabólicos beneficiosos y miméticos del ejercicio. Esta aplicación comercial surgió de la investigación de laboratorio sobre su capacidad para modular el sistema energético creatina-fosfocreatina, y no de ningún cuerpo de conocimiento popular o tradicional.
Debido a que el GPA es en sí mismo el único agente activo en las preparaciones que llevan su nombre, no existen constituyentes fitoquímicos secundarios que identificar. Todas las actividades biológicas descritas se atribuyen directamente a la molécula β-GPA a través de sus interacciones con el sistema energético creatina-fosfocreatina (PCr). Se han caracterizado varias vías mecanísticas distintas, principalmente en modelos animales y de cultivo celular.
La captación celular de creatina es inhibida competitivamente por el ácido beta-guanidinopropiónico. El GPA es uno de los análogos de creatina más utilizados. Se ha demostrado que inhibe competitivamente el transporte de creatina a través del plasmalema. El transportador relevante es el transportador de creatina (CRT; también designado SLC6A8), un transportador de membrana plasmática dependiente de sodio expresado en el músculo esquelético, el corazón, el cerebro, el riñón y otros tejidos. El transportador de creatina (CRT; SLC6A8) media la captación de creatina en varios tipos de células, incluidas las células epiteliales renales, donde se ha propuesto que el CRT es importante para la recuperación de la creatina filtrada, un proceso crítico para la homeostasis total de creatina en el organismo. Al ocupar competitivamente el SLC6A8, el GPA reduce la importación celular neta de creatina con el tiempo, agotando gradualmente la creatina intracelular y su forma fosforilada, la fosfocreatina.
El βGPA es un análogo de la creatina que agota gradualmente los niveles celulares de fosfocreatina (PCr), lo que resulta en un aumento de AMP/ATP, algo análogo en muchos aspectos al ejercicio crónico. El sistema de fosfocreatina es central para la bioenergética celular: la creatina y la fosfocreatina proporcionan un sistema intracelular de amortiguación de fosfato de alta energía esencial para mantener el suministro de ATP en tejidos con altas demandas energéticas. La creatina quinasa (CK) desempeña un papel clave en el transporte energético celular. La enzima transfiere grupos fosforilo de alta energía desde las mitocondrias hasta los sitios subcelulares de hidrólisis de ATP, donde amortigua la concentración de ADP catalizando la transferencia reversible del resto fosfato de alta energía entre la creatina y el ADP. En experimentos de alimentación en animales, cuando se administró a ratas y ratones, se demostró que el GPA provocaba una disminución progresiva de las concentraciones de creatina y fosfocreatina en el corazón y el músculo esquelético a lo largo del tiempo. Un estudio en roedores informó que esta manipulación produjo una disminución del 90% en la fosfocreatina en el músculo esquelético y cardíaco, y una disminución del 50% en el ATP únicamente en el músculo esquelético.
El aumento de la relación AMP:ATP celular, consecuente con la depleción de PCr, activa la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), un sensor metabólico maestro. La AMPK responde a los déficits energéticos celulares, manifestados como un aumento de la relación AMP/ATP y una concentración intracelular elevada de Ca²⁺, activando vías catabólicas para aumentar la producción de energía mientras inhibe simultáneamente las vías anabólicas para reducir el gasto energético. El ácido β-guanidinopropiónico (βGPA) es un suplemento dietético disponible comercialmente que ha demostrado promover un aumento dependiente de AMPK en la utilización de ácidos grasos y la capacidad aeróbica en mamíferos, al comprometer la función de la creatina quinasa.
Se considera que la activación de la AMPK protege contra la deficiencia energética en el músculo esquelético al estimular la biogénesis mitocondrial y vías oxidativas alternativas de generación de ATP, con un aumento del transporte de glucosa y de la oxidación de ácidos grasos. La AMPK también activa el coactivador transcripcional PGC-1α: los análogos de creatina inducen una deficiencia leve de ATP en las células, activando así la proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK), que, a su vez, activa el PGC-1α, como se ha demostrado convincentemente en los músculos esqueléticos.
El análogo de creatina de administración oral, el ácido beta-guanidinopropiónico (beta-GPA), disminuye los niveles de glucosa plasmática al aumentar la sensibilidad a la insulina. Este efecto se basa en una expresión inducida por el beta-GPA del ARNm y del contenido total de proteína del transportador de glucosa sensible a la insulina, GLUT4. La disminución del contenido de fosfágenos musculares mediante la administración dietética del análogo de creatina beta-GPA mejora la capacidad oxidativa del músculo esquelético y la resistencia a la fatiga durante el ejercicio aeróbico en roedores, de manera similar a lo observado con el entrenamiento de resistencia.
En el tejido cerebral, el GPA activa una vía de biogénesis mitocondrial distinta de la vía de PGC-1α observada en el músculo. La cascada Nrf2/ARE facilita la adaptación al estrés inducido por los cambios en el metabolismo energético resultantes del déficit de ATP causado por la inhibición de la creatina quinasa, mediante la estimulación de la biogénesis mitocondrial y la activación de la expresión de enzimas citoprotectoras, antioxidantes y antiinflamatorias. En un estudio en animales, incluso un tratamiento a corto plazo de 3 semanas con β-GPA aumentó el número de copias de ADN mitocondrial (ADNmt) en la corteza y el mesencéfalo ventral, así como la expresión de varias enzimas antioxidantes y metabólicas clave —indicadores de proliferación mitocondrial y de la activación de la cascada de señalización Nrf2/ARE.
Aunque la disponibilidad oral del beta-GPA está bien establecida, el mecanismo de captación subyacente aún no se ha caracterizado por completo. Las investigaciones han examinado si el transportador de aminoácidos acoplado a H⁺, PAT1, que se expresa en la membrana apical de las células intestinales, acepta derivados de guanidina como sustratos. Esto representa una distinción importante respecto a la vía de absorción de la creatina y podría tener implicaciones para interacciones farmacocinéticas con otros derivados de aminoácidos que comparten el transportador PAT1.
La proteína quinasa activada por AMP (AMPK) controla la autofagia a través de la señalización del blanco de rapamicina en mamíferos (mTOR) y de la quinasa 1 similar a Unc-51 (ULK1/Atg1), lo que aumenta la calidad del mantenimiento celular, y el ácido β-guanidinopropiónico (β-GPA), un análogo de la creatina, conduce a una activación crónica de la AMPK. El tratamiento con β-GPA potenció la señalización de AMPK y la expresión de proteínas relacionadas con la autofagia en modelos de células musculares en desarrollo, lo que indica un efecto sobre los mecanismos de control de calidad celular análogo a las respuestas autofágicas observadas en la restricción calórica y el ejercicio.
La revisión sistemática de 2013 realizada por Oudman, Clark y Brewster (publicada en PLoS ONE) representa la síntesis más completa de la evidencia preclínica disponible. Los autores realizaron una revisión sistemática y buscaron en las bases de datos electrónicas PubMed, EMBASE, la Biblioteca Cochrane y LILACS desde su creación hasta marzo de 2011. También buscaron en internet y exploraron referencias de libros de texto y revisiones. Tras aplicar los criterios de inclusión, recuperaron 131 publicaciones, considerando principalmente el efecto de la administración oral crónica del ácido beta-guanidinopropiónico (0.5 a 3.5%) sobre el músculo esquelético, el sistema cardiovascular y el tejido cerebral en animales. La revisión no encontró datos controlados en humanos sobre eficacia en ese momento. Las siguientes subsecciones describen los hallazgos por sistema orgánico y área terapéutica.
Evidencia preclínica (estudios en animales/células): Esta es el área más ampliamente caracterizada de la biología del GPA. El ácido beta-guanidinopropiónico disminuyó la creatina y la fosfocreatina intracelulares en todos los tejidos estudiados. En el músculo esquelético, este efecto indujo un cambio de metabolismo glucolítico a oxidativo, aumentó la captación celular de glucosa y aumentó la tolerancia a la fatiga. El cambio en el metabolismo del tipo de fibra —de fibras glucolíticas de contracción rápida hacia el fenotipo metabólico de fibras oxidativas de contracción lenta— es uno de los hallazgos más replicados en la literatura animal sobre el GPA. El ácido beta-guanidinopropiónico crónico aumenta la tolerancia a la fatiga del músculo esquelético y la supervivencia durante la isquemia en estudios en animales, con una contractilidad miocárdica modestamente reducida.
La suplementación dietética con el análogo de creatina ácido β-guanidinopropiónico (β-GPA) disminuye la actividad in vitro de la AMP desaminasa muscular esquelética (AMP-D) en ratas. La regulación a la baja de la actividad de la AMP-D fue progresiva y mayor en los músculos de contracción rápida (70–80%) que en el músculo sóleo de contracción lenta (aproximadamente 50%).
Evidencia en humanos/clínica: Actualmente no existen ensayos controlados en humanos publicados que evalúen específicamente el β-GPA para el rendimiento en el ejercicio o la tolerancia a la fatiga. La evidencia existente se deriva enteramente de modelos en roedores; la traducción a humanos no se ha demostrado.
Fuerza de la evidencia: Consistente en un amplio conjunto de estudios en animales. La evidencia en humanos está ausente para esta indicación.
Evidencia preclínica (estudios en animales): Múltiples modelos animales de diabetes no dependiente de insulina (tipo 2) han mostrado efectos antihiperglucémicos pronunciados del GPA. En ratones KKAy, un modelo de diabetes no dependiente de insulina, dos guanidinas ácidas —el ácido 3-guanidinopropiónico (3-GPA) y el ácido guanidinoacético— disminuyeron el nivel de glucosa plasmática; otros compuestos no fueron eficaces. El 3-GPA fue más potente incluso que la metformina. Las pruebas de supresión de insulina en ratones KKAy indicaron que la mejora de la sensibilidad a la insulina era el modo de acción del 3-GPA. Los efectos glucémicos en ratones KKAy resultaron de un aumento en la eliminación de glucosa, mientras que la gluconeogénesis, el contenido de glucógeno hepático y la absorción intestinal de glucosa no se modificaron.
El efecto glucémico del 3-GPA se corroboró en otros dos modelos de diabetes no dependiente de insulina. En ratones ob/ob, el compuesto redujo la hiperglucemia, la poliuria, la glucosuria y la hiperinsulinemia. En monos rhesus resistentes a la insulina, aumentó la desaparición de la glucosa administrada por vía intravenosa. La acción glucémica del 3-GPA requería la presencia de algo de insulina circulante, así como hiperglucemia, ya que el compuesto no fue eficaz en ratones normoglucémicos, hámsteres chinos insulinopénicos y ratas diabéticas por estreptozotocina. Estos datos indican que los derivados de guanidina ácidos pueden mejorar la hiperglucemia en modelos animales de diabetes no dependiente de insulina. Debido a que los derivados ácidos carecen de forma única de la propensión de los compuestos guanidínicos a inducir acidosis láctica, estos hallazgos sugieren un nuevo enfoque para el desarrollo de compuestos antidiabéticos mejorados a partir de esta clase química.
Estudios en animales (ratas, monos, hámsteres) muestran que los derivados de guanidina ácidos, como el β-GPA, pueden mejorar la hiperglucemia en modelos animales de diabetes no dependiente de insulina.
Evidencia en humanos/clínica: No se han identificado ensayos clínicos controlados publicados que evalúen el β-GPA para la diabetes tipo 2 o la sensibilidad a la insulina en humanos. Los datos en animales —incluidos los datos en primates— son alentadores pero no confirmados en sujetos humanos.
Fuerza de la evidencia: Evidencia preclínica consistentemente positiva en múltiples modelos animales, incluidos primates no humanos. Sin datos en humanos. La evidencia es preliminar.
Contexto mecanístico y preclínico: La hipótesis que vincula al GPA con la reducción de la presión arterial se basa en el papel de la creatina quinasa en la contractilidad vascular y la retención de sodio. Los investigadores propusieron que la alta actividad intracelular de la enzima regeneradora de ATP, la creatina quinasa (CK), aumenta las respuestas presoras y el riesgo de hipertensión. En línea con esto, la actividad de la CK plasmática en reposo, una medida indirecta de la actividad tisular, es el principal predictor de los niveles de presión arterial y del fracaso de la terapia antihipertensiva en la población general. Se demostró que el ácido beta-guanidinopropiónico (GPA), un análogo de creatina sintetizado en el riñón e inhibidor competitivo de la CK, redujo la presión arterial en ratas espontáneamente hipertensas.
En cuanto a los efectos cardíacos, la revisión sistemática encontró: en el tejido cardíaco, el cambio hacia el metabolismo mitocondrial fue menos pronunciado. La contractilidad miocárdica se redujo modestamente, incluida una disminución de la presión ventricular desarrollada, aunque con un gasto cardíaco sin cambios.
Evidencia en humanos/clínica — el ensayo ABC: El primer estudio en humanos del GPA para la presión arterial fue el ensayo ABC (Efecto agudo del ácido beta-guanidinopropiónico vs. creatina), publicado en el British Journal of Clinical Pharmacology (2017). En este ensayo activo y controlado con placebo, triple ciego y unicéntrico, se reclutaron 24 hombres sanos (de 18 a 50 años, IMC de 18.5–29.9 kg/m²) en los Países Bajos. Los participantes fueron aleatorizados (1:1:1) a una semana de administración oral diaria de GPA 100 mg, creatina 5 g, o placebo equivalente. El resultado primario fue la tolerabilidad del GPA, en un análisis por intención de tratar.
Este primer estudio en humanos, en hombres sanos que ingirieron por vía oral una dosis diaria de 100 mg de GPA durante 1 semana, no generó preocupaciones de seguridad o tolerabilidad, sin efectos adversos reportados y sin diferencias significativas detectadas en comparación con el valor inicial. En estudios de intervención posteriores, el inhibidor competitivo oral de la CK, ácido beta-guanidinopropiónico (GPA), redujo la presión arterial en ratas espontáneamente hipertensas (SHR), y un ensayo de 1 semana con dosis subterapéuticas de GPA en hombres sanos transcurrió sin incidentes.
Este estudio fue diseñado para aumentar el conocimiento sobre el efecto de la inhibición moderada y reversible de la creatina quinasa citoplasmática en el sistema cardiovascular humano, y proporcionar datos sobre tolerabilidad y parámetros hemodinámicos. Las dosis de ácido beta-guanidinopropiónico fueron bajas, con el objetivo de prevenir toxicidad en este primer estudio en humanos. Esto limita el estudio de la eficacia del fármaco.
Fuerza de la evidencia: Evidencia preclínica sólida y consistente en modelos de roedores. Un pequeño ensayo de tolerabilidad en humanos (n = 24) con una dosis subterapéutica, sin evaluación de resultados de eficacia. No existen datos de eficacia antihipertensiva en humanos. La evidencia se encuentra en una etapa temprana en el contexto humano.
Evidencia preclínica (estudios en animales): En el tejido cerebral, las adaptaciones en el metabolismo energético resultantes de la suplementación con GPA resultaron en una mayor estabilidad del ATP y en la supervivencia durante la hipoxia. El ácido β-guanidinopropiónico (β-GPA) se ha utilizado como suplemento nutricional para aumentar la fuerza física y la resistencia, con resultados positivos y predecibles. En los músculos, actúa como un estimulador no adaptativo de la biogénesis mitocondrial; también aumenta el metabolismo lipídico. Existen datos que indican que el β-GPA también puede ser neuroprotector, aunque sus mecanismos de acción en el cerebro son menos comprendidos.
Un estudio de 2018 publicado en el Journal of Experimental Neuroscience examinó los efectos del β-GPA sobre las mitocondrias cerebrales y el comportamiento en ratones de mediana edad. El estudio examinó los efectos del β-GPA sobre el comportamiento animal y la biogénesis mitocondrial en la corteza y el mesencéfalo de ratones sanos de mediana edad. El tratamiento a corto plazo de 3 semanas con β-GPA aumentó el número de copias de ADN mitocondrial (ADNmt) en la corteza y el mesencéfalo ventral, así como la expresión de varias enzimas antioxidantes y metabólicas clave —indicadores de proliferación mitocondrial y de la activación de la cascada de señalización Nrf2/ARE. Al mismo tiempo, el β-GPA reguló a la baja la expresión de genes de β-oxidación.
Estos cambios bioquímicos se reflejan no solo en cambios en la fuerza y la resistencia muscular, sino también en los patrones de comportamiento cognitivo —por ejemplo, la aparente acción ansiolítica del β-GPA. Sin embargo, como el mismo grupo de investigación señaló, en el cerebro no encontraron una regulación al alza de la expresión de Pgc-1α, Pparα, ni de varios genes involucrados en la oxidación de ácidos grasos, lo que indica que la vía de biogénesis cerebral opera a través de la cascada Nrf2/ARE en lugar de exclusivamente a través del eje AMPK/PGC-1α.
Además, se ha demostrado que este producto protege a las neuronas de la toxicidad del 3-NP. El compuesto neuroquímico ácido 3-nitropropiónico (3-NP) se utiliza para modelar la disfunción mitocondrial y la patología similar a la enfermedad de Huntington; el efecto protector del GPA en este contexto respalda una posible aplicación neuroprotectora.
Evidencia en humanos/clínica: No se identificó ninguna. Toda la evidencia neurológica proviene de modelos animales.
Fuerza de la evidencia: Preliminar, basada únicamente en estudios en animales. Se desconoce la relevancia traslacional para los humanos.
Evidencia preclínica: Varios estudios en animales han documentado efectos del GPA sobre la composición corporal y el tejido adiposo. La alimentación con GPA en ratas provoca un aumento en la masa del tejido adiposo pardo, así como en el contenido de ADN, glucógeno y proteína total en este tejido. Al mismo tiempo, hay un deterioro en la actividad termogénica del tejido adiposo pardo, que conduce a hipotermia. La revisión sistemática observó que los animales alimentados con GPA presentaron cambios en el peso corporal, aunque el mecanismo y la dirección no fueron uniformes entre los estudios. Con evidencia limitada de que la ingesta de alimentos permaneciera sin cambios, la pérdida de peso también podría ser consecuencia de una menor ingesta.
Evidencia en humanos/clínica: No se identificó ninguna.
Fuerza de la evidencia: Datos preliminares en animales; efectos complejos e inconsistentes sobre la termogénesis. Sin datos en humanos.
Evidencia preclínica: Un estudio de 2015 publicado en Aging informó que la administración dietética de β-GPA a Drosophila adulta, en una concentración superior a 900 mM, indujo una extensión significativa de la vida de Drosophila melanogaster en experimentos repetidos, atribuida a la activación de la autofagia dependiente de AMPK. Sin embargo, un informe posterior sugirió que la suplementación dietética con GPA en Drosophila podría no extender de manera confiable la vida a través de su efecto sobre la señalización de AMPK y la regulación de la autofagia, lo que indica que este hallazgo inicial ha sido cuestionado.
Fuerza de la evidencia: Resultados contradictorios incluso dentro de modelos de invertebrados. No existen datos sobre la vida en mamíferos. Esta área es altamente especulativa.
Evidencia preclínica: Se ha demostrado que el GPA inhibe la replicación de varios virus, incluidos los citomegalovirus humano y de simio y el virus varicela-zóster, y que reduce el tamaño tumoral. Estos son solo hallazgos in vitro o en animales en etapas tempranas.
Evidencia en humanos/clínica: No se identificó ninguna para efectos antivirales como suplemento dietético. La aplicación oncológica a través del agente farmacéutico ompenaclid (RGX-202) se analiza por separado en el §8.
Fuerza de la evidencia: Solo datos preliminares de cultivo celular/animales.
Dosificación preclínica (en animales): La revisión sistemática de Oudman et al. (2013) identificó que las publicaciones recuperadas consideraban principalmente el efecto de la administración oral crónica del ácido beta-guanidinopropiónico, en un 0.5 a 3.5% de la dieta, sobre el músculo esquelético, el sistema cardiovascular y el tejido cerebral en animales. En un estudio con ratones, ratones CD-1 de tres semanas de edad, recién destetados, fueron alimentados con una dieta estándar de roedores suplementada con α-celulosa al 2% (p/p) (control) o con βGPA. Un estudio separado sobre envejecimiento en ratas señaló que las ratas fueron tratadas con GPA durante hasta 4 meses, comenzando a los 14 o 30 meses de edad.
Dosificación en el mercado de suplementos: El GPA está disponible como suplemento alimentario, generalmente en dosis de 500 mg, utilizado por deportistas.
Dosificación en ensayos clínicos en humanos — ensayo ABC: Se trató de un ensayo clínico de intervención aleatorizado, activo y controlado con placebo, triple ciego, de doble simulación y unicéntrico, en 24 voluntarios varones sanos de entre 18 y 50 años. La intervención consistió en una semana de administración oral diaria de ácido beta-guanidinopropiónico 100 mg, creatina 5 gramos, o placebo. El resultado primario fue la tolerabilidad. Esta dosis de 100 mg al día se describió explícitamente como subterapéutica y se eligió para minimizar el riesgo de seguridad en el primer estudio en humanos. No se ha establecido ninguna dosis eficaz o terapéutica en humanos.
Dosificación farmacéutica oncológica (ompenaclid/RGX-202): En el ensayo oncológico de fase 1b/2, el ompenaclid se administró como una pequeña molécula por vía oral; los niveles de dosis específicos utilizados en la cohorte de escalada no se han reportado en documentos públicos accesibles. Ompenaclid (RGX-202) es un inhibidor oral de molécula pequeña de SLC6A8 que actualmente se está probando en combinación con el régimen estándar de atención FOLFIRI y bevacizumab, en un ensayo clínico de fase 1b/2 para el tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer colorrectal avanzado cuyos tumores expresan mutaciones en el gen RAS.
Un desarrollo importante en la ciencia traslacional del GPA ha sido la optimización de grado farmacéutico de su mecanismo inhibidor de SLC6A8 para uso en oncología. Merck ha acordado un acuerdo con Inspirna para el ompenaclid (RGX-202), un inhibidor oral de primera clase del canal de transporte de creatina SLC6A8. El principal candidato a fármaco de Inspirna, el ompenaclid (RGX-202), es una pequeña molécula administrada por vía oral que actúa sobre la vía CKB/SLC6A8. Esta vía se activa en los tumores de pacientes seleccionados, donde permite la generación de la molécula energética ATP en respuesta a la hipoxia tumoral.
Los resultados de fase 1b/2 presentados en el Congreso de la ESMO de 2023 mostraron: al corte de datos del 18 de septiembre de 2023, la supervivencia libre de progresión mediana fue de 10.2 meses y la supervivencia global mediana fue de 19.1 meses en los 41 pacientes con cáncer colorrectal metastásico con mutación en RAS. De los 30 pacientes evaluables para la respuesta, la tasa de respuesta objetiva fue del 37%, con 11 respuestas parciales. El ompenaclid fue bien tolerado, sin toxicidades limitantes de dosis observadas en la cohorte de escalada de dosis, y con un perfil de seguridad de combinación comparable al tratamiento base de FOLFIRI más bevacizumab.
El ompenaclid se está evaluando actualmente en un estudio de fase II para el tratamiento de segunda línea del cáncer colorrectal avanzado o metastásico con mutación en RAS. Inspirna ha iniciado un ensayo de fase II, doble ciego, aleatorizado y controlado, en cáncer colorrectal avanzado o metastásico con mutación en RAS de segunda línea, comparando ompenaclid frente a placebo, más FOLFIRI y bevacizumab. Es importante señalar que el ompenaclid es un agente farmacéutico en investigación, no la forma de suplemento dietético del GPA. Estos hallazgos clínicos no pueden extrapolarse directamente a la suplementación con GPA de venta libre.
El perfil de seguridad del GPA está caracterizado de manera incompleta, especialmente en humanos, y varias observaciones preclínicas plantean preocupaciones sustantivas que merecen una atención objetiva.
La captación celular de creatina es inhibida competitivamente por el ácido beta-guanidinopropiónico. Esta sustancia está calificada como segura para uso humano, pero sus efectos no son claros. Esta caracterización —presente en la literatura de revisión sistemática— refleja una designación regulatoria más que un hallazgo basado en estudios extensos de seguridad en humanos. La revisión sistemática de 2013 concluyó que el β-GPA crónico aumenta la tolerancia a la fatiga del músculo esquelético y la supervivencia durante la isquemia en estudios en animales, con una contractilidad miocárdica modestamente reducida. Debido a que está calificado como seguro para uso humano, existe una necesidad de datos en humanos.
Una de las señales de seguridad más significativas de la investigación en animales es la inducción de daño mitocondrial en el músculo esquelético con la alimentación prolongada con GPA. Las depleciones prolongadas de fosfato de creatina inducidas por la alimentación de ratas con una dieta suplementada con β-GPA inducen alteraciones mitocondriales específicas en el músculo esquelético muy similares a las observadas en las miopatías mitocondriales humanas. El músculo sóleo de contracción lenta parece ser el principalmente afectado, mientras que el extensor digital largo de contracción rápida se ve afectado de forma menos grave y solo después de un período más prolongado de tratamiento (6 meses). Los cambios en las actividades enzimáticas del metabolismo de la glucosa parecen ser secundarios y difieren entre los dos músculos. Es importante destacar que la retirada del GPA de la dieta después de 2 meses de tratamiento muestra que tanto las alteraciones mitocondriales como las modificaciones bioquímicas son reversibles.
Un estudio de 2023 publicado en GeroScience planteó una preocupación genotóxica dependiente de la edad particularmente importante. El ácido beta-guanidinopropiónico (GPA) es un análogo de la creatina propuesto como tratamiento para la hipertensión, la diabetes y la obesidad, condiciones que se manifiestan principalmente en adultos mayores. Se ha propuesto el ácido beta-guanidinopropiónico para su uso en enfermedades asociadas al envejecimiento; sin embargo, la farmacodinámica del GPA difiere con la edad e incluye la inducción perjudicial de deleciones del ADNmt, un estrés genotóxico mitocondrial que es pronunciado en los músculos más vulnerables al envejecimiento. Un efecto secundario notable del GPA es la inducción de mutaciones por deleción del ADN mitocondrial.
El GPA disminuyó la masa corporal y muscular y el número de copias de ADNmt, mientras aumentaba la frecuencia de deleciones del ADNmt. Las interacciones entre la edad y el tratamiento con GPA observadas en el cuádriceps no se observaron en el aductor largo, lo que indica una vulnerabilidad específica según el tipo de músculo y la edad. Este hallazgo es particularmente preocupante dado que las poblaciones más probables de ser objetivo de los beneficios metabólicos y cardiovasculares propuestos del GPA —adultos mayores con diabetes o hipertensión— podrían ser precisamente los individuos más susceptibles a estos efectos genotóxicos.
Como se señaló anteriormente, la alimentación con GPA en ratas provoca un aumento en la masa del tejido adiposo pardo, pero al mismo tiempo hay un deterioro en la actividad termogénica de este tejido, lo que conduce a hipotermia. Este es un hallazgo farmacológicamente significativo en el contexto de la suplementación metabólica a largo plazo.
En animales en crecimiento, la suplementación con GPA deteriora el desarrollo muscular normal. El aumento de la actividad de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) conduce a una mayor utilización de ácidos grasos, mientras también promueve un aumento de la proteólisis dependiente de ubiquitina (UDP, por sus siglas en inglés) en el músculo esquelético de mamíferos. El estudio de 2015 publicado en Molecular and Cellular Biochemistry examinó ratones CD-1 juveniles suplementados con βGPA al 2% y evaluó los resultados de crecimiento. El estudio demostró reducciones en el crecimiento corporal total y del músculo esquelético, que los autores atribuyeron al cambio catabólico impulsado por la AMPK. En roedores jóvenes, el tratamiento con GPA tiene efectos tanto positivos como negativos sobre la estructura, la función y el metabolismo del músculo esquelético, así como alteraciones miopáticas.
La preocupación de seguridad cardiovascular de la revisión sistemática implica la contractilidad cardíaca: la contractilidad miocárdica se redujo modestamente, incluida una disminución de la presión ventricular desarrollada, aunque con un gasto cardíaco sin cambios. Aunque el gasto cardíaco se mantuvo en los estudios en animales, la reducción de la contractilidad merece atención antes de que el GPA se utilice terapéuticamente en individuos con enfermedad cardíaca preexistente.
El ácido beta-guanidinopropiónico (GPA), un análogo de creatina sintetizado en el riñón e inhibidor competitivo de la CK, redujo la presión arterial en ratas espontáneamente hipertensas. Para desarrollar más la sustancia como un posible agente reductor de la presión arterial, los investigadores evaluaron la tolerabilidad de una dosis subterapéutica de GPA en hombres sanos. Este primer estudio en humanos, en hombres sanos que ingirieron por vía oral una dosis diaria de 100 mg de GPA durante 1 semana, no generó preocupaciones de seguridad o tolerabilidad, sin efectos adversos reportados y sin diferencias significativas detectadas en comparación con el valor inicial. Sin embargo, este resultado tiene un alcance limitado: la dosis fue subterapéutica, la duración fue de una semana, la población consistió únicamente en hombres jóvenes y sanos, y el tamaño de la muestra fue de 24 participantes. Los datos de seguridad a largo plazo en humanos están completamente ausentes.
Aunque la disponibilidad oral del beta-GPA está bien establecida, el mecanismo de captación subyacente aún no se ha caracterizado por completo. Las investigaciones sobre si el transportador de aminoácidos acoplado a H⁺, PAT1, expresado en la membrana apical de las células intestinales, acepta derivados de guanidina como sustratos, sugieren que el GPA podría competir con otros sustratos de PAT1 —incluidos GABA, prolina, glicina y ciertos otros derivados de aminoácidos— por la absorción intestinal. No se han reportado datos de interacción clínica en humanos.
El ácido β-guanidinopropiónico ocupa un nicho científicamente interesante como análogo endógeno de la creatina, con mecanismos metabólicos bien caracterizados en modelos preclínicos. Imita aspectos del entrenamiento de resistencia física —biogénesis mitocondrial, cambio del tipo de fibra, aumento de la expresión de GLUT4, activación de AMPK e inducción de autofagia— a través de un mecanismo fundamentalmente de depleción energética. En más de 130 estudios en animales, ha demostrado de manera consistente efectos sobre la energética del músculo esquelético, actividad antihiperglucémica y posibles efectos antihipertensivos. Su derivado farmacéutico, el ompenaclid, ha mostrado resultados alentadores de fase 1b/2 en cáncer colorrectal con mutación en RAS.
A pesar de esta sustancial base preclínica, la traducción hacia la evidencia en humanos es extremadamente limitada. Solo se ha publicado un pequeño ensayo de tolerabilidad en humanos, de corta duración y con dosis subterapéutica (ensayo ABC, 2017; n = 24, 100 mg/día × 7 días). No existen datos de eficacia en humanos para ninguna indicación. Las preocupaciones críticas de seguridad —miopatía mitocondrial, genotoxicidad del ADNmt dependiente de la edad, termogénesis deteriorada y contractilidad miocárdica reducida— identificadas en modelos animales no se han evaluado sistemáticamente en humanos. La conclusión de la revisión sistemática de 2013 sigue siendo precisa según la literatura publicada disponible: el β-GPA crónico aumenta la tolerancia a la fatiga del músculo esquelético y la supervivencia durante la isquemia en estudios en animales, con una contractilidad miocárdica modestamente reducida. Debido a que está calificado como seguro para uso humano, existe una necesidad de datos en humanos.
Condiciones de salud que GPA (ácido guanidinopropiónico) puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que GPA (ácido guanidinopropiónico) puede ayudar a apoyar.
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