Hematoporfirina: un artículo de referencia integral
1. Identidad: nombre químico, fuente natural y formas comunes
1.1 Identidad química
La hematoporfirina (nombres comerciales: Photodyn, Sensibion) es una porfirina preparada a partir de hemina y es un derivado de la protoporfirina IX, en el que los dos grupos vinilo han sido hidratados (convertidos en alcoholes hidroxilo). Su fórmula molecular es C34H38N4O6, con un peso molecular de 598.70. También se conoce como hematoporfirina IX (HpIX), hematoporfirina o HP. Es un sólido de color intenso que suele encontrarse en solución; su estructura química se determinó en 1900.
Las porfirinas, como clase, son compuestos orgánicos macrocíclicos heterocíclicos compuestos por cuatro subunidades pirrólicas modificadas interconectadas en sus átomos de carbono α mediante puentes de metino (=CH−). La porfirina progenitora es la porfina, y las porfinas sustituidas se denominan porfirinas. La estructura del anillo de porfirina es aromática, con un total de 26 electrones en el sistema conjugado. Un resultado de este amplio sistema conjugado es que las moléculas de porfirina suelen presentar bandas de absorción muy intensas en la región visible y pueden tener colores profundos; el nombre "porfirina" proviene de la palabra griega πορφύρα (porphyra), que significa púrpura.
1.2 Fuente natural y relación biosintética
La hematoporfirina es la primera porfirina jamás producida, descubierta en 1841 por Scherer. Las porfirinas, hidroporfirinas, benzoporfirinas y sus derivados están todos relacionados estructuralmente con la hematoporfirina, una molécula que es un precursor biosintético del hemo, el constituyente principal de la hemoglobina, presente en los eritrocitos. Muchas porfirinas son de origen natural; una de las porfirinas más conocidas es el hemo, el pigmento de los glóbulos rojos, un cofactor de la proteína hemoglobina.
1.3 Formas y preparaciones comunes
La hematoporfirina se utiliza como fotosensibilizador en la terapia fotodinámica. La acetilación de la hematoporfirina, seguida de la hidrólisis del producto de esa reacción, produce una mezcla llamada derivado de hematoporfirina (HPD), que también se utiliza en la terapia fotodinámica.
El derivado de hematoporfirina o Photofrin fue el primer fotosensibilizador estudiado en detalle; sin embargo, resultó altamente frustrante para los científicos que intentaron determinar su estructura química e identificar sus componentes. Existía una variación significativa entre los lotes, y los intentos de fraccionarlo en sus moléculas componentes individuales frecuentemente producían mezclas tan complicadas como el material de partida. Aunque hay buena evidencia de la presencia de oligómeros de hematoporfirina, es incierto si predominan como éteres o ésteres, y si las cadenas laterales son predominantemente grupos vinilo o hidroxietilo.
El porfímero sódico, PhotoGem y Hiporfin, también conocidos como derivado de hematoporfirina (HpD), constituyen una mezcla compleja de monómeros y oligómeros de porfirina hidrosolubles purificados a partir de sangre animal. La necesidad de purificar la hematoporfirina dio lugar al desarrollo del derivado de hematoporfirina, Photofrin, el primer fotosensibilizador aprobado clínicamente.
Mediante la modificación de la hematoporfirina, se desarrolló el monometil éter de hematoporfirina (HMME), que ha sido aprobado en la práctica clínica para tratar la mancha en vino de Oporto (PWS, por sus siglas en inglés). El HMME, también conocido como hemoporfina, es una nueva generación de fotosensibilizador de tipo porfirina. En comparación con la generación anterior de fármacos para TFD (como Photofrin® y el derivado de hematoporfirina), el HMME presenta una estructura más estable, mayor eficiencia fotodinámica, mayor fotoactividad, una tasa de eliminación más rápida y menor toxicidad.
2. Uso histórico y tradicional
2.1 Descubrimiento químico inicial (1841–1900)
La hematoporfirina fue la primera porfirina jamás producida, descubierta en 1841 por Scherer. En 1871 se descubrieron sus propiedades de fluorescencia, y más adelante, en 1911, se reportó su capacidad para la TFD. Su estructura química se determinó formalmente en 1900.
2.2 Investigación temprana sobre la fotosensibilización (1911–década de 1930)
La fotosensibilidad inducida por hematoporfirina (Hp) se reportó por primera vez en ratones por Hausmann (1911), y en humanos, tras una autoexperimentación, por Meyer-Betz (1913). En 1913, Meyer-Betz presentó el primer informe de fotosensibilización humana; se inyectó a sí mismo 200 mg de hematoporfirina y posteriormente presentó dolor e hinchazón en las áreas expuestas a la luz. Tras una exposición de diez minutos al sol después de la autoinyección, Meyer-Betz desarrolló una inflamación en el rostro y otras áreas expuestas de la piel. Los efectos persistentes incluyeron pigmentación intensa y descamación, que duraron varias semanas.
2.3 Uso psiquiátrico y neurológico (décadas de 1920 a 1940)
La hematoporfirina también se ha utilizado como antidepresivo y antipsicótico desde la década de 1920. La literatura histórica registra el uso del compuesto en el tratamiento de trastornos del estado de ánimo y psiquiátricos durante la era previa a la psicofarmacología. Una publicación de 1936 en el American Journal of Psychiatry, de Huehnerfeld, describió específicamente "el tratamiento con hematoporfirina de la melancolía y la depresión endógena" en esa revista, volumen 92, pp. 1323–30. Estas primeras aplicaciones psiquiátricas precedieron a la psicofarmacología moderna y no fueron sometidas a evaluación clínica controlada; por lo tanto, deben entenderse como observaciones históricas y no como evidencia médica validada.
2.4 Localización tumoral y uso diagnóstico (décadas de 1940 a 1960)
A finales de la década de 1950 y principios de la de 1960, la capacidad de la Hp y compuestos relacionados de acumularse y/o retenerse selectivamente en tejidos tumorales se aprovechó por primera vez para la detección de tumores mediante la observación de la fluorescencia roja del fármaco retenido (Rassmussen-Taxdal et al., 1955; Lipson et al., 1961). El fármaco utilizado por Lipson y sus colaboradores era una mezcla compleja actualmente conocida en general como derivado de hematoporfirina (HpD), obtenida de la Hp según la preparación introducida por Lipson y Baldes (1960).
2.5 Transición a la terapia fotodinámica (década de 1970 hasta la actualidad)
Los primeros informes sobre el uso terapéutico de la Hp fueron los de Diamond et al. (1973) y Kelly et al. (1975). En la década de 1970, la hematoporfirina (Hp) y el HpD eran los fotosensibilizadores más utilizados y posteriormente se denominaron fotosensibilizadores de primera generación.
3. Constituyentes clave y compuestos activos
3.1 Composición química del HpD
El HpD es una mezcla de porfirinas, y su composición química principal, así como sus propiedades fotoquímicas y fotosensibilizantes, fueron analizadas exhaustivamente por científicos noruegos. Se demostró que el HpD contenía al menos siete componentes. El éter de dihematoporfirina (DHE) ha sido identificado como el componente activo del derivado de hematoporfirina responsable de las propiedades de localización tumoral. Estos fenómenos se basan en la capacidad de los componentes del HPD para acumularse selectivamente en los focos tumorales; la fototerapia tumoral se deriva de la fotosensibilización resultante de los tejidos neoplásicos.
3.2 Relación con la protoporfirina IX y el hemo
La protoporfirina IX (PPIX) está presente de manera ubicua en todas las células vivas en pequeñas cantidades como precursor del hemo. La PPIX tiene algunas funciones biológicas propias, y las estrategias basadas en la PPIX se han utilizado para el diagnóstico y tratamiento del cáncer. La PPIX sirve como sustrato de la ferroquelatasa, la enzima final en la biosíntesis del hemo, y su homeostasis está estrictamente regulada durante la síntesis del hemo. La hematoporfirina es un producto de hidratación directa de la protoporfirina IX, y su parentesco estructural con los intermediarios de la biosíntesis del hemo constituye una base para su actividad biológica.
4. Mecanismos de acción
4.1 Fotosensibilización: el sistema de tres componentes
La terapia fotodinámica (TFD) puede definirse como la administración de un fármaco o colorante no tóxico conocido como fotosensibilizador, ya sea de forma sistémica, local o tópica, a un paciente con una lesión, seguida al cabo de un tiempo por la iluminación de la lesión con luz visible (generalmente luz roja de longitud de onda larga), lo cual, en presencia de oxígeno, conduce a la generación de especies citotóxicas y, en consecuencia, a la muerte celular y la destrucción tisular.
La TFD utiliza fotosensibilizadores (colorantes no tóxicos) que se activan mediante la absorción de luz visible para formar inicialmente el estado singlete excitado, seguido de la transición al estado triplete excitado de larga duración. Este estado triplete puede sufrir reacciones fotoquímicas en presencia de oxígeno para formar especies reactivas de oxígeno (incluido el oxígeno singlete) que pueden destruir células cancerosas, microbios patógenos y tejido no deseado.
4.2 Vías fotoquímicas de tipo I y tipo II
La fotoquímica y fotofísica de los fotosensibilizadores implica dos vías conocidas como procesos fotoquímicos de tipo I (radicales y especies reactivas de oxígeno) y de tipo II (oxígeno singlete).
El fotosensibilizador excitado puede reaccionar directamente con un sustrato y formar radicales que dan lugar a peróxidos, radicales hidroxilo, radicales aniónicos superóxido y otros productos tras la reacción con oxígeno (reacción de tipo I), o bien transferir su energía al oxígeno en su estado basal para producir oxígeno singlete ¹O₂ (reacción de tipo II). Para la mayoría de los fotosensibilizadores, se describe un efecto mediante una reacción de tipo II.
En presencia de oxígeno molecular, el proceso de fotosensibilización conduce a la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y, en particular, a la formación fotosensibilizada de oxígeno singlete (¹O₂), el paso fotofísico clave en la fotosensibilización de tipo II. El proceso de absorción de fotones y transferencia de energía puede dar lugar a la reacción fotoquímica de tipo II y a la producción de oxígeno singlete, el cual oxida fuertemente y reacciona con las biomoléculas, provocando finalmente daño oxidativo en las células diana.
4.3 Dianas subcelulares y vías de muerte celular
Los sitios o tipos específicos de destrucción celular por la TFD aún no se conocen con precisión. Según el tipo de fotosensibilizador en cuestión y su carga, este se acumula particularmente en las membranas celulares, en las mitocondrias o en los lisosomas.
Se ha comprobado que la TFD con HP induce autofagia a través de la proteína diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), ATG5 y LC3 de manera dependiente de la dosis, e induce apoptosis celular mediante la activación de caspasas y PARP-1 a dosis elevadas de HP. Se ha comprobado que la TFD con HpD suprime la viabilidad de las células de cáncer esofágico, induce apoptosis e inhibe la migración mediante la regulación negativa de la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR.
4.4 Localización tumoral selectiva
Cuando ciertas preparaciones de porfirina, como la hematoporfirina (HP) o el derivado de hematoporfirina (HPD), se inyectan por vía intravenosa en el cuerpo humano, se retienen selectivamente en el tejido canceroso. Dos o tres días después de la inyección, se retienen niveles significativamente más altos de hematoporfirina en el tejido canceroso. La retención selectiva de porfirinas, como la hematoporfirina, por parte del tejido canceroso se ha utilizado clínicamente como un "marcador específico de tumor".
Los órganos huésped también acumulan componentes del HPD, pero la captación preferencial del fármaco en los focos malignos es suficiente para lograr la destrucción tumoral fotodinámica sin dañar los tejidos normales adyacentes. Sin embargo, el mecanismo celular de la concentración preferencial del derivado de hematoporfirina en el tejido neoplásico no se comprende bien.
El HpD exhibe fluorescencia roja cuando se expone a una fuente de luz de 390–450 nm, lo que lo hace adecuado para el diagnóstico temprano de tumores mediante fluorescencia en la clínica. En presencia de luz ultravioleta o visible de longitud de onda corta, el marcador específico de tumor absorbido por el tejido canceroso exhibirá una fluorescencia roja brillante, mientras que el tejido normal aparecerá de color rosa pálido.
4.5 Mecanismo antimicrobiano
El mecanismo de acción del HPD sobre Staphylococcus se compone de dos pasos: (i) la penetración del HPD en la célula bacteriana, que puede lograrse en la oscuridad sin daño a las células; (ii) el daño a la célula bacteriana tras la fotoactivación.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Oncología — Detección de tumores y diagnóstico por fluorescencia
La capacidad de la Hp y compuestos relacionados de acumularse y/o retenerse selectivamente en tejidos tumorales se aprovechó por primera vez para la detección de tumores mediante la observación de la fluorescencia roja del fármaco retenido (Rassmussen-Taxdal et al., 1955; Lipson et al., 1961).
Los investigadores estudiaron este problema empleando derivado de hematoporfirina intravenoso, un dispositivo de detección endoscópico y un mapeo patológico completo de la vejiga. Estas investigaciones preliminares indican que el derivado de hematoporfirina se localiza en el epitelio de células transicionales displásico y neoplásico, y que estas áreas anormales pueden detectarse durante un examen cistoscópico.
Un estudio que documentó la afinidad del HpD por el cáncer colorrectal humano analizó la fluorescencia superficial en diez pacientes sometidos a cirugía electiva por cáncer colorrectal primario que recibieron HpD intravenoso (2–5 mg/kg) ya fuera 3 o 72 horas antes de la operación. Se tomaron fotografías de fluorescencia de muestras recién resecadas y se analizaron mediante una técnica videodensitométrica computarizada. La fluorescencia específica del HpD se localizó en los tumores en todos los casos, y la concentración media de HpD fue seis veces mayor en el tejido maligno que en la mucosa normal circundante (0.6 μg/g frente a 0.1 μg/g, P < 0.001).
Fuerza de la evidencia: Las aplicaciones diagnósticas basadas en fluorescencia del HpD están respaldadas por múltiples series de casos clínicos tempranas. Estos estudios son en gran parte no controlados, pero demuestran de manera consistente la localización tumoral preferencial, lo que establece el fenómeno como bien documentado, aunque su sensibilidad y especificidad cuantitativas no se han evaluado en ensayos prospectivos controlados a gran escala.
5.2 Oncología — Cáncer de pulmón
Una serie reportada de TFD basada en HpD de 24 lesiones de cáncer de pulmón en 21 pacientes seguidos durante al menos tres meses mostró que 3 de las 24 lesiones presentaron remisión completa y 20 de las 24 lesiones presentaron respuesta a la TFD.
De julio de 1981 a julio de 1987, se administró TFD con HpD a 36 pacientes ingresados en el Hospital del Centro Nacional del Cáncer con cáncer de pulmón oculto radiográficamente, en quienes la biopsia mostró 39 lesiones malignas de la tráquea y los bronquios. Los pacientes recibieron una inyección de HpD (2.5 mg/kg de peso corporal) por vía intravenosa 72 horas antes de la fotoirradiación con láser, y todos los pacientes se sometieron a al menos una sesión de TFD mediante un broncoscopio de fibra óptica. Entre las 39 lesiones malignas, se obtuvieron respuestas completas aparentes en 11 pacientes con 12 lesiones, y respuestas menos que completas en 27 lesiones. Aquellos con respuestas menos que completas fueron tratados posteriormente con terapia quirúrgica o de radiación. De los 36 pacientes, 16 seguían vivos entre 37 y 109 meses después del tratamiento (media, 65.1 meses) sin recurrencia o metástasis aparente.
Fuerza de la evidencia: Se trata de series de un solo grupo, no aleatorizadas. Las tasas de respuesta son alentadoras, particularmente para las lesiones endobronquiales en etapa temprana, pero no se ha identificado ningún ensayo controlado aleatorizado que compare directamente la TFD con HpD con las terapias estándar para el cáncer de pulmón en las fuentes revisadas aquí.
5.3 Oncología — Cáncer de vejiga
Un estudio colaborativo evaluó la eficacia de la TFD en el tratamiento del carcinoma de células transicionales superficial de la vejiga. Se evaluaron treinta y siete pacientes y se seleccionaron 20 para el tratamiento. Se trataron un total de 50 tumores papilares y 3 áreas de carcinoma in situ; todos los tumores, excepto dos, eran menores de 2.5 cm. Las evaluaciones de la respuesta al tratamiento y la toxicidad se realizaron tres meses después del tratamiento. Se observó la erradicación completa de todos los tumores en 9 de 19 pacientes (47%), incluidos aquellos con carcinoma in situ. En los 10 pacientes restantes de estos 19, no se pudieron erradicar 13 tumores (la tasa de erradicación general fue de 37 de 50 tumores, 74%), pero 9 de los 10 pacientes con erradicación tumoral incompleta se manejaron exitosamente con otros tratamientos. El estudio concluyó que la terapia fotodinámica es útil en el tratamiento del carcinoma de células transicionales superficial de la vejiga, pero se requerirían ensayos controlados para definir su lugar en el tratamiento del cáncer.
La TFD se ha investigado como una modalidad de tratamiento alternativa para el cáncer de vejiga no músculo-invasivo (NMIBC); sin embargo, su aplicación clínica ha sido limitada debido a la falta de evidencia de alta calidad. Se realizó un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico para evaluar la eficacia y seguridad de combinar la TFD con quimioterapia intravesical en el manejo del NMIBC. El estudio (registrado en el Registro Chino de Ensayos Clínicos; ChiCTR2100046736) incluyó pacientes con NMIBC de riesgo intermedio y alto. Tras la resección transuretral del tumor vesical (RTUV), los pacientes elegibles recibieron instilación intravesical de derivado de hematoporfirina para la TFD, con energía luminosa administrada a 16.8–20 J/cm², seguida de quimioterapia intravesical estándar con pirarubicina. La combinación de TFD y quimioterapia intravesical se asoció con tasas de recurrencia significativamente reducidas en pacientes seleccionados con NMIBC, con complicaciones leves y transitorias. Se requieren más estudios para establecer definitivamente el papel de la TFD en el manejo estándar del NMIBC.
Fuerza de la evidencia: Los datos para el cáncer de vejiga incluyen una combinación de series clínicas tempranas no controladas y al menos una cohorte prospectiva multicéntrica. Aunque existe evidencia consistente de respuesta tumoral, los ensayos controlados aleatorizados están ausentes o son insuficientes.
5.4 Oncología — Múltiples tipos de tumor (revisión clínica amplia)
La fototerapia del cáncer con hematoporfirina es una modalidad para el diagnóstico y tratamiento del cáncer que estaba en fase de ensayos clínicos en todo el mundo hacia 1986. Se han estudiado diversos tipos de tumores, incluidos los de mama (principalmente cutáneos recurrentes), pulmón, vejiga, ojo, cabeza y cuello, ginecológicos y cerebrales.
Como fotosensibilizador de primera generación, la fotosensibilidad de la hematoporfirina hacia la piel es también evidente. Además, la hematoporfirina se utiliza ampliamente en la TFD para el cáncer cerebral, el cáncer de laringe, el cáncer de pulmón y otros tipos de cáncer.
Las funciones biológicas fundamentales de las porfirinas llevaron precisamente a los científicos a explorar su potencial en la salud humana, particularmente en relación con el cáncer. Esta afinidad natural por las células cancerosas, combinada con sus propiedades fluorescentes y fotosensibilizantes inherentes, las convirtió en candidatas ideales para la investigación sobre el diagnóstico y la terapia del cáncer.
5.5 Oncología — Cáncer de esófago
El cáncer de esófago es uno de los tipos de cáncer más comunes en el mundo. La terapia fotodinámica (TFD) es una estrategia terapéutica prometedora para el tratamiento del cáncer. Un estudio publicado se centró en el efecto antitumoral y el mecanismo subyacente de la TFD con HpD contra células de carcinoma de células escamosas de esófago humano mediante la regulación de la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR. En conclusión, la TFD con HpD suprimió la viabilidad de las células de cáncer de esófago, indujo apoptosis e inhibió la migración mediante la regulación negativa de la vía de señalización PI3K/AKT/mTOR.
Este estudio se realizó a nivel celular (in vitro). Se requieren más estudios sobre terapias combinadas para lograr mejores resultados clínicos.
Fuerza de la evidencia: Principalmente preclínica/in vitro. Los datos clínicos en humanos para el cáncer de esófago específicamente con hematoporfirina o HpD son limitados en las fuentes revisadas aquí.
5.6 Dermatología — Psoriasis
Se han investigado los efectos antipsoriásicos y fototóxicos de un derivado de hematoporfirina tras la administración tópica e irradiación con luz visible en un ensayo clínico (PMID: 2612713). Una serie clínica italiana independiente (Monfrecola et al., 1988) exploró la administración tópica de derivado de hematoporfirina y la irradiación con luz roja como enfoque terapéutico en la psoriasis, aunque los detalles completos se publicaron solo en italiano y el resumen no está disponible en la literatura en inglés revisada aquí.
Fuerza de la evidencia: La evidencia sobre la TFD con HpD en la psoriasis consiste en pequeñas series de casos clínicos y ensayos preliminares. No se han identificado ensayos controlados aleatorizados de gran tamaño en las fuentes utilizadas para este artículo.
5.7 Mancha en vino de Oporto (lesión vascular) — Hemoporfina (HMME)
La TFD mediada por monometil éter de hematoporfirina (HMME) se ha convertido en un método principal para tratar la mancha en vino de Oporto (PWS) en China. Se ha determinado que los eventos adversos asociados con el tratamiento con TFD-HMME en niños con PWS son leves y transitorios; la TFD-HMME se considera relativamente segura para niños con PWS.
Los fármacos fotosensibles utilizados previamente, como el derivado de hematoporfirina (HpD) o el Photocarcinorin, son mezclas complejas de porfirinas que contienen más de 10 sustancias químicas, con una vida media de eliminación prolongada de más de 30 horas, lo que provocaba una fotosensibilidad sistémica prolongada a la luz visible, que duraba de uno a tres meses después de la administración del fármaco, limitando su aplicación clínica.
El HMME, como fotosensibilizador de segunda generación, posee efectos fotodinámicos mejorados, mayor especificidad de focalización, menor toxicidad y menor fototoxicidad cutánea en comparación con los agentes de primera generación, como la hematoporfirina.
Fuerza de la evidencia: La evidencia de revisiones sistemáticas y metaanálisis respalda la TFD con HMME para la PWS, siendo el HMME el derivado aprobado de la hematoporfirina en esta indicación. La evidencia para el compuesto original, la hematoporfirina, en la PWS no está establecida por separado en las fuentes revisadas.
5.8 Inactivación fotodinámica antimicrobiana
El efecto fotodinámico del derivado de hematoporfirina (HPD) sobre la viabilidad de Staphylococcus aureus resistente a la penicilina se demostró en un estudio de laboratorio. La tasa de crecimiento de la bacteria se redujo notablemente por la exposición a la luz y al HPD; la viabilidad de Staphylococcus disminuyó en un 80% en 3 horas de crecimiento, incluso a bajas concentraciones de HPD (12 μg/ml). Se demostró un efecto sinérgico de destrucción del HPD, la luz y la penicilina (10 μg/ml) sobre S. aureus, aunque las bacterias eran originalmente resistentes a 100 μg/ml de penicilina; se encontró una viabilidad residual de solo el 3% al crecer en un medio que contenía esta combinación de fármacos.
Un estudio que evaluó la eficiencia de inactivación fotodinámica (PDI) del monometil éter de hematoporfirina (HMME) sobre bacterias resistentes a antibióticos y biofilms encontró que el HMME no mostró toxicidad oscura significativa y proporcionó una inactivación dependiente de la dosis. Tras la incubación con HMME 100 μM e irradiación con luz blanca de 72 J·cm⁻², se lograron reducciones de 4.19 a 7.59 log₁₀ en la supervivencia en suspensión planctónica. Las cepas resistentes a antibióticos fueron tan susceptibles a la PDI en biofilms como en suspensiones planctónicas, pero la inactivación de las células bacterianas en biofilms se atenuó.
Fuerza de la evidencia: La evidencia antimicrobiana es predominantemente in vitro (laboratorio/preclínica). No se han identificado ensayos clínicos en humanos específicamente sobre la hematoporfirina o el HpD como agentes antimicrobianos en las fuentes revisadas aquí. La evidencia para el derivado HMME está más desarrollada en entornos preclínicos.
6. Sistemas corporales y áreas de salud
- Oncología / Destrucción tumoral: La destrucción tumoral localizada inducida por la TFD resulta de la generación fotoquímica de especies de oxígeno citotóxicas dentro del tumor. Se ha estudiado en una amplia gama de tumores sólidos, incluidos los de pulmón, vejiga, colorrectal, esófago, cerebro, y cabeza y cuello.
- Detección de tumores / Imagen diagnóstica: Uno de los primeros usos de las hematoporfirinas fue ayudar en la detección de la malignidad; este es un beneficio comprobado de estos sensibilizadores.
- Dermatología: Investigada en la psoriasis y en afecciones cutáneas vasculares (notablemente la mancha en vino de Oporto, mediante el derivado HMME); como fotosensibilizador de primera generación, la fotosensibilidad de la hematoporfirina hacia la piel es también una propiedad reconocida.
- Psiquiatría / Neurología (histórico): La hematoporfirina también se ha utilizado como antidepresivo y antipsicótico desde la década de 1920, aunque estas aplicaciones se consideran obsoletas y carecen de evidencia de ensayos clínicos controlados.
- Antimicrobiano: Investigada en la inactivación fotodinámica de bacterias, incluidas cepas resistentes a antibióticos; la evidencia es actualmente preclínica.
- Biología vascular: El derivado HMME se dirige y destruye selectivamente la vasculatura anormal en la mancha en vino de Oporto.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas
La vía principal de administración de la hematoporfirina y el HpD en entornos clínicos y de investigación es la inyección intravenosa (IV).
En una serie de cáncer de pulmón, los pacientes recibieron una inyección de HpD a 2.5 mg/kg de peso corporal por vía intravenosa 72 horas antes de la fotoirradiación con láser.
En un estudio de localización de cáncer colorrectal, diez pacientes recibieron HpD intravenoso a 2–5 mg/kg, ya fuera 3 o 72 horas antes de la operación.
En un estudio multicéntrico sobre el NMIBC, los pacientes elegibles recibieron instilación intravesical de derivado de hematoporfirina para la TFD, con energía luminosa administrada a 16.8–20 J/cm².
En un ensayo clínico de terapia fotodinámica combinada con terapia sonodinámica para el colangiocarcinoma, la longitud de onda del láser terapéutico fue de 630–690 nm, la densidad de potencia de salida promedio fue de 400 mW/cm, y la densidad de dosis óptica fue de 200–400 J/cm².
Para la hemoporfina (HMME), un estudio de farmacocinética de fase I encontró que exhibía farmacocinética lineal y ninguna diferencia dependiente del sexo en los grupos de dosis de 2.5 y 5 mg/kg; con base en estos resultados, se eligió el rango de dosis de 2.5–5 mg/kg para futuros ensayos clínicos de fase II.
Las porfirinas de primera generación y las de origen natural se excitan alrededor de los 630 nm y presentan un rendimiento cuántico fluorescente global bajo y baja eficiencia en la generación de especies reactivas de oxígeno. En estudios experimentales de dosimetría de TFD, el tratamiento se administró con un haz de láser colimado a 630 nm.
8. Consideraciones de seguridad y efectos adversos
8.1 Fotosensibilidad cutánea prolongada
La pequeña cantidad de derivado de hematoporfirina presente en el tejido normal es responsable de la toxicidad humana más comúnmente observada: la sensibilidad de la piel a la luz solar tras la administración.
El principal problema con el uso sistémico de HpIX, HpD y Photofrin II es que las concentraciones fotosensibilizantes persisten en la piel durante varias semanas a varios meses tras su administración. En consecuencia, pueden producirse reacciones fototóxicas cutáneas accidentales graves a menos que el paciente evite la exposición a la luz solar (ya sea directa o filtrada a través de una ventana) hasta que la concentración del fotosensibilizador en la piel se haya reducido a un nivel inofensivo.
El derivado de hematoporfirina (HpD) o el Photocarcinorin son mezclas complejas de porfirinas que contienen más de 10 sustancias químicas, con una vida media de eliminación prolongada de más de 30 horas. Esto conduce a una fotosensibilidad sistémica prolongada a la luz visible, que duraba de uno a tres meses tras la administración del fármaco, limitando la aplicación clínica de la TFD.
El problema de la fotosensibilidad tras la administración de porfirinas se maneja aconsejando al paciente que evite cualquier forma de exposición a la luz solar (o a luces artificiales muy brillantes) durante un período de al menos dos semanas después de la inyección, y que inicie la exposición posterior al sol con mucha precaución. No todos los pacientes cumplen estas instrucciones, ya que a menudo resulta bastante incómodo hacerlo. Además, se recomienda el uso de un protector solar con un factor de protección solar alto, con la advertencia de que esto solo reducirá el riesgo en cierta medida, no lo eliminará por completo.
8.2 Toxicidad en la oscuridad y heterogeneidad química
El Photofrin (la forma purificada derivada del HpD) fue superior a la hematoporfirina, pero seguía presentando varios inconvenientes, incluida la fotosensibilidad cutánea que dura varias semanas, la toxicidad en la oscuridad, un intervalo prolongado entre la administración del fármaco y la exposición a la luz, y su mezcla heterogénea de compuestos.
Cuando estas incertidumbres estructurales se combinaron con otras deficiencias significativas de la preparación, el entusiasmo por su uso generalizado disminuyó.
8.3 Fotosensibilización de todo el cuerpo tras la administración sistémica
Todas las terapias basadas en hematoporfirinas presentan un inconveniente significativo: requieren la administración sistémica del fármaco. Por lo tanto, toda la piel del paciente queda fotosensibilizada. Esta fotosensibilidad de todo el cuerpo tras la inyección sistémica requiere que el paciente evite la luz solar directa o el contacto prolongado con luz artificial brillante durante varias semanas. Si el paciente no evita el contacto con dicha luz, puede producirse un eritema generalizado y grave.
8.4 Eliminación renal frente a hepática y toxicidad de las porfirinas
Debido a que la protoporfirina IX (el precursor original) es una molécula hidrofóbica, su disposición se produce mediante excreción hepática en lugar de renal. Grandes cantidades de PPIX son tóxicas para el hígado y pueden causar lesión hepática colestásica. Estas consideraciones se aplican a la clase más amplia de porfirinas; el perfil hepatotóxico específico de la hematoporfirina a dosis clínicas no está completamente caracterizado en las fuentes revisadas aquí.
8.5 Ventajas de los derivados de generaciones posteriores
El HMME, como fotosensibilizador de segunda generación, posee efectos fotodinámicos mejorados, mayor especificidad de focalización, menor toxicidad y menor fototoxicidad cutánea en comparación con la hematoporfirina de primera generación. Se ha determinado que los eventos adversos asociados con el tratamiento con TFD-HMME en niños con PWS son leves y transitorios. Estas mejoras respecto al compuesto original constituyen una de las principales razones del cambio clínico hacia los derivados.
8.6 Variabilidad entre lotes
El derivado de hematoporfirina resultó altamente frustrante para los científicos que intentaron determinar su estructura química e identificar sus componentes. Existía una variación significativa entre los lotes, y los intentos de fraccionarlo en sus moléculas componentes individuales frecuentemente producían mezclas tan complicadas como el material de partida. Esta heterogeneidad química tiene implicaciones significativas para la consistencia de la dosificación y el seguimiento de la seguridad en el uso clínico.
Referencias
Volver