IngredientesEl ácido heneicosapentaenoico (abreviado HPA) es un ácido graso poliinsaturado (PUFA) omega-3 de cadena larga e impar. Contiene 21 carbonos y cinco dobles enlaces, con la notación sistemática abreviada C21:5 n-3. Su nombre sistemático IUPAC completo es ácido 6Z,9Z,12Z,15Z,18Z-heneicosapentaenoico, también expresado como ácido (all-Z)-6,9,12,15,18-heneicosapentaenoico o ácido (6Z,9Z,12Z,15Z,18Z)-6,9,12,15,18-henicosapentaenoico. Su número de registro CAS es 24257-10-1, y presenta los sinónimos FA 21:5 y HPA. Su fórmula molecular es C21H32O2, y su peso molecular es de 316.5 g/mol. El compuesto está catalogado en la Base de Datos de Estructuras LIPID MAPS bajo el LMID LMFA01030823.
La composición química del HPA es similar a la del ácido eicosapentaenoico (EPA), salvo que está elongado con un carbono en el extremo carboxilo, ubicando el primer doble enlace en la posición Δ6. De este modo, todos los dobles enlaces del HPA quedan desplazados un carbono más lejos del grupo carboxilo en comparación con el EPA. Este desplazamiento estructural significa que, si bien ambas moléculas presentan cinco dobles enlaces cis interrumpidos por metileno y comparten un extremo omega-3, la disposición de los enlaces del HPA está desplazada una unidad de metileno hacia el extremo carboxilo con respecto al EPA. Por lo tanto, el HPA se clasifica como un PUFA de cadena larga e impar, una clase comparativamente rara entre los ácidos grasos dietéticos y suplementarios. Es un ácido graso poliinsaturado omega-3 de cadena impar.
El HPA es un ácido graso omega-3 21:5 presente en cantidades traza en el alga verde Bryopsis pennata y en aceites de pescado. Bryopsis pennata es una macroalga verde sifonada perteneciente al orden Bryopsidales, que se encuentra en ambientes marinos someros de mares tropicales y subtropicales. La presencia de HPA en esta especie la ha convertido en una fuente botánica de referencia reconocida, aunque menor. Hasta la fecha, ningún estudio ha reportado el aislamiento o la producción comercial de HPA directamente a partir de biomasa algal a escala.
El HPA está presente en pequeñas cantidades en los aceites de pescado. Como ocurre con todos los PUFAs marinos de cadena larga, el origen biosintético último del HPA en los peces se encuentra en la red trófica marina: los peces no sintetizan los ácidos grasos omega-3 por sí mismos, sino que los obtienen a través de su fuente de alimentación, incluyendo algas o plancton. En consecuencia, el HPA presente en los aceites de pescado probablemente se origina en microalgas marinas o fitoplancton consumido por los peces. Las concentraciones de HPA en los aceites de pescado son bajas y no se han cuantificado en términos dietéticos estandarizados; sigue siendo un componente menor en comparación con el EPA (20:5n-3) y el DHA (22:6n-3), los ácidos omega-3 dominantes en el aceite de pescado.
El HPA también se encuentra de forma endógena en mamíferos como producto metabólico. El DHA-H (ácido 2-hidroxi-docosahexaenoico) sufre α-oxidación para generar el metabolito ácido heneicosapentaenoico (HPA, C21:5, n-3), un ácido graso poliinsaturado omega-3 de cadena impar que se acumula en cultivos celulares, en el plasma sanguíneo de ratones y en tejido cerebral tras el tratamiento con DHA-H, alcanzando concentraciones más altas que las del propio DHA-H.
Debido a que el HPA se presenta en cantidades tan pequeñas en fuentes naturales, no está disponible comercialmente como suplemento de consumo extraído de pescado o algas. Con fines de investigación, el HPA se ha preparado mediante elongación química del ácido eicosapentaenoico (EPA), y sus propiedades biológicas se han comparado con las del EPA y el ácido docosahexaenoico (DHA) en entornos de laboratorio. Las preparaciones de grado investigación se venden como solución en etanol de alta pureza (≥95%) para investigación bioquímica y farmacológica. No se ha identificado en fuentes autorizadas ninguna monografía estandarizada de suplemento dietético, especificación farmacopeica, ni suplemento de consumo disponible comercialmente que presente al HPA específicamente como ingrediente aislado.
No se ha documentado ningún uso tradicional o histórico del ácido heneicosapentaenoico como compuesto aislado en ninguna monografía farmacopeica, monografía de la OMS, monografía de la ESCOP o evaluación de la Comisión E alemana, ya que el HPA no fue caracterizado como una sustancia discreta hasta la aparición de la química analítica moderna. El HPA no ha sido ampliamente reconocido históricamente como una entidad separada de la manera en que lo han sido otros ácidos grasos omega-3 como el EPA y el DHA, y no existen registros que atribuyan usos tradicionales específicos a esta molécula en particular.
Su presencia natural en aceites de pescado y algas marinas implica que las poblaciones que consumían dietas ricas en estos alimentos habrían ingerido cantidades traza de HPA junto con EPA, DHA y otros ácidos grasos coexistentes. Históricamente, el consumo de aceites marinos, algas y ciertos pescados de agua fría —fuentes naturales de HPA— se ha vinculado en diversas tradiciones con la mejora de la salud cardiovascular y cognitiva. Sin embargo, estas asociaciones históricas con la salud corresponden a la totalidad de nutrientes de esos alimentos y no al HPA específicamente, y ninguna tradición médica premoderna o popular atribuyó resultados de salud al HPA como compuesto distinto. La molécula no fue aislable, caracterizable ni siquiera conceptualizada como una entidad distinta del "aceite de pescado" o la "grasa marina" antes de los métodos analíticos lipídicos modernos.
El HPA pertenece a la clase lipídica de los ácidos grasos. Su composición química es similar a la del EPA, salvo que está elongado con un carbono en el extremo carboxilo, ubicando el primer doble enlace en la posición Δ6. Los cinco dobles enlaces están en configuración cis (Z) e interrumpidos por metileno, como es característico de los PUFAs de cadena larga de la serie omega-3. El compuesto puede clasificarse como un ácido graso de cadena impar en virtud de su esqueleto de 21 carbonos, una longitud de cadena poco común, ya que la mayoría de los ácidos grasos dietéticos presentan un número par de carbonos.
Una observación central y establecida en el estudio bioquímico del HPA es su eficiente incorporación a los reservorios lipídicos celulares. El HPA se incorpora a los fosfolípidos y al triacilglicerol en cultivo celular en un grado similar al EPA y al DHA. Este hallazgo, confirmado en múltiples modelos experimentales, indica que las células no discriminan al HPA en las vías de remodelación lipídica y que la elongación de un carbono en el esqueleto con respecto al EPA no afecta la capacidad del ácido graso de activarse como acil-CoA y esterificarse en glicerolípidos o fosfolípidos de membrana.
Quizás la propiedad bioquímica farmacológicamente más notable del HPA sea su potente inhibición de la biosíntesis de ácido araquidónico (AA). El HPA es un inhibidor más potente de la conversión del ácido alfa-linoleico y el ácido dihomo-gamma-linolénico a ácido araquidónico (AA) en células de hepatoma que el EPA, el DHA y el propio AA. Este efecto tiene potencial relevancia posterior, ya que el AA es el sustrato principal para la síntesis de eicosanoides proinflamatorios, y su supresión podría reducir la generación de prostaglandinas, tromboxanos y leucotrienos de la serie 2. El HPA se incorpora a los fosfolípidos y al triacilglicerol en cultivo celular e inhibe la conversión del ácido linolénico a ácido araquidónico en células de hepatoma; también es un sustrato deficiente para la prostaglandina H sintasa (PGHS, ciclooxigenasa) y para la 5-lipoxigenasa.
El HPA interactúa con dos enzimas clave de la biosíntesis de eicosanoides de una manera mecanísticamente distintiva. El HPA es un sustrato deficiente para la prostaglandina H sintasa (PGHS) y para la 5-lipoxigenasa, pero inactiva a la prostaglandina H sintasa con la misma rapidez que el AA, el EPA y el DHA. Esta disociación —ser procesado deficientemente como sustrato pero capaz de inactivar rápidamente la enzima— distingue al HPA del EPA y el AA, que son a la vez sustratos eficaces e inactivadores de la PGHS. La base estructural de este comportamiento reside en el desplazamiento alterado de los dobles enlaces: al desplazar todos los dobles enlaces una posición hacia el extremo carboxilo, la molécula se vuelve menos susceptible a la oxigenación que subyace a la síntesis de prostaglandinas, aunque sigue siendo capaz de interactuar con el sitio activo de una manera que conduce a la inactivación enzimática.
El HPA inhibe la síntesis de tromboxano en plaquetas aisladas con la misma eficacia que el EPA. Esta es una observación importante porque el tromboxano A2 (TXA2) es un potente agregante plaquetario y vasoconstrictor cuya síntesis transcurre a través de la vía PGHS/COX. La inhibición de la síntesis de tromboxano se considera un mecanismo clave a través del cual el EPA ejerce efectos antitrombóticos y de protección cardiovascular, y el HPA parece igualar esta actividad a pesar de su condición de sustrato deficiente, presumiblemente mediante la inactivación enzimática en lugar del desplazamiento competitivo.
El EPA, el HPA y el DHA son todos inductores débiles de la acil-CoA oxidasa en células de hepatoma. La acil-CoA oxidasa es la enzima limitante de la velocidad de la β-oxidación peroxisomal, una vía importante para el metabolismo de ácidos grasos insaturados y de cadena muy larga. La inducción débil de esta vía por parte del HPA es comparable a la del EPA y el DHA, lo que sugiere que el HPA no altera de manera marcada el catabolismo lipídico peroxisomal.
Investigaciones realizadas desde 2020 en adelante han revelado que el HPA puede generarse de forma endógena en células y tejidos de mamíferos mediante la α-oxidación del ácido 2-hidroxi-docosahexaenoico (DHA-H). El DHA-H no comparte rutas metabólicas con su análogo natural el DHA; el grupo α-hidroxilo del DHA-H provoca impedimento estérico en el carbono 1 del ácido graso, lo que lleva a una incorporación disminuida en los lípidos celulares y a su acumulación como ácido graso libre en las membranas celulares, resultando en su metabolización hacia HPA mediante α-oxidación. Esta vía endógena ha atraído un interés significativo en el contexto de la investigación sobre enfermedades neurodegenerativas (véase la Sección 6).
No existen ensayos clínicos completados en humanos sobre el ácido heneicosapentaenoico como ingrediente dietético aislado. Toda la evidencia científica existente sobre el HPA específicamente proviene de experimentos in vitro (basados en células) y estudios in vivo en animales. La siguiente sección refleja con precisión la naturaleza y la solidez de la evidencia disponible actualmente.
Tipo de evidencia: In vitro (estudios en cultivo celular y plaquetas aisladas)
El estudio fundacional sobre las propiedades biológicas del HPA se publicó en 1997 en la revista Lipids por Larsen, Høvik, Bremer y colaboradores del Norsk Hydro Research Centre y la Universidad de Oslo (Noruega). Los autores informaron sobre la incorporación del HPA en los lípidos y sus efectos sobre la síntesis de ácido araquidónico y eicosanoides, publicado en Lipids 32, 707–714 (1997). El estudio utilizó líneas celulares de hepatoma (cáncer de hígado) de rata y plaquetas humanas aisladas como sistemas experimentales; no se trató de un ensayo clínico en humanos. Los hallazgos clave incluyeron:
Evaluación de la solidez de la evidencia: La inhibición de la síntesis de AA y la producción de tromboxano observadas en este estudio pionero se demostraron en sistemas de cultivo celular y plaquetas aisladas. Aunque mecanísticamente plausibles, estos hallazgos no se han extendido a ensayos clínicos en humanos. Los propios autores señalaron que, dadas las cantidades traza de HPA en los aceites de pescado, su contribución a los efectos biológicos generales del consumo de aceite de pescado probablemente sea menor, con la posible excepción de su fuerte inhibición de la síntesis de AA.
Tipo de evidencia: In vitro (líneas celulares) e in vivo (modelo de ratón transgénico)
Un cuerpo de investigación más reciente ha vinculado al HPA con posibles efectos neuroprotectores, principalmente a través de estudios que exploran su papel como el intermediario metabólico activo del ácido 2-hidroxi-docosahexaenoico (DHA-H), una molécula en desarrollo como candidata terapéutica para la enfermedad de Alzheimer (EA) por parte de Laminar Pharmaceuticals e investigadores de la Universidad de las Islas Baleares, España.
Un estudio de 2020 publicado en Frontiers in Cell and Developmental Biology (Parets et al., Universidad de las Islas Baleares) demostró por primera vez que: el DHA-H sufre α-oxidación para generar el metabolito ácido heneicosapentaenoico (HPA, C21:5, n-3), un ácido graso poliinsaturado omega-3 de cadena impar que se acumula en cultivos celulares, en el plasma sanguíneo de ratones y en tejido cerebral tras el tratamiento con DHA-H, alcanzando concentraciones más altas que las del propio DHA-H. Además, los niveles cerebrales de HPA se correlacionaron positivamente con el comportamiento espacial en ratones 5xFAD, sin detectarse prácticamente DHA-H y sin modificación de los niveles de DHA en el cerebro.
Un resumen de 2023 publicado en Alzheimer's & Dementia (Cabot, Parets, Miralles et al.) informó que: se ha demostrado que el DHA-H reduce el procesamiento amiloidogénico de la proteína precursora de amiloide (APP), además de tener un efecto neuroprotector en modelos celulares. Una vez que el DHA-H ingresa a la célula, se metaboliza mediante α-oxidación al ácido graso HPA; los resultados obtenidos en modelos de excitotoxicidad y análisis del perfil lipídico sugieren que el HPA podría ser un efector del DHA-H. El procesamiento de la APP se evaluó en cultivos celulares de las líneas celulares HEK293 y de neuroblastoma N2a, y se analizó mediante western blot; el efecto neuroprotector del DHA-H y del HPA se evaluó en células neuronales diferenciadas de células de neuroblastoma SH-SY5Y estimuladas con NMDA/Ca para inducir excitotoxicidad. Los autores concluyeron que el DHA-H ejerce neuroprotección y previene el procesamiento amiloidogénico posiblemente a través de su intermediario metabólico HPA, y que el HPA se presenta como una molécula nueva y prometedora para la terapia del Alzheimer.
Un estudio de seguimiento publicado en Alzheimer's & Dementia en 2025 (Cabot, Parets, Miralles, Trujillo-Estrada, Gutierrez, Fernández-García, Lladó, Escriba, Torres) examinó los efectos del HPA de manera más directa. El DHA-H se metaboliza mediante α-oxidación para producir HPA; esta conversión metabólica se considera necesaria para el efecto neuroprotector del DHA-H. Los métodos empleados: la evaluación cognitiva se realizó mediante el laberinto radial de brazos (Radial Arm Maze) en ratones 5xFAD tras 4 meses de tratamiento oral crónico a una dosis diaria de 20 mg/kg (DHA-H o HPA). Los resultados clave fueron: la administración oral crónica de DHA-H o HPA previno el deterioro cognitivo en ratones 5xFAD; el DHA-H se convierte en HPA mediante α-oxidación en células y ratones; el HPA se acumula en el cerebro de ratones 5xFAD en lugar del DHA-H tras el tratamiento con DHA-H; tanto el DHA-H como el HPA previnieron la muerte neuronal inducida por NMDA/Ca, y el efecto neuroprotector del DHA-H se revirtió parcialmente en presencia de oxitiamina (un inhibidor de la α-oxidación); el HPA disminuyó la producción de ATP y la capacidad de respiración mitocondrial en células de astrocitoma. Los autores concluyeron que el intermediario metabólico HPA, derivado de la α-oxidación del DHA-H, emerge como un candidato prospectivo para la terapia del Alzheimer.
Un comentario en Frontiers in Cell and Developmental Biology sobre el estudio de Parets et al. de 2020 señaló el modelo mecanístico: el DHA-H mejora la cognición en ratones que modelan la EA al convertirse en el PUFA omega-3 permeable al cerebro ácido heneicosapentaenoico (HPA); se propone que los efectos neuroprotectores asociados al HPA se relacionan con su conversión a otros PUFAs omega-3 que, a su vez, podrían enriquecer las membranas cerebrales con lípidos que favorecen el desorden líquido.
Evaluación de la solidez de la evidencia: Se trata de un área de investigación activa y en etapa temprana. Todos los hallazgos provienen de modelos preclínicos (líneas celulares y ratones transgénicos 5xFAD). No se ha identificado ningún ensayo clínico en humanos sobre el HPA como compuesto independiente en la enfermedad de Alzheimer o en cualquier otra condición neurodegenerativa. La hipótesis mecanística —según la cual la α-oxidación del DHA-H genera HPA, el cual a su vez ejerce neuroprotección— está respaldada por datos preclínicos convergentes, pero el mecanismo de la neuroprotección en sí aún debe establecerse por completo. Además, el mecanismo de acción detrás del efecto neuroprotector del HPA sigue siendo desconocido. La traducción a resultados clínicos en pacientes humanos aún no se ha demostrado.
Tipo de evidencia: In vitro (estudios en plaquetas aisladas)
La inhibición de la síntesis de tromboxano en plaquetas aisladas con una eficacia comparable a la del EPA, tal como se demostró en el estudio de Larsen et al. de 1997, representa la principal evidencia de un posible efecto antitrombótico del HPA. El HPA inhibe la síntesis de tromboxano en plaquetas aisladas con la misma eficacia que el EPA. El tromboxano A2 promueve la agregación plaquetaria y contribuye a la aterotrombosis. La base mecanística, como se discutió anteriormente, parece ser la inactivación de la PGHS en lugar de la competencia por el sustrato. Sin embargo, no se han estudiado específicamente modelos animales de trombosis o aterosclerosis utilizando al HPA como compuesto de prueba, y no existen datos en humanos sobre los efectos del HPA en la función plaquetaria, los marcadores de coagulación, los perfiles lipídicos o los eventos cardiovasculares.
Evaluación de la solidez de la evidencia: Altamente preliminar. La inferencia antitrombótica es mecánicamente razonable dados los datos plaquetarios, pero se basa únicamente en un ensayo in vitro con plaquetas aisladas. No se dispone de datos de modelos animales ni datos clínicos cardiovasculares específicos para el HPA.
Tipo de evidencia: In vitro (cultivo de células de hepatoma)
El estudio de Larsen et al. de 1997 examinó el efecto del HPA sobre el metabolismo lipídico en células de hepatoma. El HPA es un inhibidor más potente de la conversión del ácido alfa-linoleico y el ácido dihomo-gamma-linolénico a ácido araquidónico en células de hepatoma que el EPA, el DHA y el propio AA. Esta acción inhibitoria sobre la vía de desaturación-elongación que conduce al AA sugiere un posible mecanismo para reducir la disponibilidad celular de AA, el precursor de los eicosanoides proinflamatorios. Esta observación no se ha extendido a modelos in vivo ni a estudios en humanos, y se desconoce la importancia clínica de este efecto in vitro.
Con base en la literatura científica publicada, el HPA se ha investigado o asociado con los siguientes sistemas corporales:
No se ha definido una dosis establecida para humanos del HPA como suplemento dietético o agente farmacéutico, ya que no se han completado ensayos clínicos en humanos sobre el HPA. Las únicas dosis reportadas en la literatura científica provienen de experimentos preclínicos en animales:
Como producto bioquímico de grado investigación, el HPA está disponible comercialmente en pequeñas cantidades (1 mg, 5 mg) como solución en etanol con una pureza ≥95%. Estas preparaciones están destinadas al uso en investigación de laboratorio y no están concebidas para la administración en humanos.
No se han publicado datos de seguridad o tolerabilidad en humanos para el HPA aislado como suplemento dietético o candidato farmacológico. Debido a que el HPA se presenta en niveles traza en alimentos comunes (aceites de pescado, pescado marino), la exposición dietética en humanos que consumen pescado o suplementos de aceite de pescado es incidental y en cantidades muy bajas en relación con el EPA y el DHA. No se han reportado en la literatura efectos adversos atribuibles específicamente al HPA.
A partir de su actividad bioquímica documentada, pueden inferirse farmacológicamente ciertas interacciones, aunque ninguna se ha demostrado clínicamente:
Los autores del estudio bioquímico principal señalaron que, dado que los aceites de pescado contienen solo pequeñas cantidades de HPA, es poco probable que este ácido graso tenga una importancia particular en los efectos biológicos de dichos aceites, posiblemente con la excepción de que se trata de un fuerte inhibidor de la síntesis de AA. Este juicio limita la probabilidad de que la exposición dietética incidental al HPA a través de la suplementación estándar de aceite de pescado produzca efectos fisiológicos significativos atribuibles al HPA por sí solo.
El ácido heneicosapentaenoico es un PUFA omega-3 estructuralmente distintivo, de cadena impar y 21 carbonos, que se encuentra en cantidades traza en aceites de pescado y en el alga verde Bryopsis pennata. Su estructura química se define por su elongación de un carbono en relación con el EPA, lo que desplaza los cinco dobles enlaces una posición hacia el grupo carboxilo. La evidencia bioquímica publicada, proveniente principalmente de un estudio seminal de Larsen et al. de 1997 y de una serie de estudios preclínicos más recientes sobre neuroprotección (2020–2025), establece varias propiedades notables in vitro y en modelos animales: incorporación eficiente en los fosfolípidos y triacilgliceroles celulares; inhibición excepcionalmente potente de la biosíntesis de ácido araquidónico en células de hepatoma; inactivación rápida de la prostaglandina H sintasa; inhibición eficiente de la síntesis de tromboxano en plaquetas aisladas; y evidencia preclínica de neuroprotección y prevención del deterioro cognitivo en un modelo murino de la enfermedad de Alzheimer (5xFAD), donde actúa como el metabolito activo proximal del 2-hidroxi-DHA.
No se han completado ensayos clínicos en humanos sobre el HPA como suplemento o candidato farmacológico aislado. No existe una ingesta dietética de referencia establecida para humanos, monografía farmacopeica ni declaración de propiedades saludables regulatoria que aplique a este compuesto. Toda la evidencia permanece en etapa preclínica (cultivo celular y modelo animal). Los principales vacíos de investigación incluyen: farmacocinética y biodisponibilidad en humanos; datos de seguridad, tolerabilidad y respuesta a la dosis en humanos; confirmación de los efectos moduladores de eicosanoides en sujetos humanos; y traducción clínica de los hallazgos sobre la enfermedad de Alzheimer observados en modelos de ratón. Los estudios clínicos exhaustivos sobre el HPA son limitados en comparación con sus contrapartes más conocidas, y se necesita investigación continua y validación clínica para definir el papel preciso del HPA en la nutrición y el bienestar humanos.
Condiciones de salud que ácido heneicosapentaenoico puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que ácido heneicosapentaenoico puede ayudar a apoyar.
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