Histamina: Una Referencia Exhaustiva
1. Identidad, Nomenclatura Química y Fuentes Naturales
Identidad Química
La histamina (2-[4-imidazolil]etilamina) es una amina bioactiva sintetizada por descarboxilación de su aminoácido precursor, la histidina, en una reacción enzimática descrita por primera vez por Windaus y Vogt en 1907, en la que interviene la L-histidina descarboxilasa (EC 4.1.1.22). La fórmula química de la histamina es C5H9N3, lo que la clasifica como una amina biógena sintetizada a partir de un aminoácido precursor. Su estructura está compuesta por dos grupos funcionales principales: un anillo heterocíclico de cinco miembros llamado anillo imidazólico y una cadena lateral de dos carbonos conocida como grupo etilamina. El anillo imidazólico contiene dos átomos de nitrógeno, lo que le confiere a la molécula su reactividad química particular. Una característica definitoria del anillo imidazólico es su capacidad de experimentar tautomería, un fenómeno en el que un único átomo de hidrógeno puede cambiar rápidamente de posición entre los dos átomos de nitrógeno del anillo, dando lugar a dos formas estructurales ligeramente distintas, pero intercambiables.
En un principio, la histamina se denominó por su nombre químico, β-imidazoliletilamina (Dale y Laidlaw, 1910). Poco después, se adoptó el nombre "histamina" para señalar su derivación de la histidina, a partir de la palabra griega para tejido, "histos" (ιστός) (Dale y Richards, 1918).
Fuentes Endógenas y Distribución Celular
La histamina es un compuesto nitrogenado orgánico presente en los mamíferos y en muchas verduras, frutas y productos alimenticios. En los mamíferos, se encuentra en los gránulos de los basófilos y los mastocitos (más del 90% de las reservas corporales) y en las neuronas tuberomamilares del sistema nervioso central. La enzima HDC (L-histidina descarboxilasa) se expresa ampliamente en múltiples tipos celulares en todo el organismo, incluidas las células de la mucosa gástrica, las neuronas, las células parietales gástricas, los mastocitos y los basófilos. Entre las células productoras de histamina, los mastocitos y los basófilos son singulares por su capacidad de sintetizar, almacenar y liberar grandes cantidades de histamina.
Fuentes Dietéticas y Exógenas
La histamina también se encuentra en alimentos, principalmente pescado, productos derivados del pescado y alimentos fermentados. La principal vía de formación de histamina en los alimentos es la descarboxilación de su aminoácido precursor, la histidina, por acción de la enzima bacteriana L-histidina descarboxilasa. Las aminas biógenas son componentes naturales de las materias primas animales y vegetales. Su contenido incrementado en los alimentos resulta de la actividad de enzimas endógenas o de la descarboxilación microbiana de aminoácidos durante la fermentación controlada o espontánea, el procesamiento, el almacenamiento y la distribución.
Las principales fuentes dietéticas de histamina incluyen:
- Pescados escombroideos (atún, sardinas, anchoas, caballa y salmón): las intoxicaciones se producen cuando estas especies, que contienen niveles elevados de histidina muscular, se someten a un manejo inadecuado de temperatura, lo que permite que las bacterias conviertan la histidina muscular en histamina.
- Los embutidos fermentados, el queso, las salsas de pescado y las verduras fermentadas se encuentran entre las categorías de alimentos con mayor riesgo de exposición a histamina.
- También se detectan niveles significativos de histamina en el vino, el kimchi y la soja, debido a la actividad de levaduras presentes de forma natural o añadidas durante la preparación y la fermentación.
- Se ha reportado que el chucrut en conserva contiene una concentración elevada de histamina, con un promedio de 4.07 mg/100 g en las muestras analizadas.
Formas y Preparaciones Comunes
La histamina en sí se encuentra en varios contextos relevantes para la salud y la suplementación:
- Histamina endógena — producida y almacenada en mastocitos, basófilos y neuronas histaminérgicas en todo el organismo.
- Histamina dietética — ingerida a través de alimentos que contienen histamina.
- Suplementos de diamino oxidasa (DAO) — típicamente derivados de extractos de riñón porcino (la forma más común, biológicamente activa y mejor estudiada) o de fuentes vegetales o microbianas.
- Fármacos antihistamínicos — antagonistas de los receptores H1, H2, H3 y H4 utilizados con fines terapéuticos (no clasificados como suplementos dietéticos, pero directamente relacionados con la farmacología de la histamina).
2. Uso Histórico y Tradicional
Observaciones Precientíficas
Las enfermedades alérgicas fueron descritas por la medicina desde la antigüedad, sin comprenderse con exactitud los mecanismos fisiopatológicos de las reacciones inmunomediadas ni de su mediador bioquímico más importante, la histamina. Los hallazgos históricos y científicos clave sobre la molécula de histamina y su mecanismo de acción se han rastreado desde la antigüedad egipcia, griega y china hasta descubrimientos farmacológicos y moleculares más recientes. Aunque la molécula en sí era desconocida para los médicos antiguos, los fenómenos clínicos que hoy se entienden como mediados por histamina —urticaria, reacciones similares a la anafilaxia, picazón y rubor— fueron observados y tratados de manera empírica en múltiples civilizaciones.
Descubrimiento Científico (Siglo XX)
La síntesis química de la histamina (Windaus y Vogt, 1907) y su producción a partir de histidina por bacterias putrefactivas (Ackermann, 1910) se reportaron en la primera década del siglo XX, antes de que se reconociera su importancia biológica. Poco después, junto con su aislamiento del extracto del hongo del cornezuelo de centeno (Claviceps purpurea), Sir Henry H. Dale, trabajando con George Barger y Sir Patrick Laidlaw en los laboratorios Wellcome de Londres, fue pionero en la investigación de la fisiología de la histamina mediante una serie de ensayos biológicos en ranas, roedores, gatos y perros.
Las acciones de la histamina reportadas hace más de 100 años se describieron como "algo complicadas", con variaciones entre diferentes órganos y especies. Estas incluían la contracción del músculo liso, la vasodilatación y la depresión del SNC. También se prestó atención a la capacidad de la histamina de imitar los síntomas inmediatos de las reacciones de hipersensibilidad, que habían sido descritas como anafilaxia (Portier y Richet, 1902) o alergia (von Pirquet y Schick, 1905) unos años antes.
Descubierta en 1910, la histamina se ha considerado una hormona local (autacoide) porque se produce sin la participación de las glándulas endocrinas clásicas; sin embargo, en años recientes, la histamina se ha reconocido como un neurotransmisor central.
La investigación sobre la histamina y los mecanismos alérgicos comenzó a principios del siglo XX con las primeras observaciones experimentales en animales de reacciones anafilácticas. Posteriormente, la histamina se identificó como el principal mediador de muchas enfermedades alérgicas y de la anafilaxia, pero también de varias funciones fisiológicas del organismo.
La histamina fue identificada en 1910 por Dale y Laidlaw, y desde la década de 1920 se ha reconocido como un mediador importante de trastornos alérgicos como el asma, la rinitis, la anafilaxia y la urticaria. Hasta 1966, cuando se identificó el receptor H1 de histamina, el mecanismo preciso de acción de la histamina permaneció desconocido. El conocimiento sobre el sistema histaminérgico evolucionó con el posterior descubrimiento del receptor H2, implicado en la secreción de ácido gástrico, y del receptor H3, representado de forma más prominente en el SNC.
Descritos por primera vez hace más de 60 años, los efectos nocivos de la ingestión excesiva de histamina se denominaron inicialmente intoxicación por pescado escombroideo o escombrotoxicosis, ya que se asociaban con el consumo de peces de esta familia.
Desde entonces, la histamina se ha convertido en una de las sustancias más estudiadas en la ciencia biomédica, vinculada a múltiples premios Nobel.
3. Componentes Clave y Bioquímica
Biosíntesis
La histamina es una amina biógena sintetizada a partir del aminoácido L-histidina exclusivamente por la enzima L-histidina descarboxilasa (HDC), que requiere piridoxal-5′-fosfato como cofactor esencial. La L-histidina es transportada hacia las terminales nerviosas histaminérgicas por el transportador de L-aminoácidos.
Almacenamiento y Liberación
La histidina descarboxilasa (HDC) sintetiza histamina a partir de histidina. La histamina se almacena en vesículas sinápticas mediante el transportador vesicular de monoaminas 2 (VMAT2). Tras la estimulación, la histamina se libera hacia los espacios extraneuronales. Como parte de una respuesta inmunitaria frente a patógenos externos, la histamina es producida por los basófilos y por los mastocitos presentes en los tejidos conectivos circundantes.
Catabolismo e Inactivación
Existen dos enzimas diferentes para la inactivación de la histamina: la diamino oxidasa (DAO) (EC 1.4.3.22) y la histamina N-metiltransferasa (HNMT). Las acciones fisiológicas de la histamina están controladas no solo por los receptores, sino también por la enzima inactivadora HNMT (EC 2.1.1.8). La HNMT se encuentra de forma ubicua en las especies de vertebrados y se expresa ampliamente en los tejidos de mamíferos, con niveles de expresión particularmente elevados en las células del riñón, el hígado, el colon, la próstata, el ovario y la médula espinal. La DAO actúa predominantemente en el espacio extracelular del tracto intestinal, mientras que la HNMT actúa de forma intracelular en todo el organismo.
4. Mecanismos de Acción: Los Cuatro Receptores de Histamina
La histamina es una amina bioactiva que actúa como molécula de señalización y neurotransmisor. Ejerce sus diversos efectos biológicos mediante la activación de cuatro tipos de receptores unidos a membrana de la familia de receptores acoplados a proteínas G (GPCR) aminérgicos: H1, H2, H3 y H4 (denominados según su orden de descubrimiento).
Receptor H1
El receptor H1 se localiza principalmente en células de músculo liso, células endoteliales y neuronas. La activación de los receptores H1 media diversas respuestas, entre ellas la contracción del músculo liso (que provoca broncoconstricción, calambres intestinales), el aumento de la permeabilidad vascular (que da lugar a edema) y la estimulación de las terminaciones nerviosas sensoriales (que causa picazón y dolor). El receptor H1 se distribuye ampliamente por todo el organismo, con una expresión bien documentada en el SNC, el músculo liso, los nervios sensoriales, el corazón, la médula adrenal, así como en células inmunitarias, endoteliales y epiteliales.
Receptor H2
El receptor H2 se encuentra principalmente en el revestimiento del estómago (células parietales) y regula la secreción de ácido gástrico estimulando la producción de ácido clorhídrico. Los antagonistas H2 (bloqueadores H2) se utilizan para reducir la producción de ácido estomacal y tratar afecciones como la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y las úlceras pépticas. Los receptores H2 también están presentes en el corazón y en las células del músculo liso vascular, donde contribuyen a la regulación del ritmo cardíaco y a la vasodilatación.
Receptor H3
Los receptores H3 y H4 están acoplados principalmente a proteínas Gi/o, lo que lleva a la inhibición de la adenilato ciclasa y a una consiguiente disminución de los niveles intracelulares de AMPc. El receptor H3 se expresa predominantemente en los sistemas nervioso central y periférico, donde actúa como un autorreceptor presináptico que regula la síntesis y liberación de histamina y de otros neurotransmisores. Los receptores H3 se localizan principalmente en el cerebro y participan en la modulación de la liberación de neurotransmisores, incluidas la histamina misma, la dopamina, la serotonina y la acetilcolina. Estos receptores desempeñan un papel clave en la regulación del sueño, el apetito y las funciones cognitivas. La función autorreguladora de los receptores H3 sobre la liberación de histamina es crucial para mantener el equilibrio de neurotransmisores en el cerebro.
Receptor H4
El receptor H4 se expresa predominantemente en células hematopoyéticas, particularmente dentro de poblaciones de células inmunitarias —incluidos mastocitos, eosinófilos, células dendríticas y linfocitos T—, donde desempeña un papel clave en la mediación de la quimiotaxis, la liberación de citocinas y las respuestas inflamatorias. Debido a su destacada participación en la regulación de las células inmunitarias, al receptor H4 se le suele denominar el "receptor de histamina del sistema inmunitario" y se ha implicado en la patogénesis de enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias.
Señalización Descendente
A través de sus diversas vías mediadas por receptores, la histamina desempeña un papel fundamental en la inmunomodulación, regulando la actividad, la diferenciación y la producción de citocinas de las células T, las células B, los monocitos y las células dendríticas dentro de los órganos linfoides y los tejidos periféricos durante las respuestas alérgicas e inflamatorias. Cabe destacar que la producción de interferón-γ se ve potenciada por la estimulación con histamina de las células Th1, que expresan niveles elevados de receptores H1 y niveles relativamente bajos de receptores H2.
5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud
Sistema Inmunitario y Respuesta Alérgica
La histamina se distribuye de forma ubicua por todo el organismo; no obstante, se almacena en concentraciones particularmente elevadas dentro de los gránulos secretores de los mastocitos, especialmente en el parénquima pulmonar y la mucosa de las vías respiratorias, así como en los basófilos circulantes, desde donde se libera al activarse el sistema inmunitario. La histamina es una molécula vasoactiva potente que ejerce efectos diversos sobre el músculo liso bronquial, el endotelio vascular y los nervios sensoriales nociceptivos, contribuyendo así a la broncoconstricción, al aumento de la permeabilidad vascular y a otros efectos relacionados. La histamina liberada durante las respuestas alérgicas e inflamatorias aumenta la permeabilidad vascular y favorece la vasodilatación, lo que provoca edema. Los antihistamínicos H1 actúan como antagonistas en los receptores H1 para mitigar estos efectos, aliviando los síntomas de alergia.
Sistema Gastrointestinal
En los seres humanos, la histamina participa en la comunicación de la respuesta inmunitaria local, además de regular funciones fisiológicas en el intestino y actuar como neurotransmisor en el cerebro, la médula espinal y el útero. En el estómago, la activación del receptor H2 por la histamina en las células parietales impulsa la secreción de ácido clorhídrico, un mecanismo bien establecido que sustenta el fundamento terapéutico de los bloqueadores H2 en la enfermedad ulcerosa péptica y la ERGE. Una actividad reducida de la DAO puede provocar que un exceso de histamina llegue a la circulación sistémica y desencadene una variedad de síntomas intestinales y extraintestinales no específicos, como hinchazón, diarrea, dolor de cabeza, mareo, urticaria o rinorrea, entre otros.
Sistema Nervioso Central: Sueño, Vigilia y Cognición
El núcleo tuberomamilar es la única fuente neuronal de histamina en el cerebro y, como muchos de los sistemas de activación cortical, las neuronas histaminérgicas inervan de forma difusa la corteza, el tálamo y otras regiones cerebrales promotoras de la vigilia. Nuevas investigaciones demuestran que la actividad de las neuronas histaminérgicas es esencial para la vigilia normal, especialmente en fases circadianas específicas, y que la reducción de la actividad de estas neuronas puede producir sedación.
Existe evidencia sólida y consistente que sugiere que la histamina, actuando a través de los receptores H1 y/o H3, desempeña un papel fundamental en la regulación del ciclo sueño-vigilia. La administración de histamina o de agonistas del receptor H1 indujo vigilia, mientras que la administración de antagonistas del receptor H1 favoreció el sueño. La liberación de histamina en el hipotálamo y en otras regiones diana fue máxima durante la vigilia. Las neuronas histaminérgicas mostraron una actividad máxima durante el estado de vigilancia y cesaron su actividad durante el sueño NREM y REM.
Funcionando como neurotransmisor excitador mediante la estimulación postsináptica de los receptores H1 y H2 en todo el SNC, la histamina desempeña un papel clave en la atención y la vigilancia. En el cerebro, la histamina regula el ciclo sueño-vigilia, la sensación de recompensa, la emoción, el aprendizaje y la neuroinflamación.
Sistema Cardiovascular
Entre las actividades fisiológicas importantes de la histamina en el organismo humano se encuentran la transmisión sináptica, el control de la presión arterial, la respuesta alérgica y el control del crecimiento celular. La activación del receptor H1 conduce a la vasodilatación y al aumento de la permeabilidad vascular, mientras que la activación del receptor H2 en el tejido cardíaco contribuye a efectos cronotrópicos e inotrópicos positivos. En cantidades elevadas —como ocurre en la anafilaxia sistémica o en la intoxicación grave por histamina— estos efectos pueden producir hipotensión peligrosa y compromiso cardiovascular.
Histamina y Narcolepsia
Dado que la histamina cerebral tiene un fuerte impacto sobre el estado de vigilancia, la participación del sistema histaminérgico en la narcolepsia se ha estudiado extensamente. Varios reportes mostraron niveles más bajos de histamina en el LCR de pacientes con narcolepsia (Kanbayashi et al., 2009; Nishino et al., 2009), y un estudio reciente indicó la participación de una neurotransmisión histaminérgica alterada en niños con narcolepsia (Franco et al., 2019).
6. Evidencia Científica por Área de Uso
6.1 Intolerancia a la Histamina (HIT): Evidencia Clínica
La intolerancia a la histamina (HIT, por sus siglas en inglés) se define como un desequilibrio entre la histamina dietética y la capacidad del organismo para degradar la histamina intestinal, lo que da lugar a la aparición de síntomas intestinales y extraintestinales. Se cree que está asociada con una baja actividad o el bloqueo de la diamino oxidasa (DAO), la principal enzima de degradación de la histamina.
El diagnóstico se ve dificultado por la falta de un biomarcador validado y se basa principalmente en la evaluación clínica y en la respuesta a una dieta baja en histamina y su posterior reintroducción. Numerosos estudios clínicos han aportado datos sobre la prevalencia de niveles bajos de DAO plasmática en personas que presentan síntomas de intolerancia a la histamina, principalmente dolores de cabeza y trastornos gastrointestinales o dermatológicos. Aunque ciertos estudios presentan limitaciones en el diseño o en el número de participantes, la mayoría apunta a una asociación entre los síntomas y la deficiencia de DAO, lo que establece una tendencia general que respalda el papel clave de la DAO en la etiología de estos trastornos.
Detalles del estudio — suplementación con DAO: Se considera que la enzima diamino oxidasa (DAO) participa en la degradación gastrointestinal de la histamina. Un estudio piloto de intervención abierto identificó a 28 pacientes con HIT, a quienes se instruyó a tomar cápsulas de DAO antes de las comidas durante cuatro semanas, seguido de un período sin suplementación con DAO. Se utilizó un cuestionario de 22 síntomas. Todos los síntomas mejoraron significativamente durante la suplementación oral con DAO. Durante el período de seguimiento sin suplementación con DAO, las puntuaciones de síntomas volvieron a aumentar, y se demostró una reducción significativa de todos los síntomas relacionados con la HIT y de su intensidad debido a los suplementos orales de DAO. Se trató de un estudio piloto abierto, no controlado (NCT03298568), por lo que la evidencia debe considerarse preliminar.
DAO como biomarcador: La gravedad de los síntomas se asoció con el grado de deficiencia de DAO. Los pacientes con valores de DAO entre 3 y 10 U/mL mostraron la mejor respuesta al tratamiento (dieta baja en histamina y/o suplementación con DAO). El valor de DAO podría considerarse, en teoría, como un predictor de la respuesta clínica al tratamiento. Se necesitan estudios prospectivos para confirmar estos datos.
HIT y fibromialgia: Se presentó un ensayo clínico doble ciego, controlado con placebo, sobre la suplementación con DAO en mujeres con fibromialgia, como uno de los primeros estudios en aportar evidencia de los beneficios terapéuticos de la DAO en el manejo del dolor crónico y la fatiga característicos de la fibromialgia. Los autores encontraron que la suplementación exógena con DAO redujo significativamente el dolor en pacientes con HIT, lo que subraya el papel de la histamina en los síntomas de la fibromialgia.
Factores genéticos: La deficiencia de DAO puede tener un componente genético, ya que se han asociado ciertos polimorfismos de los genes que codifican la enzima DAO con los síntomas de la HIT.
Fuerza global de la evidencia para la HIT: El cuerpo de evidencia clínica está creciendo, pero sigue siendo limitado por tamaños de muestra pequeños, metodologías heterogéneas y la falta de un biomarcador diagnóstico universalmente validado. La eficacia clínica de la suplementación con diamino oxidasa para la intolerancia a la histamina sigue siendo no concluyente según la revisión actual de NIH/StatPearls, y se necesitan ensayos aleatorizados más amplios y adecuadamente controlados.
6.2 Intoxicación por Escombroides / Histamina en Alimentos
Según la caracterización cualitativa del riesgo realizada por la EFSA, la exposición a histamina (valor del percentil 95) en alimentos fermentados no supera el umbral seguro de 50 mg/comida/persona. La intoxicación por histamina es causada por la ingesta de alimentos con niveles elevados de histamina; según informes oficiales de la Unión Europea, más del 90% de los brotes registrados en años recientes fueron causados por el consumo de pescado y productos del mar.
Con base en el Nivel Sin Efecto Adverso Observado (NOAEL) de 50 mg para la histamina, tanto en voluntarios sanos como en personas sensibles, se estableció una Dosis de Referencia Aguda (ARfD). La evaluación indicó que los adultos sanos que consumían menos de 50 mg de histamina por comida presentaban un menor riesgo de experimentar efectos adversos para la salud. Las concentraciones de histamina que superan los 200 mg/kg en pescado y productos pesqueros pueden representar riesgos significativos para la salud de los consumidores, según un informe de la FAO/OMS de 2012.
Los síntomas de la intoxicación escombroide se manifiestan tras unas pocas horas de exposición y son similares a los de las reacciones alérgicas, como rubor en la cara, el cuello y la parte superior de los brazos, entumecimiento y/o ardor oral, dolor de cabeza y palpitaciones cardíacas. Los síntomas de la intoxicación por histamina (escombrotoxina) incluyen rubor, dolor de cabeza, náuseas, picazón, erupción cutánea y alteración de la presión arterial, y la EFSA (2011) señala que se han registrado muertes en casos extremos.
Fuerza de la evidencia: La relación entre la histamina dietética elevada y la intoxicación escombroide está bien establecida y respaldada por datos epidemiológicos de brotes, evaluaciones regulatorias y análisis de dosis-respuesta. Esto representa una de las bases de evidencia más sólidas en la ciencia de la histamina desde la perspectiva de la seguridad alimentaria.
6.3 Histamina en la Farmacología del Sueño
La histamina se identificó por primera vez en el cerebro hace unos 50 años, pero solo en años recientes los investigadores han comprendido cómo regula el comportamiento de sueño/vigilia. La investigación traslacional ha avanzado desde la ciencia básica hasta nuevos ensayos clínicos que demuestran la utilidad de los fármacos que potencian la señalización histaminérgica.
El sistema histaminérgico está recibiendo mayor atención, ya que se ha aprendido mucho sobre las funciones normales de este sistema y sobre cómo su disfunción puede contribuir a los trastornos clínicos del sueño. Un simposio en la reunión Sleep 2018 se centró en las funciones normales del sistema de la histamina, en cómo las variaciones diarias en la actividad de las neuronas histaminérgicas contribuyen a impulsar los ritmos circadianos de sueño y vigilia, y en cómo los nuevos compuestos que potencian la señalización histaminérgica mejoran la vigilia y la cataplejía en la narcolepsia.
Fuerza de la evidencia: La evidencia sobre el papel central de la histamina en la regulación del ciclo sueño-vigilia es sólida a nivel preclínico, y la evidencia clínica traslacional está creciendo, particularmente en el contexto de los antihistamínicos sedantes de primera generación y del desarrollo terapéutico de antagonistas H3 para la narcolepsia y otros trastornos del sueño.
6.4 Receptor H4 de Histamina en Trastornos Inflamatorios e Inmunitarios
El receptor H4 de histamina se descubrió gracias a los avances en biología molecular. Este receptor se expresa principalmente en diversas células implicadas en el sistema inmunitario, y varios antagonistas H4 se encuentran actualmente en ensayos clínicos para el asma, la psoriasis y la artritis reumatoide, aunque la participación funcional de los receptores H4 en el SNC sigue sin ser concluyente. Los antagonistas del receptor H4 muestran una actividad antiinflamatoria prometedora frente al prurito y la dermatitis atópica, pero aún no han obtenido aprobación regulatoria.
Fuerza de la evidencia: La farmacología del receptor H4 representa un área de investigación clínica activa y prometedora. Hay ensayos en curso, pero, según la literatura disponible, ninguna terapia dirigida al H4 ha obtenido aprobación regulatoria. Por lo tanto, la evidencia se encuentra en una fase temprana.
7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios
No existe una ingesta dietética recomendada para la histamina en sí como suplemento. La siguiente información de dosificación se extrae directamente de las fuentes citadas y corresponde a contextos específicos de estudios:
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Investigación sobre intolerancia a la histamina — umbral NOAEL: Con base en la evaluación de la EFSA de 2011, se estableció un NOAEL de 50 mg de histamina por comida, tanto en voluntarios sanos como en personas sensibles, como base para la Dosis de Referencia Aguda. Los adultos sanos que consumían menos de 50 mg de histamina por comida presentaban un menor riesgo de efectos adversos para la salud.
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Umbral de seguridad en pescado (FAO/OMS, 2012): Las concentraciones de histamina que superan los 200 mg/kg en pescado y productos pesqueros pueden representar riesgos significativos para la salud de los consumidores.
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Límite regulatorio de la FDA: El límite de la FDA es típicamente de 50 ppm (partes por millón) para muchas especies de pescado.
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Suplementación con DAO (ensayo clínico piloto): Un estudio piloto abierto con 28 pacientes con HIT hizo que los participantes tomaran cápsulas de DAO antes de las comidas durante cuatro semanas. Las cantidades específicas de dosis (en U o mg) no se reportaron en los datos del resumen disponibles.
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Punto de corte del biomarcador DAO: Se utilizaron niveles séricos de DAO por debajo de 10 UI/mL para confirmar la intolerancia a la histamina en las evaluaciones clínicas.
8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones Farmacológicas
Toxicidad de la Histamina por Alimentos
Varios alimentos fermentados pueden contener aminas biógenas, incluida la histamina, en niveles superiores a las dosis tóxicas documentadas. La exposición dietética a alimentos con niveles elevados de histamina se asocia con numerosos efectos adversos para la salud, como migrañas, presión arterial elevada y taquicardia. La toxicidad mediada por aminas biógenas puede producirse a niveles cien veces inferiores a las dosis tóxicas regulatorias y sugeridas, dependiendo de la sensibilidad individual y de factores como el consumo de alcohol y ciertos medicamentos.
Alcohol e Histamina
La intolerancia a la histamina es una afección clínica multifacética conocida desde hace tiempo, desencadenada por alimentos ricos en histamina y por el alcohol y/o por fármacos que liberan histamina o bloquean la DAO, la principal enzima implicada en el metabolismo de la histamina ingerida. Se entiende que el alcohol tanto contiene histamina como inhibe la actividad de la DAO, lo que agrava la carga de histamina en las personas susceptibles.
Medicamentos que Inhiben la Actividad de la DAO
En pruebas in vitro frente a diamino oxidasa humana purificada, la cloroquina y el ácido clavulánico mostraron el mayor potencial de inhibición (superior al 90%). La cimetidina y el verapamilo mostraron una inhibición de alrededor del 50%. Se observó una influencia moderada sobre la DAO por parte de la isoniazida, el metamizol, la acetilcisteína y la amitriptilina (superior al 20%).
Algunos medicamentos inhiben las enzimas degradadoras de histamina y, por lo tanto, pueden aumentar los niveles de histamina: los inhibidores de la MAO (inhibidores de la monoamino oxidasa), utilizados para la depresión, pueden ralentizar la degradación de la histamina. Los antibióticos pueden reducir la actividad de la DAO. Los anticonceptivos que contienen estrógeno pueden reducir la actividad de la DAO y, por lo tanto, influir en la degradación de la histamina.
Medicamentos que Inhiben la HNMT
El antagonista del receptor H1 de histamina difenhidramina, el fármaco antipalúdico amodiaquina, el fármaco antifolato metoprina y el fármaco anticolinesterásico tacrina (uno de los primeros fármacos para la enfermedad de Alzheimer) son todos inhibidores potentes de la HNMT, con constantes de inhibición en el rango de 10–100 nM. A pesar de su diversidad estructural, todos ocupan el sitio de unión de la histamina, bloqueando así el acceso al sitio activo de la enzima.
Poblaciones Especiales
Los pacientes con mastocitosis, síndrome de activación mastocitaria sistémica (MCAS) o urticaria crónica pueden presentar niveles elevados de histamina debido a una sobreproducción endógena, más que a una degradación insuficiente. En tales casos, la suplementación con DAO puede resultar insuficiente o inefectiva, y su uso debe formar parte de una estrategia de tratamiento más amplia.
Dado que la DAO se produce de forma natural en el riñón y se elimina parcialmente por el hígado, las personas con función renal o hepática comprometida podrían metabolizar la DAO de manera diferente. Las implicaciones de esto no se comprenden bien.
Riesgo de Diagnóstico Erróneo de la HIT
La deficiencia de diamino oxidasa (DAO), un marcador clave de la intolerancia a la histamina, a menudo imita a los trastornos de ansiedad o pánico, lo que lleva a diagnósticos erróneos y a un tratamiento tardío. Las presentaciones clínicas incluyen palpitaciones crónicas, congestión nasal y trastornos gastrointestinales. Los niveles séricos de DAO por debajo de 10 UI/mL confirmaron la HIT en los casos reportados, y el tratamiento con una dieta baja en histamina y suplementación con DAO mejoró significativamente los síntomas.
Resumen sobre el Alcohol y la Inhibición de la DAO
La ingestión de alimentos ricos en histamina o de alcohol puede provocar síntomas y signos heterogéneos, como diarrea, dolor de cabeza, rinoconjuntivitis, asma, hipotensión, arritmia, urticaria, prurito y rubor. Además, se ha sugerido que varios fármacos inducen la liberación de histamina o bloquean la DAO.
Referencias
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