ftalato de hipromelosa

Ftalato de hipromelosa (HPMCP): una referencia integral

1. Identidad, nomenclatura química y origen natural

1.1 Nombres e identificadores

El ftalato de hipromelosa (ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, o HPMCP) es un éster del ácido ftálico de la hidroxipropil metilcelulosa. El compuesto se conoce con varios sinónimos, entre ellos ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de HPMC, HPMC-P y HP-55/HP-50 (referidos a grados comerciales). Su número de registro CAS es 9050-31-1. La denominación DCI/USAN "ftalato de hipromelosa" se utiliza en todas las principales farmacopeas.

1.2 Estructura química y composición

El ftalato de hipromelosa es un monoéster del ácido ftálico de la hidroxipropil metilcelulosa. Contiene grupos metoxi (–OCH₃), hidroxipropoxi (–OCH₂CHOHCH₃) y ftalilo (o-carboxibenzoílo; C₈H₅O₃). Según las especificaciones de la USP/NF, contiene no menos de 21,0% y no más de 35,0% de grupos ftalilo, calculado sobre la base anhidra.

El HPMCP es un derivado de celulosa que posee grupos metoxi (–OCH₃), grupos hidroxipropoxi (–OC₃H₆OH) y grupos carboxibenzoílo (–COC₆H₄COOH), y se produce mediante la modificación química de la celulosa.

1.3 Origen natural y botánico

El HPMCP se deriva de la celulosa, un polímero natural que constituye el componente estructural de las paredes celulares de las plantas. La celulosa es un polímero biodegradable de origen natural compuesto por unidades repetidas de glucosa. La principal fuente industrial de celulosa para el HPMCP de grado farmacéutico es la pulpa de madera. En los casos en que se utiliza celulosa proveniente de pulpa de madera como fuente, la hipromelosa puede contener trazas de lignina y hemicelulosas.

Es importante señalar que el HPMCP es un material semisintético: se origina a partir de celulosa de origen vegetal, pero sufre una transformación química extensa. Su intermediario, la hipromelosa (HPMC), se produce tratando celulosa alcalina con agentes metilantes e hidroxipropilantes. Luego, el HPMCP se produce haciendo reaccionar el HPMC con anhídrido ftálico, que actúa como agente esterificante, en presencia de un catalizador. Por lo tanto, el HPMCP no se extrae directamente de ninguna planta; no tiene ningún uso botánico tradicional en su forma actual.

1.4 Aspecto físico

El ftalato de hipromelosa es un polvo blanco, incoloro e inodoro. Es inodoro o posee un ligero olor ácido y tiene un sabor apenas perceptible. Comercialmente también puede presentarse en forma de escamas o gránulos de flujo libre, de color blanco a blanquecino.

1.5 Estatus farmacopeico y grados comerciales

El HPMCP ha sido admitido en la NF (Formulario Nacional de Estados Unidos), la EP (Farmacopea Europea) y la JP (Farmacopea Japonesa).

Se disuelve a un pH de 5–5,5, y esta propiedad puede controlarse variando el contenido de ftalilo. Existen dos grados con diferente solubilidad según el pH, HP-55 y HP-50. El grado apropiado de HPMCP para un propósito determinado debe seleccionarse de acuerdo con sus propiedades y formulaciones. En concreto, el HP50 y el HP55 se disuelven a pH 5,0 y 5,5, respectivamente. Un tercer grado, el HP-55S, se distingue del HP-55 por diferencias en el peso molecular y el contenido de ftalilo.

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2. Desarrollo histórico e industrial

2.1 Introducción en el mercado

El ftalato de hipromelosa se introdujo en 1971 como un derivado de celulosa para el recubrimiento entérico. Desde la introducción del HPMCP (ftalato de hipromelosa USP/NF, JP, EP) en 1971, ha demostrado su valor en el recubrimiento entérico mediante el uso de solvente orgánico.

El HPMCP no tiene ningún historial de uso tradicional o premoderno. Es un excipiente farmacéutico enteramente sintético, desarrollado en el siglo XX para la industria de administración oral de fármacos. A diferencia de los ingredientes botánicos o minerales con tradiciones terapéuticas centenarias, el HPMCP fue diseñado específicamente para resolver un problema técnico en la formulación farmacéutica: cómo proteger los fármacos de la destrucción por el ácido gástrico y dirigir su liberación hacia la parte superior del intestino delgado.

2.2 Evolución de las aplicaciones desde 1971

Desde su introducción en el mercado en 1971 como recubrimiento entérico, la eficacia del HPMCP ha sido demostrada por numerosos investigadores, y es ampliamente utilizado por la industria farmacéutica. En las décadas posteriores, sus aplicaciones se ampliaron más allá de los simples recubrimientos de comprimidos, incluyendo sistemas de liberación sostenida, plataformas de nanopartículas, dispersiones sólidas amorfas e investigación de microbicidas antivirales (véanse las Secciones 5 y 6 más abajo).

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3. Principales constituyentes químicos y fabricación

3.1 Síntesis química

El HPMCP se produce mediante la esterificación de la hipromelosa con ácido ftálico y está disponible en una variedad de grados diferentes, según el grado de ftalación y el peso molecular del polímero. De manera más precisa, el HPMC se hace reaccionar con anhídrido ftálico en presencia de un catalizador para obtener el producto de reacción. En este paso, se obtiene una solución del producto de reacción de HPMCP mediante la esterificación de la hipromelosa con un agente carboxibenzoilante en presencia de un ácido carboxílico alifático.

3.2 Parámetros de sustitución

El grado de sustitución (DS) de los grupos metoxi del HPMCP es preferiblemente de 1,10 a 2,20. La sustitución molar (MS) de los grupos hidroxipropoxi es preferiblemente de 0,10 a 1,00. El DS de los grupos carboxibenzoílo es preferiblemente de 0,10 a 2,50, y más preferiblemente de 0,10 a 1,00. Estas tres clases de grupos funcionales determinan conjuntamente la solubilidad según el pH, las propiedades de formación de película y el comportamiento biológico.

3.3 Estabilidad fisicoquímica

El ftalato de hipromelosa es química y físicamente estable a temperatura ambiente durante al menos 3–4 años, y durante 2–3 meses a 40 °C y 75% de humedad relativa. Es estable frente a la exposición a la luz UV durante hasta 3 meses a 25 °C y 70% de humedad relativa. Después de 10 días a 60 °C y 100% de humedad relativa, se hidrolizó entre el 8 y el 9% de los grupos carboxibenzoílo, lo que indica que el calor y la humedad extremos pueden degradar los enlaces éster de ftalilo.

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4. Mecanismo de acción en la administración de fármacos

4.1 Comportamiento entérico dependiente del pH

El HPMCP es un polímero aniónico e hidrosoluble que se utiliza comúnmente como material de recubrimiento entérico debido a sus excelentes propiedades de formación de película, su estabilidad y su resistencia a los fluidos gástricos. Su mecanismo fundamental se basa en el estado de ionización de los grupos ácido carboxílico colgantes en la fracción ftalilo.

A pH bajo en el estómago, el polímero es impermeable e insoluble, pero en el entorno de pH más alto presente en el intestino delgado (por ejemplo, >5,5), el polímero se disuelve y expone el núcleo del comprimido para la liberación rápida o lenta de los principios activos. El ftalato de hipromelosa es insoluble en el fluido gástrico, pero se hincha y se disuelve rápidamente en el intestino superior.

Un agente de recubrimiento entérico se utiliza para proteger los fármacos de la degradación por el ácido gástrico o para evitar que causen efectos secundarios en el estómago. Esta doble función protectora y de administración explica la utilidad prolongada del HPMCP a lo largo de un amplio espectro de ingredientes farmacéuticos activos (API, por sus siglas en inglés) lábiles al ácido.

4.2 Mantenimiento de la sobresaturación en dispersiones sólidas amorfas

La capacidad de los excipientes poliméricos para mantener el fármaco en un estado sobresaturado en el tracto gastrointestinal tras su disolución en los fluidos gastrointestinales los hace más deseables que otras estrategias de solubilización. El HPMCP funciona tanto como inhibidor de la cristalización como matriz solubilizante en las dispersiones sólidas amorfas (ASD, por sus siglas en inglés). Se han descrito en la literatura una variedad de polímeros como excipientes habilitadores y estabilizantes para dispersiones sólidas amorfas, incluidos, entre otros, el ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP), el ftalato de acetato de celulosa (CAP), el ftalato de polivinilacetato (PVAP), y otros.

4.3 Mecanismo antiviral polianiónico

En su estado disuelto e ionizado, el HPMCP funciona como una macromolécula polianiónica, es decir, un polímero que porta múltiples cargas negativas a lo largo de su esqueleto. Las macromoléculas polianiónicas, incluidos los polímeros terminados en carboxilato (policarboxilatos), son capaces de inhibir virus de transmisión sexual como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el virus del herpes simple (VHS).

El mecanismo de la actividad anti-CMV y anti-VHS de los compuestos polianiónicos puede atribuirse a la inhibición de la adhesión del virión a las células, probablemente debido a una interacción de estos compuestos polianiónicos con los dominios cargados positivamente de las glicoproteínas de la envoltura viral. Debido a que el HPMCP porta aniones carboxilato (provenientes de los grupos ftalilo) en un pH neutro a alcalino, se propone que interfiere electrostáticamente con la unión de las glicoproteínas virales a los proteoglicanos de heparán sulfato de la superficie de la célula huésped.

Una propiedad clave del HPMCP es su capacidad de permanecer disociado en solución y molecularmente dispersado incluso después de la exposición a un entorno de pH bajo, mientras que la exposición del ftalato de acetato de celulosa (CAP) a un entorno de pH bajo, incluso durante un breve período de tiempo, redujo drásticamente su eficacia antiviral. Esta diferencia en la estabilidad acuosa entre grados le otorga al HPMCP una ventaja potencial sobre el CAP para la formulación de microbicidas tópicos.

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5. Evidencia científica por área de aplicación

5.1 Recubrimiento entérico de formas de dosificación oral

Tipo y solidez de la evidencia

Aplicación farmacéutica consolidada con décadas de aceptación regulatoria.

El ftalato de hipromelosa se utiliza ampliamente en formulaciones farmacéuticas orales como material de recubrimiento entérico para comprimidos o granulados. Generalmente, se emplean concentraciones del 5–10% de ftalato de hipromelosa, disolviendo el material en una mezcla de solventes de diclorometano:etanol (50:50) o etanol:agua (80:20).

El ftalato de hipromelosa normalmente puede aplicarse a comprimidos y granulados sin la adición de un plastificante u otros formadores de película, utilizando técnicas de recubrimiento establecidas. Sin embargo, la adición de una pequeña cantidad de plastificante o agua puede evitar problemas de agrietamiento de la película; muchos plastificantes comúnmente utilizados, como diacetina, triacetina, ftalato de dietilo y de dibutilo, aceite de ricino, acetil monoglicérido y polietilenglicoles, son compatibles con el ftalato de hipromelosa.

Las preparaciones con recubrimiento entérico se encuentran entre las formas de dosificación sólida más importantes y se utilizan ampliamente para administrar fármacos lábiles al ácido y proteger la mucosa gástrica. La base de evidencia de la función entérica del HPMCP se deriva principalmente de décadas de ciencia de formulación, pruebas de disolución y experiencia regulatoria, más que de ensayos clínicos diseñados para evaluar el HPMCP en sí mismo, lo cual refleja el estándar aplicable a los excipientes y no a los agentes terapéuticos activos.

5.2 Preparaciones de liberación sostenida y liberación modificada

Tipo y solidez de la evidencia

Tecnología de formulación consolidada; predominan los datos preclínicos e in vitro; algunos productos clínicos contienen HPMCP.

El HPMCP también se utiliza en preparaciones de liberación sostenida, como aglutinante y como base de microcápsulas. La familia de excipientes basados en HPMC, incluidos el HPMCP y el HPMCAS, desempeña un papel insustituible en la formulación de formas de dosificación oral tradicionales de liberación controlada.

Un ejemplo clínico notable en el mundo real es la terapia de reemplazo de enzimas pancreáticas para la fibrosis quística. Las cápsulas de Creon (pancrelipasa) —que han sido evaluadas en ensayos clínicos comparativos directos— contienen ftalato de hipromelosa como parte de la envoltura de las microesferas con recubrimiento entérico, junto con polietilenglicol y citrato de trietilo.

5.3 Dispersiones sólidas amorfas (ASD) para mejorar la biodisponibilidad

Tipo y solidez de la evidencia

Principalmente preclínica e in vitro; algunos datos farmacocinéticos en animales; pocos ensayos clínicos publicados en humanos que evalúen específicamente las ASD basadas en HPMCP como variable.

Los excipientes que se utilizan habitualmente para formar ASD son derivados de celulosa, como la hidroxipropil metilcelulosa (HPMC), el succinato acetato de hipromelosa (HPMCAS), el ftalato de hidroxipropil metilcelulosa (HPMCP), entre otros. Estos sistemas comprenden un ingrediente farmacéutico activo amorfo estabilizado por una matriz polimérica para proporcionar una estabilidad mejorada.

La extrusión en fusión caliente (HME, por sus siglas en inglés) es un método establecido para producir ASD que contienen HPMCP. El HPMCP se utiliza ampliamente para una dispersión sólida obtenida mediante extrusión en fusión caliente o secado por aspersión, en la cual el HPMCP se utiliza junto con un fármaco insoluble en agua. En un estudio que evaluó sistemas ternarios, los productos mostraron una solubilidad mejorada y el mantenimiento de una concentración sobresaturada en comparación con la griseofulvina cristalina, la mezcla física, o los productos extruidos resultantes de la formulación binaria con HP solo.

Los datos en animales (modelo canino) demostraron que ambas dispersiones sólidas extruidas en fusión, que contenían un 20% y un 30% de carga de fármaco, mostraron una biodisponibilidad significativamente mayor en comparación con la formulación de control que contenía un 20% de fármaco cristalino triturado con poloxámero. Estos hallazgos son preclínicos; su traducción a la mejora de la biodisponibilidad en humanos no ha sido evaluada directamente en ensayos clínicos aleatorizados publicados en los que el HPMCP en sí mismo fuera la variable evaluada de forma independiente.

5.4 Administración de fármacos en el colon y el tracto gastrointestinal inferior

Tipo y solidez de la evidencia

Preclínica e in vitro; no se identificaron ensayos clínicos en humanos específicamente para la administración dirigida al colon mediada por HPMCP.

El HPMCP (ftalato de hidroxipropil metilcelulosa) se ha investigado como agente reticulante para nanopartículas de quitosano como sistema de administración de fármacos al colon en la colitis ulcerosa (CU). La colitis ulcerosa, con inflamación continua y extensa, se limita a la mucosa del colon. Las terapias convencionales están asociadas con varias limitaciones, entre ellas efectos secundarios sistémicos, degradación e inactivación del fármaco, y una captación limitada del fármaco. Estas restricciones exigen la administración dirigida del fármaco al colon, de manera que el fármaco pase por el estómago sin cambios y tenga acceso selectivo al colon.

El pH fue un factor determinante para la liberación de la carga del fármaco desde las nanopartículas de CS/HPMCP, ya que se observó una mayor tasa de liberación de la carga en un entorno menos ácido. Este comportamiento hace que los sistemas de nanopartículas de HPMCP-quitosano sean inherentemente adecuados para la liberación de fármacos dependiente del pH intestinal. Esta investigación se encuentra en fase preclínica.

5.5 Administración oral de vacunas y antígenos

Tipo y solidez de la evidencia

Solo preclínica e in vitro; no se identificaron ensayos clínicos en humanos.

El HPMCP ha atraído interés de investigación como vehículo para la administración oral de antígenos debido a sus propiedades de disolución sensibles al pH y su carácter mucoadhesivo. El objetivo de un programa de investigación fue diseñar un vehículo óptimo de administración de proteínas específico para el íleon, ajustando las propiedades sensibles al pH y mucoadhesivas del HPMCP con moléculas de cisteína.

Para la administración del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), las nanopartículas de quitosano trimetilado (TMC)/HPMCP cargadas con HBsAg, con un tamaño de partícula de 158 nm, mostraron una capacidad de carga y una eficiencia de carga del 76,75% y el 86,29%, respectivamente, a una concentración de 300 μg/mL del antígeno, exhibiendo una estabilidad ácida mejorada y una mejor protección del HBsAg atrapado frente a la destrucción gástrica in vitro. Con base en estos hallazgos, se sugirió que las nanopartículas de TMC/HPMCP tienen potencial para aplicarse en la administración oral de la vacuna contra el HBsAg. Todos los hallazgos en esta área son preclínicos.

5.6 Actividad antiviral: VIH y virus del herpes simple

Tipo y solidez de la evidencia

Existe evidencia in vitro (cultivo celular) específicamente para el HPMCP-55S; no se identificaron ensayos clínicos en humanos para el HPMCP como microbicida. El interés de investigación se encontraba en una etapa temprana y fue en gran medida superado por otros enfoques.

Las macromoléculas polianiónicas, incluidos los polímeros terminados en carboxilato, son capaces de inhibir virus de transmisión sexual como el VIH y el VHS. El ftalato de acetato de celulosa, un polímero policarboxilato sensible al pH y farmacéuticamente aceptable, estrechamente relacionado, mostró una actividad profiláctica prometedora contra el VIH y el VHS, pero la inestabilidad del CAP en un entorno acuoso impidió su desarrollo clínico.

Un estudio de revisión por pares publicado en 2020 en Antimicrobial Agents and Chemotherapy (PMID 33078609) evaluó grados específicos de HPMCP como agentes antivirales. El estudio fue el primero en demostrar que el PVAP, el HPMCP-55S y el Eudragit S100 tienen actividad y selectividad contra el VHS-1 y el VHS-2. Además, se informó que los policarboxilatos se transforman fácilmente en nanopartículas, y en forma nanoparticulada muestran una actividad similar o mejorada contra el VHS. Utilizando nanopartículas de PVAP como modelo, el estudio demostró, mediante estudios de terapia in vitro contra el VHS, que las nanopartículas de policarboxilato son capaces de actuar sinérgicamente con fármacos antivirales como el aciclovir, el tenofovir y el fumarato de tenofovir disoproxilo.

De manera importante, es posible que solo el HPMCP-55S posea el equilibrio adecuado de peso molecular y contenido de ftalilo para exhibir actividad antiviral, lo que sugiere que no todos los grados de HPMCP son igualmente activos. Todos los hallazgos antivirales conocidos hasta la fecha se mantienen a nivel in vitro. Los polímeros terminados en ácido carboxílico farmacéuticamente aceptables y sus nanopartículas tienen el potencial de desarrollarse en formulaciones tópicas para la prevención y el tratamiento de la infección por VHS, pero este potencial aún no se ha concretado en ensayos clínicos en humanos.

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6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con el HPMCP

• Sistema gastrointestinal: El ámbito principal del HPMCP. Se utiliza para proteger los fármacos del ácido gástrico, dirigir la liberación del fármaco hacia el duodeno y el yeyuno, y administrar agentes al colon.
• Sistema inmunológico (a través de la administración oral de vacunas): La investigación preclínica explora las nanopartículas de HPMCP como vehículos orales de antígenos dirigidos a las placas de Peyer y a la inducción de la inmunidad mucosa. Las proteínas o antígenos administrados por vía oral son captados por las células epiteliales en microplicas (células M) en las placas de Peyer, especialmente abundantes en el íleon del intestino delgado.
• Enfermedades infecciosas / virología (por vía tópica/mucosa): La actividad antiviral polianiónica del HPMCP-55S, demostrada in vitro contra el VHS-1, el VHS-2 y el VIH, sugiere un posible papel futuro en formulaciones de prevención de infecciones de transmisión sexual.
• Mejora farmacocinética (en diversas categorías terapéuticas): Al permitir la formación de dispersiones sólidas amorfas de fármacos de las Clases II y IV del BCS, el HPMCP influye indirectamente en la biodisponibilidad en un amplio rango de áreas terapéuticas, incluidos los antifúngicos, los inmunosupresores, los antirretrovirales y los agentes oncológicos.

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7. Formas de dosificación y rangos de concentración

El HPMCP se utiliza exclusivamente como excipiente funcional, no como agente terapéutico independiente. Todas las concentraciones y cantidades descritas a continuación se derivan directamente de la literatura de formulación publicada.

• Recubrimientos entéricos de comprimidos y granulados (proceso tradicional con solvente orgánico): Se emplean concentraciones del 5–10% de ftalato de hipromelosa, disolviendo el material en una mezcla de solventes de diclorometano:etanol (50:50) o etanol:agua (80:20).
• Dispersiones sólidas amorfas (secado por aspersión): En una formulación publicada, el fármaco y el ftalato de hipromelosa se disolvieron en una proporción en peso de 1:2 en una mezcla de diclorometano y metanol (1:1, v/v), y luego la formulación se preparó mediante secado por aspersión.
• Nanopartículas para la administración de antígenos: En un sistema de nanopartículas, se incorporó una concentración de 300 μg/mL de antígeno HBsAg en nanopartículas de TMC/HPMCP de aproximadamente 158 nm de tamaño de partícula.
• Nanopartículas de quitosano reticuladas para la administración al colon: Las nanopartículas de CS/HPMCP tenían un tamaño promedio de 235,5 ± 42 nm, con una capacidad de carga y una eficiencia de atrapamiento del 79,78% y el 75,79%, respectivamente, para la carga modelo.
• Investigación de microbicidas antivirales (in vitro): Todos los polianiones utilizados en los estudios antivirales basados en células se suspendieron en tampón de citrato de sodio 50 mM (pH 7,0) a concentraciones que oscilaban entre el 2 y el 5%.

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8. Consideraciones de seguridad

8.1 Perfil toxicológico general

Los estudios de alimentación crónica y aguda en animales de varias especies diferentes no han mostrado evidencia de teratogenicidad ni de toxicidad asociada con el ftalato de hipromelosa. El ftalato de hipromelosa se considera generalmente un material no irritante y no tóxico.

La Guía sobre el uso de ftalatos como excipientes en medicamentos de uso humano de la EMA revisó específicamente la toxicología preclínica del HPMCP. Existe muy poca literatura científica publicada disponible sobre la toxicidad del HPMCP en general, y en particular sobre su toxicidad reproductiva y del desarrollo. En ratas a las que se administró HPMCP por vía oral mediante sonda, las evaluaciones histopatológicas y del peso de los órganos no revelaron ningún efecto sobre los órganos reproductivos tras la administración repetida de hasta 6 g/kg de peso corporal/día de HPMCP durante 6 meses. En vista de los datos anteriores, se considera que no es necesaria una exposición diaria permitida (PDE) para el HPMCP.

Los estudios de toxicología animal revisados por la FDA para la NDA 22-210 incluyeron: estudios de toxicidad oral de 30 días y de 6 meses con HPMCP en ratas; un estudio de toxicidad oral de 27 semanas con HPMCP en perros; y un estudio de toxicidad reproductiva con HPMCP en ratones y ratas.

8.2 Distinción respecto de los ftalatos industrialmente peligrosos

Existe una distinción regulatoria y toxicológica crítica entre el HPMCP y los ftalatos diéster de molécula pequeña (como el DEHP y el DBP) que son conocidos disruptores endocrinos.

En la actualidad se utilizan varios ftalatos diferentes como excipientes en formulaciones farmacéuticas aprobadas: ftalato de dietilo (DEP), ftalato de dibutilo (DBP), ftalato de dimetilo (DMP), ftalato de dioctilo (DOP), ftalato de hipromelosa (HMP), ftalato de acetato de celulosa (CAP), ftalato de polivinilacetato (PVAP) y tereftalato de polietileno (PET). Se trata de clases de compuestos químicamente muy diferentes, a pesar de compartir la palabra "ftalato".

Los polímeros ftalato sin toxicidad conocida —el ftalato de hipromelosa (HMP), el ftalato de acetato de celulosa (CAP) y el ftalato de polivinilacetato (PVAP)— se incluyeron en 75 productos de medicamentos de prescripción revisados en una encuesta de exposición poblacional publicada en 2012 en Environmental Health Perspectives.

Algunos ftalatos orto, incluidos el ftalato de di(2-etilhexilo) (DEHP) y el ftalato de di-n-butilo (DBP), se han identificado como tóxicos reproductivos y del desarrollo en animales de laboratorio. Estos efectos adversos están asociados con los diésteres de ftalato libres de molécula pequeña, no con los ésteres poliméricos de ftalato como el HPMCP, que presentan un perfil toxicocinético muy diferente.

8.3 Estatus regulatorio y consideraciones sobre la exposición a ftalatos

Ha habido cierta preocupación sobre el uso de ftalatos en medicamentos, la exposición total a ftalatos y la posible toxicidad, aunque falta investigación específica sobre los ftalatos poliméricos. Los ftalatos están incluidos en la lista de ingredientes inactivos de la FDA para medicamentos aprobados por la FDA. Se sabe que los ftalatos se excretan en la orina, aunque no se conocen datos sobre su acumulación.

Los datos actualmente disponibles para los ftalatos CAP, HPMCP y PVAP no indican que su presencia en productos medicinales de uso humano constituya un riesgo potencial para la seguridad humana. No obstante, la guía de la EMA reconoce que la base de evidencia sobre la seguridad específica del HPMCP es limitada, y solicita a los fabricantes que continúen monitoreando y reportando los hallazgos toxicológicos.

8.4 Biocompatibilidad y estudios celulares

El ftalato de hipromelosa se utiliza para crear cápsulas de liberación retardada que resisten el ácido estomacal. Las pruebas de biocompatibilidad realizadas en estas cápsulas modificadas han demostrado que no son tóxicas y son compatibles con las células humanas, observándose incluso un aumento en el recuento de células vivas en presencia del polímero durante las pruebas de laboratorio.

8.5 Consideraciones sobre la estabilidad física y química

El ftalato de hipromelosa es química y físicamente estable a temperatura ambiente durante al menos 3–4 años, y durante 2–3 meses a 40 °C y 75% de humedad relativa. Los enlaces éster de ftalilo son susceptibles a la hidrólisis en condiciones de calor y humedad elevados, lo cual es una consideración relevante para el almacenamiento y la formulación. Los tambores almacenados en un lugar fresco y seco deben llevarse a temperatura ambiente antes de abrirlos, para evitar la condensación de humedad en las superficies internas.

8.6 Interacciones conocidas entre el fármaco y el excipiente

No se han establecido en la literatura interacciones farmacocinéticas fármaco-fármaco clínicamente relevantes atribuibles al HPMCP en sí. Como recubrimiento entérico, el HPMCP afecta el momento de la liberación del fármaco, pero no su identidad química. Es químicamente no reactivo frente a la mayoría de los API en condiciones normales de almacenamiento. La selección de plastificantes compatibles con el HPMCP (diacetina, triacetina, aceite de ricino, PEG) es una consideración de fabricación más que un problema de seguridad clínica. El HPMCP es aniónico y teóricamente podría interactuar electrostáticamente con ingredientes farmacéuticos activos fuertemente catiónicos, pero esta es una variable de diseño de formulación que se gestiona de manera rutinaria en el proceso de desarrollo farmacéutico.

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Resumen de la calidad de la evidencia

El HPMCP ocupa una posición inusual en la literatura farmacológica: cuenta con un historial exhaustivamente establecido y de décadas de uso farmacéutico seguro como excipiente, pero su potencial como agente biológico o terapéutico activo —notablemente en microbicidas antivirales y en la administración de vacunas mucosas— se encuentra en una etapa temprana, principalmente in vitro, de investigación. No se han publicado ensayos clínicos controlados aleatorizados (ECA) que hayan evaluado al HPMCP como variable terapéutica independiente en humanos. Su perfil de seguridad está bien caracterizado en animales a dosis altas, y las autoridades regulatorias tanto en Estados Unidos (FDA/NF) como en Europa (EMA/EP) han concluido explícitamente que el HPMCP en productos farmacéuticos no constituye un riesgo de seguridad conocido a las concentraciones utilizadas en los productos aprobados.

Referencias

• USP – Monografía armonizada del ftalato de hipromelosa
• Shin-Etsu Chemical – Información del producto HPMCP (Metolose)
• Drugs.com – Información sobre el ingrediente inactivo ftalato de hipromelosa
• EMA – Guía sobre el uso de ftalatos como excipientes en medicamentos de uso humano
• Kelley et al. (2012) – Identification of Phthalates in Medications and Dietary Supplement Formulations (Environ Health Perspect) – PMC3295354
• Date AA et al. (2020) – Pharmaceutically Acceptable Carboxylic Acid-Terminated Polymers Show Activity and Selectivity against HSV-1 and HSV-2 – PubMed 33078609
• Maguire RA et al. (2006) – Cellulose Acetate Phthalate and HPMCP as Potential Microbicides (Antimicrob Agents Chemother 50:3081–3089)
• ScienceDirect Topics – Panorama del ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa
• Vo et al. (2022) – Amorphous Solid Dispersions: An Update – PMC8691091
• Polymeric System for Amorphous Solid Drug Dispersions – PMC4070256
• Nanoformulations in Viral Disease Therapy – PMC7121811
• Mahami et al. (2023) – pH-Sensitive HPMCP-Chitosan Nanoparticles for Colon Delivery in Ulcerative Colitis – PubMed 37302632
• Yoo et al. (2015) – Attuning HPMCP to Oral Delivery Vehicle for Ileum-Specific Protein Delivery – ScienceDirect
• FDA Pharmacology Review NDA 22-210 (HPMCP Toxicology Studies)
• Pharma Excipients – Página de recursos sobre el HPMCP
• Hydroxypropyl Methylcellulose — A Key Excipient in Pharmaceutical Drug Delivery Systems (Pharmaceutics, MDPI, 2025)