factor intrínseco

Factor Intrínseco (Factor Intrínseco Gástrico, GIF / CBLIF)

1. Identidad, naturaleza química y nombres comunes

El factor intrínseco (FI), también conocido como factor intrínseco de unión a cobalamina o factor intrínseco gástrico (GIF), es una glicoproteína producida por las células parietales (en humanos) o las células principales (en roedores) del estómago. En la literatura clínica y de suplementos también puede aparecer bajo las designaciones génicas GIF (el símbolo antiguo) o CBLIF (el símbolo actual aprobado por el HGNC). En humanos, la proteína del factor intrínseco gástrico está codificada por el gen GIF.

Como suplemento dietético o preparación farmacéutica, el factor intrínseco se aísla más comúnmente de fuentes animales en lugar de sintetizarse artificialmente. Los concentrados de factor intrínseco derivados de la mucosa gástrica, pilórica y duodenal de cerdo se han utilizado con éxito en pacientes que carecen de factor intrínseco. El factor intrínseco porcino se aísla típicamente del tejido duodenal de un cerdo (Sus scrofa). El FI es secretado por las células parietales del estómago en humanos, gatos, cobayos y monos, por las células principales en ratas y ratones, y por las células mucosas duodenales y pilóricas en el cerdo.

En términos de arquitectura molecular, el factor intrínseco es una glicoproteína compuesta por una sola cadena polipeptídica de aproximadamente 399 aminoácidos, con una masa molecular de alrededor de 60 kDa, que incluye aproximadamente un 15% de carbohidratos en masa. El componente de carbohidratos proviene de cadenas de oligosacáridos unidas por enlaces N a múltiples residuos de asparagina, incluidos sitios en Asn311, Asn330, Asn334 y Asn413; estos incluyen tipos de alto contenido en manosa y complejos que son esenciales para la estabilidad de la proteína y su secreción eficiente. El factor intrínseco humano es un monómero con una arquitectura de dos dominios que consiste en un dominio α N-terminal y un dominio β C-terminal con un barril TIM α6/β5 que forma un sitio de unión de alta afinidad para la cobalamina.

A nivel genético, el factor intrínseco se sintetiza exclusivamente en las células parietales de la mucosa gástrica mediante la transcripción del gen GIF (también conocido como CBLIF), ubicado en el cromosoma 11q12.1. Este gen codifica una proteína precursora, la prepro-factor intrínseco, con un peso molecular de aproximadamente 50 kDa, que se traduce en ribosomas asociados al retículo endoplasmático rugoso. El precursor sufre un procesamiento inicial mediante la escisión de un péptido señal N-terminal, que lo dirige hacia la luz del retículo endoplasmático para su posterior modificación. La glicosilación, que involucra principalmente oligosacáridos unidos por enlaces N, ocurre en el retículo endoplasmático y el aparato de Golgi, dando lugar a la forma madura de la glicoproteína, fundamental para su estabilidad y función.

2. Origen natural y celular

Las células parietales (también conocidas como células oxínticas) son células epiteliales del estómago que secretan ácido clorhídrico (HCl) y factor intrínseco. Estas células se localizan en las glándulas gástricas presentes en el revestimiento de las regiones del fundus y del cuerpo del estómago. Su concentración no se correlaciona con la cantidad de HCl o pepsina presente en el jugo gástrico; el factor intrínseco puede estar presente incluso cuando la pepsina está prácticamente ausente.

La fuente celular principal en humanos está bien establecida, aunque la investigación ha revelado ciertos matices. Se ha aceptado que las células parietales gástricas son el único sitio de producción de factor intrínseco en el estómago humano. Sin embargo, en animales, el factor intrínseco se ha localizado en varios otros tipos de células de origen del intestino anterior, incluidas las células principales y enteroendocrinas de la mucosa gástrica, así como células ductales. Un estudio que utilizó antisuero de factor intrínseco humano recombinante demostró que la mayoría de las células con tinción positiva eran células parietales gástricas, pero en los márgenes de las regiones anatómicas (por ejemplo, cardias/fundus, cuerpo/antro) se encontraron grupos de células principales gástricas y células enteroendocrinas individuales que contenían factor intrínseco.

La secreción de factor intrínseco por las células parietales está estimulada por varias señales fisiológicas. La secreción de FI es estimulada por la histamina, la pentagastrina y los fármacos colinérgicos, y es inhibida por los antagonistas del receptor H2 (pero no por el omeprazol), las prostaglandinas, la somatostatina y el factor de crecimiento epidérmico. La secreción de FI parece ser independiente de la secreción de ácido o enzimas.

En cuanto al contexto evolutivo del factor intrínseco, en su recorrido, tres proteínas de unión transportan la cobalamina hasta que alcanza su destino final: la haptocorrina, el factor intrínseco y la transcobalamina II (TC-II). Los tres genes muestran homología, lo que indica una duplicación génica total o parcial de un gen ancestral. Las tres proteínas de unión a Cbl comparten la estructura primaria de la proteína. En términos de especificidad por la Cbl, el factor intrínseco es el más específico y la haptocorrina, el menos específico.

3. Descubrimiento histórico y uso tradicional/histórico

Descubierto en 1929 por William Bosworth Castle a través de experimentos que demostraron la interacción entre un componente gástrico y un factor dietético extrínseco (identificado más tarde como vitamina B12), el factor intrínseco fue nombrado así por su origen endógeno en el estómago. La demostración, en 1929, de que el jugo gástrico humano normal contenía un "factor intrínseco" que, administrado simultáneamente con un "factor extrínseco" presente en la carne de res, provocaba una respuesta eritropoyética en la anemia perniciosa, dio inicio a una laboriosa línea de investigación clínica.

El descubrimiento de Castle estuvo envuelto en ideas predominantes en la comunidad médica de la época, como la importancia de los factores nutricionales en la patogénesis de la enfermedad y la intrigante posibilidad de que muchos trastornos pudieran mejorarse o incluso curarse mediante la administración de una sustancia "faltante". Vistas desde una perspectiva contemporánea, las observaciones de Castle de hace medio siglo son ejemplos notables de ingenio y dedicación decidida a descubrir el mecanismo patogénico de un trastorno previamente mortal.

Cuando, en 1948, se demostró que el principio activo de los extractos de hígado purificados, la vitamina B12, era también el denominado factor extrínseco, el interés se intensificó. En 1934, el Premio Nobel de Fisiología y Medicina fue otorgado a George Hoyt Whipple, George Richards Minot y William Parry Murphy por su trabajo basado en la labor inicial de Castle y por descubrir la cura de la anemia perniciosa.

Antes de que el factor intrínseco se comprendiera a nivel molecular, la aplicación clínica de preparaciones de tejido gástrico para tratar la anemia perniciosa constituyó el primer uso terapéutico. Fouts et al. mantuvieron a pacientes con anemia perniciosa en remisión clínica con terapia oral (extractos de hígado o concentrado de factor intrínseco con vitamina B12) durante hasta 29 años. En el tratamiento de la anemia perniciosa, era necesario administrar vitamina B12 por vía parenteral o añadir factor intrínseco a la vitamina B12 administrada por vía oral para garantizar una absorción adecuada. Estas preparaciones históricas representaron el primer uso sistemático y médicamente documentado del factor intrínseco como agente terapéutico, anterior a la aislamiento y caracterización de la propia vitamina B12.

No existe un uso botánico tradicional o de medicina popular prescientífico del factor intrínseco como tal; su función se desconocía hasta el siglo XX. Sin embargo, la observación empírica de que alimentar con hígado a pacientes con anemia perniciosa (que había sido una enfermedad mortal) podía restaurar los recuentos sanguíneos y revertir los síntomas —una práctica que data del trabajo de Minot y Murphy en 1926— proporcionó el contexto clínico en el que se produjo el descubrimiento mecanístico de Castle. Actualmente se sabe que el hígado es rico tanto en vitamina B12 como en factores que favorecen la salud gástrica.

4. Constituyentes clave y mecanismos de acción

4.1 Identidad molecular

Además de ácido clorhídrico, las células parietales de la mucosa gástrica secretan factor intrínseco, una glicoproteína de 49 kDa que se une a la vitamina B12 (cianocobalamina) y es necesaria para su absorción en el intestino delgado. El factor intrínseco es una glicoproteína que contiene un 15% de carbohidratos y es secretada por las células parietales del cuerpo y el fundus del estómago.

El dominio N-terminal (dominio alfa) consiste en hélices alfa unidas por un único enlace flexible al dominio C-terminal (dominio beta), compuesto por hélices beta. La composición de las cadenas laterales del dominio beta es un determinante de la especificidad de unión al ligando.

4.2 La cascada de absorción de múltiples pasos

El factor intrínseco opera como parte de un sistema fisiológico de transporte secuencial y de múltiples pasos para la vitamina B12:

• Paso 1 — Liberación gástrica: El proceso de absorción de la vitamina B12 comienza en el estómago, donde la vitamina se libera primero de las proteínas de los alimentos que consumimos. El ácido gástrico, específicamente el ácido clorhídrico, y la enzima digestiva pepsina trabajan juntos para romper los enlaces que mantienen la B12 unida a sus proteínas transportadoras dietéticas.
• Paso 2 — Unión inicial a la haptocorrina: La cobalamina se une a la primera proteína de unión a Cbl, la haptocorrina (HC), en el estómago, tras la separación de la Cbl de la proteína de los alimentos, para formar el complejo Cbl-HC. El FI no se une inmediatamente a la B12 porque la proteína R tiene una mayor afinidad por la vitamina en el entorno gástrico ácido.
• Paso 3 — Transferencia al factor intrínseco: Aunque el factor intrínseco se sintetiza y secreta en el entorno ácido del estómago, se une a la B12 a un pH óptimo de aproximadamente 7. La vitamina B12 es inicialmente unida por la haptocorrina (factor R); posteriormente, la exposición al pH más alto y a las enzimas proteolíticas del duodeno disocia el complejo haptocorrina-B12 y permite la unión al factor intrínseco.
• Paso 4 — Absorción ileal a través del receptor cubam: El complejo B12-FI llega al íleon terminal, donde se une a los receptores heterodiméricos cubam, compuestos por una proteína externa, la cubilina, y una proteína transmembrana, la amnionless, ubicados en la superficie de los enterocitos epiteliales polarizados en el borde en cepillo apical. Al llegar al íleon terminal, el complejo factor intrínseco-B12 es endocitado por células epiteliales especializadas.
• Paso 5 — Procesamiento intracelular y exportación: Dentro de las células, la vitamina B12 se disocia una vez más y se une a otra proteína, la transcobalamina II; el nuevo complejo puede entonces salir de las células epiteliales para ser transportado hacia el hígado.

Una vez unido de esta manera, el factor intrínseco protege a la vitamina B12 de la digestión mientras atraviesa el tracto gastrointestinal y facilita la absorción de la vitamina en el íleon del intestino delgado.

4.3 Funciones fisiológicas posibilitadas por el factor intrínseco

Las funciones atribuidas al factor intrínseco están mediadas por completo por su capacidad para posibilitar una absorción adecuada de vitamina B12. Una vez absorbida, la B12 se utiliza como cofactor de enzimas involucradas en la síntesis de ácido desoxirribonucleico (ADN), ácidos grasos y mielina. Más específicamente, la vitamina B-12 actúa como cofactor esencial en dos reacciones bioquímicas. En forma de metil-B12, ayuda en la conversión de homocisteína a metionina, dependiente del folato, catalizada por la metionina sintasa. En forma de adenosil-B12, participa en la conversión de metilmalonil-CoA a succinil-CoA como paso intermedio en la oxidación de ácidos grasos de cadena impar y en el catabolismo de aminoácidos cetogénicos. Cuando la vitamina B-12 es deficiente, la homocisteína y el ácido metilmalónico se acumulan en la célula y se exportan a la sangre. Por lo tanto, las elevaciones de homocisteína y ácido metilmalónico en plasma o suero son indicadores funcionales de deficiencia de vitamina B-12.

La cantidad limitada de factor intrínseco gástrico humano normal restringe la absorción eficiente normal de B12 a aproximadamente 2 μg por comida, una ingesta nominalmente adecuada de B12. La dieta diaria promedio en los países occidentales contiene entre 5 y 30 μg de vitamina B12, de los cuales se absorben entre 1 y 5 μg. Las reservas corporales totales de la vitamina en adultos varían de 2 a 5 mg, de los cuales aproximadamente 1 mg se encuentra en el hígado.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Anemia perniciosa y deficiencia autoinmune de factor intrínseco

La anemia perniciosa es una enfermedad compleja con una base autoinmune clara. La anemia es megaloblástica y es causada por deficiencia de vitamina B12 secundaria a la deficiencia de factor intrínseco (FI). La anemia perniciosa es un trastorno autoinmune que ocurre debido a autoanticuerpos dirigidos contra el FI o las células parietales gástricas (que producen el FI). Se reconocen dos subtipos distintos de anticuerpos: los anticuerpos de tipo 1 se dirigen contra el sitio de unión a cobalamina del FI. Los de tipo 2 actúan contra el receptor de la mucosa ileal.

Se ha estimado que la prevalencia de anemia perniciosa en los países europeos es de aproximadamente el 4% de la población. La deficiencia absoluta de B12 ocurre en hasta el 6% de las personas de 60 años o más, mientras que la deficiencia marginal ocurre en cerca del 20% de los pacientes en etapas tardías de la vida.

El tratamiento estándar para la anemia perniciosa se basó históricamente en evitar la vía de absorción defectuosa mediada por el FI. Muchos pacientes con anemia perniciosa son tratados con reemplazo intramuscular (IM) de vitamina B12 de por vida. Ya desde la década de 1950 existían estudios que sugerían que el reemplazo oral de vitamina B12 podía proporcionar una absorción adecuada. Se cree que la vitamina B12 oral puede absorberse de forma pasiva, independientemente del factor intrínseco.

Una revisión sistemática de 2016 publicada en Frontiers in Medicine (PMC) identificó dos ensayos controlados aleatorizados, tres artículos prospectivos, una revisión sistemática y tres revisiones clínicas que cumplían los criterios de inclusión. Los artículos relevantes se identificaron mediante una búsqueda en PubMed desde el 1 de enero de 1980 hasta el 31 de marzo de 2016 y mediante búsqueda manual de artículos de referencia relevantes. Dos ensayos controlados aleatorizados, tres artículos prospectivos, una revisión sistemática y tres revisiones clínicas cumplieron los criterios de inclusión. La revisión encontró que el reemplazo oral de vitamina B12 a razón de 1000 mcg diarios fue adecuado para restablecer los niveles de vitamina B12 en pacientes con anemia perniciosa.

Un estudio de cohorte prospectivo de 2024 publicado en el American Journal of Clinical Nutrition examinó la suplementación oral de cianocobalamina (1000 μg/día) en 26 pacientes con anemia perniciosa confirmada. La deficiencia de vitamina B12 se corrigió dentro del primer mes de suplementación oral con vitamina B12 en 23 de los 26 (88,5%) pacientes, y todos los participantes tuvieron su deficiencia corregida al final del seguimiento. No se observaron diferencias entre los grupos AP-IFA (positivos para anticuerpos contra el factor intrínseco) y AP-APCA (positivos para anticuerpos contra células parietales sin IFA). Después de solo 1 mes de suplementación, 9 de los 10 (90,0%) pacientes del grupo AP-IFA y 14 de los 16 (87,5%) pacientes del grupo AP-APCA ya no presentaban deficiencia de vitamina B12. Esta evidencia respalda el concepto de que la absorción pasiva de B12 oral en dosis altas puede compensar la deficiencia de FI.

Solidez de la evidencia: La evidencia de que el FI es esencial para la absorción fisiológica de B12 es sólida y está bien establecida mecanísticamente. La evidencia de que la B12 oral en dosis altas puede eludir la deficiencia de FI en la anemia perniciosa está respaldada por múltiples estudios prospectivos y al menos dos ECA, aunque la base total de evidencia sigue siendo limitada en escala.

5.2 Efectos hematológicos: anemia megaloblástica/macrocítica

El factor intrínseco desempeña un papel crucial en el transporte y absorción del micronutriente vital vitamina B12 (cobalamina) a nivel del íleon terminal. La insuficiencia de factor intrínseco podría tener consecuencias devastadoras sobre la homeostasis corporal. El efecto abarca desde trastornos hematológicos hasta neurológicos y, en casos desafortunados, enfermedad cardiovascular mortal.

La vitamina B12 es necesaria para la maduración de los glóbulos rojos. La falta de factor intrínseco puede resultar en una absorción inadecuada de la vitamina y provocar anemia perniciosa. Una vez diagnosticada, el tratamiento inmediato con suplementación de B12 comúnmente revierte la anemia del paciente; sin embargo, requerirán suplementación y monitoreo de por vida.

La evidencia histórica sobre las preparaciones de concentrado de factor intrínseco oral para mantener a los pacientes en remisión de la anemia perniciosa es de naturaleza clínica más que proveniente de ECA modernos. Después de una gastrectomía total, Ficarra encontró que las preparaciones multifactoriales administradas por vía oral eran igualmente eficaces para mantener los niveles sanguíneos que cualquier medicación que debiera administrarse por vía parenteral. Su estudio se basó en 24 pacientes que habían sobrevivido 5 años tras una gastrectomía total por cáncer y que habían estado tomando 2 cápsulas diarias.

Solidez de la evidencia: Existe evidencia mecanística y clínica sólida que vincula la deficiencia de FI con la anemia megaloblástica; el tratamiento con B12 (ya sea mediado por FI o por absorción pasiva) está bien establecido. La evidencia que evalúa específicamente la suplementación con concentrado de FI oral (en lugar de B12 oral en dosis altas) como agente terapéutico se limita a estudios antiguos, pequeños y no aleatorizados.

5.3 Función neurológica

La anemia perniciosa se considera generalmente una enfermedad heredofamiliar en la que la falta de factor intrínseco se asocia con atrofia de la mucosa gástrica. A medida que la enfermedad progresa, la producción de factor intrínseco disminuye y luego cesa; la vitamina B12 en cantidades fisiológicas ya no puede transportarse a través de la mucosa intestinal, y las reservas tisulares de la vitamina se agotan gradualmente hasta llegar a extinguirse. La deficiencia grave de B12 provoca el desgaste de la vaina de mielina y es una posible complicación de la anemia perniciosa. Comúnmente se presenta con déficits sensoriales, parestesias, debilidad, ataxia (falta de coordinación) y alteraciones de la marcha.

Cuando la enfermedad permanece sin diagnosticar y sin tratar durante un período prolongado, puede provocar complicaciones neurológicas, cáncer gástrico e incluso anemia mortal. La deficiencia de vitamina B12 puede dar lugar a un espectro de manifestaciones clínicas, que van desde fatiga, letargo y palidez hasta síntomas neurológicos como adormecimiento, hormigueo, alteraciones de la marcha y deterioro cognitivo. En casos graves, puede provocar anemia megaloblástica, neuropatía periférica y daño neurológico irreversible.

La evidencia de reversión neurológica tras el diagnóstico y el reemplazo de B12 se ha documentado en datos a nivel de casos y de cohortes, incluso en el contexto de síndromes congénitos. La demencia y los déficits sensoriomotores que conducían a parálisis respondieron notablemente al tratamiento, a pesar del diagnóstico tardío.

Solidez de la evidencia: La evidencia mecanística es sólida; la reversión de los síntomas neurológicos con la repleción de B12 tras la corrección de la deficiencia de FI está bien documentada en series de casos y estudios de cohorte. No existe evidencia de ECA que evalúe específicamente la suplementación con factor intrínseco como intervención neurológica independiente de su efecto sobre la absorción de B12.

5.4 Deficiencia congénita de factor intrínseco

Las mutaciones en el gen GIF son responsables de una rara enfermedad hereditaria denominada deficiencia de factor intrínseco, que resulta en malabsorción de vitamina B12. Esto es distinto de la anemia perniciosa autoinmune (adquirida). La secuenciación de todos los exones del gen GIF en pacientes con deficiencia de factor intrínseco (DFI) identificó una sustitución de un solo nucleótido en la posición 2 del codón 5 (68A-G) en una o ambas copias del gen GIF en todos los sujetos, con cambios adicionales observados en 2 pacientes.

Solidez de la evidencia: La evidencia genética molecular sobre la deficiencia congénita de FI está bien documentada, pero la afección es rara; los estudios se limitan necesariamente a pequeñas series de casos y análisis moleculares.

5.5 Síndrome de Imerslund-Gräsbeck (deficiencia del receptor cubam)

Una afección relacionada con, pero distinta de, la deficiencia de factor intrínseco es el síndrome de Imerslund-Gräsbeck (SIG), que ilustra el lado receptor de la vía de absorción FI-B12. El síndrome de Imerslund-Gräsbeck (SIG), o malabsorción selectiva de vitamina B12 (cobalamina) con proteinuria, es un trastorno autosómico recesivo raro caracterizado por deficiencia de vitamina B12 que comúnmente resulta en anemia megaloblástica, la cual responde a la terapia parenteral con vitamina B12 y se manifiesta en la infancia. El SIG es causado por una incapacidad selectiva para transportar la vitamina B12 a través de la pared intestinal, y no está relacionado con una falta de factor intrínseco gástrico. La causa es un defecto en el receptor del complejo vitamina B12-factor intrínseco del enterocito ileal. En la mayoría de los casos, la base molecular de la malabsorción selectiva y la proteinuria involucra una mutación en uno de dos genes, la cubilina (CUBN) en el cromosoma 10 o la amnionless (AMN) en el cromosoma 14. El síndrome se describió por primera vez en Finlandia y Noruega, donde la prevalencia es de aproximadamente 1:200.000.

5.6 Deficiencia de B12 posquirúrgica (gastrectomía y cirugía bariátrica)

Los pacientes que se someten a una resección gástrica proximal o gastrectomía total, así como aquellos con anemia perniciosa, requieren inyecciones parenterales de vitamina B12. Otros factores de riesgo que contribuyen a la anemia perniciosa son cualquier factor que dañe o extirpe una porción de las células parietales del estómago, incluyendo la cirugía bariátrica, los tumores gástricos, las úlceras gástricas y el consumo excesivo de alcohol.

La gastrectomía total para la curación del cáncer gástrico de la parte superior del estómago está aumentando gradualmente en Corea y Japón, y se reporta que más del 50% de los pacientes presentan deficiencia de vitamina B12. Se registró un ensayo clínico (NCT00699478) específicamente para evaluar si la administración oral de B12 podía compensar la ausencia completa de FI tras una gastrectomía total, lo que resalta que, aunque la absorción pasiva en dosis altas puede ser posible, el enfoque clínico estándar sigue siendo la suplementación parenteral.

Solidez de la evidencia: La evidencia mecanística es sólida. La práctica clínica está establecida con base en datos de cohortes y casos; el uso específico de concentrado de FI oral exógeno en pacientes tras gastrectomía cuenta con respaldo histórico pero con evidencia limitada de ECA modernos.

6. Sistemas corporales y áreas de salud

• Gastrointestinal / Absortivo: El factor intrínseco es el mediador central de la absorción activa de vitamina B12 desde el íleon terminal. Cualquier alteración en su producción, función o interacción con el receptor resulta en deficiencia sistémica de B12.
• Hematológico: La vitamina B12 es necesaria para la formación y el crecimiento de los glóbulos rojos. La deficiencia de FI conduce directamente a anemia megaloblástica/macrocítica.
• Neurológico: La vitamina B12 también tiene efectos sobre el desarrollo nervioso y la síntesis de ADN. La deficiencia por ausencia de FI causa degeneración combinada subaguda de la médula espinal, neuropatía periférica y deterioro cognitivo.
• Cardiovascular: La insuficiencia de factor intrínseco podría tener consecuencias devastadoras sobre la homeostasis corporal. El efecto abarca desde trastornos hematológicos hasta neurológicos y, en casos desafortunados, enfermedad cardiovascular mortal. Esto está mediado por la elevación de la homocisteína resultante de la actividad alterada de la metionina sintasa.
• Síntesis de ADN y división celular: La vitamina B12 es un nutriente esencial que el cuerpo requiere para dos procesos principales: la síntesis de ADN y el funcionamiento adecuado de las células nerviosas mediante el mantenimiento de la vaina de mielina.
• Renal (secundario): En el síndrome de Imerslund-Gräsbeck (una afección con función defectuosa del receptor de FI), se documenta proteinuria leve sin enfermedad renal en aproximadamente la mitad de los individuos afectados, debido a la reabsorción tubular de proteínas alterada por el receptor cubam.

7. Formas de dosificación y preparaciones

El factor intrínseco está disponible en varias formas, tanto como ingrediente farmacéutico independiente como formando parte de preparaciones combinadas:

• Concentrado oral de mucosa gástrica/duodenal porcina: La preparación tradicional. El concentrado hematínico con factor intrínseco es una preparación multifactorial eficaz en el tratamiento de anemias que responden a hematínicos orales, incluidas la anemia perniciosa y otras anemias megaloblásticas, así como la anemia por deficiencia de hierro. Las cantidades terapéuticas de factores hematopoyéticos conocidos por su importancia están presentes en la dosis diaria recomendada. La dosis reportada en la literatura clínica antigua era de una cápsula dos veces al día (dos cápsulas diarias producen una respuesta estándar en el caso promedio sin complicaciones de anemia perniciosa).
• Cápsulas de suplementos combinados (concentrados de órganos porcinos): Los productos de suplementos dietéticos comercializados en los Estados Unidos combinan típicamente estómago porcino, sustancia duodenal porcina, sustancia pilórica porcina y concentrado de enzimas pancreáticas porcinas como fuentes de factor intrínseco, coformulados con vitamina B12 (como cianocobalamina) y folato.
• Cianocobalamina oral en dosis altas (eludiendo la absorción mediada por FI): Para pacientes con deficiencia de FI, la literatura documenta el uso de reemplazo oral de vitamina B12 a razón de 1000 mcg diarios como adecuado para restablecer los niveles de vitamina B12 en pacientes con anemia perniciosa. En pacientes con deficiencia de factor intrínseco, ya sea por anemia perniciosa o cirugía de bypass gástrico, se recomienda una dosis parenteral de B12, ya que la B12 oral no se absorberá por completo debido a la falta de factor intrínseco. Se recomienda una dosis de 1000 mcg de B12 por vía intramuscular.
• Inyección parenteral (intramuscular) de B12: El tratamiento de la anemia perniciosa consiste en el reemplazo de vitamina B12 de por vida, generalmente mediante inyecciones intramusculares. Esto elimina por completo la necesidad de factor intrínseco.

Nota sobre el contexto de los suplementos dietéticos: El factor intrínseco derivado de mucosa porcina se vende en forma de cápsulas y tabletas como suplemento dietético en los Estados Unidos. La premisa detrás de estos productos es que el FI exógeno de origen animal complementará la producción endógena reducida de FI. Sin embargo, la eficacia del FI porcino exógeno ingerido por vía oral en humanos —particularmente si sobrevive a la digestión gástrica en forma funcional y logra facilitar la absorción de B12— cuenta con evidencia limitada de ensayos clínicos modernos directos. Estudios antiguos de las décadas de 1950 a 1970 respaldaron su utilidad clínica para mantener la remisión de la anemia perniciosa, pero esta literatura es anterior a los estándares de ensayos modernos.

8. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

8.1 Desarrollo de anticuerpos autoinmunes contra el FI exógeno

Una preocupación de seguridad históricamente documentada con las preparaciones orales de factor intrínseco porcino o bovino es el desarrollo de anticuerpos contra el FI de origen animal con el tiempo. Esto se documentó a mediados del siglo XX, cuando los concentrados de FI oral se utilizaban de manera más generalizada; los pacientes que inicialmente respondían a dichas preparaciones podían perder la respuesta a medida que se formaban anticuerpos contra la proteína extraña, lo que hacía necesario cambiar a la terapia parenteral con B12. Este fenómeno representa una preocupación específica de la suplementación con FI exógeno que no se aplica a la simple dosificación oral de B12.

8.2 Interacciones farmacológicas que afectan la función del factor intrínseco

Un área de farmacología clínicamente importante concierne a las múltiples clases de fármacos que alteran la vía de absorción de B12 mediada por FI:

• Inhibidores de la bomba de protones (IBP): Los IBP reducen la secreción de ácido gástrico y, como resultado, afectan la liberación de la vitamina B12 de los alimentos ingeridos al alterar la liberación de factor intrínseco. Los IBP actúan bloqueando la H+K+-ATPasa gástrica, responsable de bombear iones H+ desde el interior de las células parietales gástricas hacia la luz gástrica, donde reaccionan con iones Cl- para formar ácido clorhídrico. Los AH2 actúan inhibiendo la interacción de la histamina con el receptor H2 de histamina de la célula parietal. Esto bloquea una vía dependiente de AMPc que promueve la función de la H+K+-ATPasa, reduciendo así la producción de ácido gástrico. La falta de ácido gástrico y pepsina disminuye la liberación de vitamina B-12 de las proteínas de los alimentos y, por lo tanto, reduce su disponibilidad para la absorción en el íleon.
• Metformina: La metformina probablemente afecta la absorción de vitamina B-12 al interferir con el Ca2+, necesario para la absorción de vitamina B-12 mediada por FI a través del receptor de FI cubilina-amnionless en el íleon. Otros mecanismos adicionales incluyen: alteración de la circulación enterohepática de la vitamina B12, aumento del almacenamiento hepático, reducción de la producción de factor intrínseco (FI), disminución de la motilidad intestinal con sobrecrecimiento bacteriano, e interferencia del calcio que dificulta la unión del complejo FI-vitamina B12 a los receptores ileales, reduciendo así la absorción de vitamina B12.
• Combinación de metformina e IBP: La metformina y los IBP se prescriben frecuentemente en conjunto, lo que genera preocupación por un riesgo aditivo o sinérgico de deficiencia de vitamina B12. Las tasas de prevalencia reportadas respaldan esto, con un 21,91% en monoterapia con metformina, un 25,58% en monoterapia con IBP y un 34,15% en terapia combinada.
• Antagonistas del receptor H2 (AH2): La secreción de FI es inhibida por los antagonistas del receptor H2. Los AH2 actúan inhibiendo la interacción de la histamina con el receptor H2 de histamina de la célula parietal. Esto bloquea una vía dependiente de AMPc que promueve la función de la H+K+-ATPasa, reduciendo así la producción de ácido gástrico.
• Alcohol: Otros factores de riesgo que contribuyen a la anemia perniciosa son cualquier factor que dañe o extirpe una porción de las células parietales del estómago, incluyendo la cirugía bariátrica, los tumores gástricos, las úlceras gástricas y el consumo excesivo de alcohol.
• Óxido nitroso: La deficiencia de vitamina B12 puede deberse a una deficiencia dietética, a malabsorción por falta de factor intrínseco o células parietales, o a la inhalación de óxido nitroso. Aunque el óxido nitroso no afecta directamente al FI, inactiva oxidativamente la vitamina B12 que la absorción mediada por FI transporta.

8.3 Afecciones que reducen la producción o función del factor intrínseco

Debido a que la absorción eficiente de vitamina B12 en humanos depende del factor intrínseco, las enfermedades que reducen la secreción de factor intrínseco (por ejemplo, la gastritis atrófica), interfieren con la escisión de las proteínas de unión (por ejemplo, la insuficiencia exocrina pancreática) o disminuyen la unión y absorción del complejo factor intrínseco-vitamina B12 (por ejemplo, enfermedad o resección ileal) pueden resultar en este tipo de anemia.

Otros trastornos autoinmunes, especialmente las enfermedades tiroideas, la diabetes mellitus y el vitíligo, también se asocian comúnmente con la anemia perniciosa. Los estudios muestran que existe una alta homología entre la subunidad beta del anticuerpo contra células parietales (PCA) y la de la ureasa de H. pylori, lo que sugiere que el desencadenante autoinmune está mediado por mimetismo molecular debido a una infección prolongada por H. pylori.

8.4 Riesgo de cáncer gástrico en la deficiencia prolongada de FI

Cuando la anemia perniciosa permanece sin diagnosticar y sin tratar durante un período prolongado, puede provocar complicaciones neurológicas, cáncer gástrico e incluso anemia mortal. La gastritis atrófica asociada con la anemia perniciosa conlleva un mayor riesgo de adenocarcinoma gástrico y tumores carcinoides gástricos, independientemente de la deficiencia de FI en sí misma.

8.5 Consideraciones sobre los suplementos derivados de cerdo

El factor intrínseco exógeno de origen porcino presente en los suplementos dietéticos se deriva de mucosa animal. Las personas con restricciones dietéticas religiosas respecto a los productos de cerdo (por ejemplo, judíos y musulmanes observantes) deberían considerar estrategias alternativas de suplementación con B12. Además, las personas con alergias a proteínas derivadas del cerdo deben tomar las precauciones adecuadas.

Referencias

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• StatPearls: Vitamin B12 Deficiency — NCBI Bookshelf (NIH)
• StatPearls: Pernicious Anemia (Nursing) — NCBI Bookshelf (NIH)
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