Isodon rubescens: una referencia integral
1. Identidad: clasificación botánica, nombres y formas
1.1 Taxonomía y sinonimia
El género Isodon (familia Lamiaceae) consta de más de 150 especies de hierbas perennes ampliamente distribuidas en el África tropical, Asia tropical y subtropical, y el centro-este de Siberia, con algunas especies en Malasia, Australia y las Islas del Pacífico. Existen 90 especies y 21 variedades en China, entre las cuales el mayor número de especies se encuentra en las provincias del suroeste. Isodon rubescens (Hemsl.) H. Hara es una hierba perenne del género Isodon en la familia Labiaceae.
La planta posee varios sinónimos científicos aceptados y nombres vernáculos. Su sinónimo principal es Rabdosia rubescens (Hemsl.) H. Hara, también conocida como R. dichromophylla. La planta también es conocida localmente como "Binglingcao", "Donglingcao" y "Shanxiangcao" en China. Las hojas de Isodon rubescens se conocen en China como "donglingcao" y se utilizan para tratar infecciones bacterianas respiratorias y gastrointestinales, inflamación y cáncer.
R. rubescens es una planta herbácea perenne de la familia Lamiaceae, que se encuentra principalmente en el centro y sur de China. Rabdosia rubescens está ampliamente distribuida en las cuencas del río Amarillo y del río Yangtsé, ubicadas en China. Específicamente, el área focal de su producción se sitúa al sur de la montaña Taihang, en Jiyuan, Henan, y contaba con 1,400 hectáreas de cultivo en el año 2015. Está reconocida como "Producto Protegido por Indicación Geográfica Nacional".
1.2 Partes de la planta utilizadas y estatus farmacopeico
"Donglingcao" es la parte aérea seca de Rabdosia rubescens (Hemsl.) Hara. La edición de 2015 de la Farmacopea China registra su eficacia para eliminar el calor y desintoxicar, promover la circulación sanguínea y aliviar el dolor.
1.3 Formas y preparaciones comunes
En las últimas décadas se han desarrollado muchos tipos de productos relacionados con I. rubescens, como el té de I. rubescens. La hierba está disponible en múltiples formulaciones comerciales: en China, Rabdosia rubescens es un medicamento herbal de venta libre (OTC) comúnmente disponible para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. Las preparaciones estandarizadas incluyen tabletas de Donglingcao (Donglingcao Pian), píldoras goteras de Donglingcao, tabletas bucales/pastillas, y preparaciones de hierba cruda adecuadas para decocción. La aplicación clínica de la oridonina —el compuesto principal aislado— es limitada debido a su baja solubilidad y escasa biodisponibilidad, y para superar estas limitaciones se han explorado muchas estrategias, como la modificación estructural y nuevas formas de dosificación. Específicamente, la biodisponibilidad oral de la oridonina es de solo aproximadamente el 5 %.
2. Uso tradicional e histórico
2.1 Registro histórico más antiguo
La historia de Rabdosia rubescens se remonta a la dinastía Tang en China, cuando el estimado maestro de medicina tradicional Sun Simiao anotó su uso para tratar la ronquera y el dolor de garganta. En 1406, la obra JiuHuang BenCao (救荒本草) de Zhu Zhen describió a R. rubescens como una planta de campo conocida por sus tallos cuadrados, flores de color púrpura pálido y hojas amargas. I. rubescens se registró por primera vez en el "Jiuhuang Bencao" compilado por Zhu Xun en la dinastía Ming (1368-1644 d. C.), donde a menudo se mencionaba como una verdura silvestre en la antigua China.
Aunque no está registrada explícitamente en textos como el Shennong Bencao Jing o el Compendio de Materia Médica, Dong Ling Cao aparece en registros herbolarios regionales como el Manual de Hierbas Chinas de Henan y las Medicinas Herbales Chinas de Shaanxi. Estas fuentes describen su papel en el tratamiento del dolor de garganta, la tonsilitis y las úlceras bucales.
2.2 Aplicaciones en la medicina tradicional china
En miles de años de práctica clínica, Isodon rubescens (Hemsl.) H.Hara se ha aplicado ampliamente como agente central en fórmulas clásicas de la medicina tradicional china (MTC) por su eficacia para eliminar el calor y desintoxicar, potenciar la circulación sanguínea y aliviar el dolor. En general, I. rubescens se utiliza con frecuencia en el tratamiento de la faringitis aguda y crónica, la tonsilitis y la bronquitis en la práctica clínica de la MTC.
Isodon rubescens es una planta medicinal y alimenticia, a menudo consumida como verdura silvestre en la antigua China, y se ha utilizado ampliamente durante décadas para tratar el dolor de garganta, la tonsilitis, los resfriados y dolores de cabeza, la bronquitis, la hepatitis crónica, el reumatismo articular, las mordeduras de serpientes e insectos, y diversos cánceres. También se usa sola o en combinación con otras hierbas para tratar el cáncer cardíaco, el cáncer de hígado, el cáncer de pulmón, el cáncer de próstata y el cáncer de vejiga en la MTC.
En la década de 1970, los investigadores encontraron que el té elaborado con R. rubescens se usaba tradicionalmente en la provincia de Henan (China) para tratar el "síndrome de Yege", equivalente en la medicina moderna a la esofagitis, el cáncer de esófago y el cáncer de cardias.
3. Fitoquímica: componentes clave y compuestos activos
3.1 Perfil químico general
Hasta la fecha, se han aislado e identificado un total de 324 sustancias de la planta, incluyendo terpenoides, flavonoides, polifenoles, alcaloides, aminoácidos y aceites volátiles. Entre estas sustancias, los diterpenoides son los componentes bioactivos más importantes y abundantes.
3.2 Principales diterpenoides
Entre los constituyentes bioactivos, la oridonina (1), la ponicidina (2), la lushanrubescensina H (46), la lushanrubescensina J (48), la rabdosina A (130), la isodocarpina (135), la rabdoternina F (152), la shikokianina (153), la lasiodina (154), la parvifolina AA (161), la lasiodonina (173), la lasiodoninacetónida (175), la rosthorina (203), la isojiangrubesina C (227), la isojiangrubesina E (229), la rabdoternina E (234), la 11-O-acetilangustifolina (236), la jaridonina (246), la 14-O-acetil-oridonina (247), el isodonoiol (248), el isodonal (249), la rabdosina B (250), la efusanina A (251), el xerofinoide B (253), y la 7,14-O-(1-metiletilideno) oridonina (254), son conocidos principalmente por sus actividades antitumoral, antioxidante, antiinflamatoria, antibacteriana, anticardiovascular, antidemencia y de regulación inmunológica.
El compuesto más estudiado es la oridonina. La oridonina (PubChem CID: 5321010, N.º CAS: 28957-04-2, PM: 364.4 g/mol), con fórmula molecular C20H28O6, es un terpenoide de origen natural que existe principalmente en Isodon rubescens (Hemsl.) H.Hara. La oridonina (C20H28O6) es un diterpenoide tetracíclico 7,20-epoxi-ent-kaurano altamente oxigenado. Existe un grupo exometileno ciclopentanona en la posición 16 del anillo D y un grupo 6-hidroxi-7-hemiacetal en el anillo B.
El botánico Rabdosia rubescens, cuyo nombre chino es dong ling cao, cuenta con dos agentes muy activos, la oridonina y la rubescenina B. La oridonina inhibe la síntesis de ADN in vitro, y la rubescenina B inhibió el crecimiento celular en líneas celulares cancerosas in vitro y en un modelo de ratón.
Los triterpenos y sus derivados son bien conocidos en la investigación de fitoquímica natural por su excelente actividad antitumoral. Dentro de la fracción de flavonoides y polifenoles, los estudios iniciales para identificar y caracterizar los componentes responsables de la actividad de las especies de Isodon comenzaron en 1954.
4. Mecanismos de acción establecidos
4.1 Mecanismos anticancerígenos
La oridonina ha demostrado actividades anticancerígenas considerables, que incluyen la detención del ciclo celular, la inducción de apoptosis y la supresión de la angiogénesis, pero su potencia relativamente moderada y sus mecanismos de acción poco precisos han obstaculizado en gran medida sus aplicaciones clínicas para el tratamiento del cáncer.
La oridonina puede inhibir eficazmente la viabilidad de una variedad de células tumorales, principalmente al inhibir la proliferación de las células cancerosas y promover la apoptosis, pero también al desencadenar la autofagia. La apoptosis y la autofagia fueron inducidas simultáneamente por la oridonina de manera dependiente del tiempo en líneas celulares cancerosas, y la inhibición de la autofagia disminuyó la apoptosis inducida por la oridonina, lo que indica que actúan de forma sinérgica para mediar la muerte celular. El tratamiento con oridonina provocó un aumento de las actividades de NF-κB y p53 de manera dependiente del tiempo.
La oridonina es un inhibidor de AKT1 y AKT2 (IC50 = 8.4 y 8.9 μM, respectivamente). La oridonina inhibe la proliferación de las células de cáncer esofágico KYSE70, KYSE410 y KYSE450 de manera dependiente de la dosis, detiene el ciclo celular en la fase G2/M e induce apoptosis cuando se usa a una concentración de 20 μM. Disminuye la expresión de la poli(ADP-ribosa) polimerasa (PARP) escindida, la caspasa-3, la caspasa-7 y Bim, así como los niveles proteicos de AKT fosforilado.
La oridonina, un componente activo aislado de Rabdosia rubescens, indujo la apoptosis de las células de cáncer pancreático SW1990 a través de las vías p53 y p38 MAPK.
En el contexto del cáncer de mama, la oridonina potenció de manera sinérgica el efecto antitumoral de la doxorrubicina sobre el cáncer de mama agresivo al promover la apoptosis y la antiangiogénesis. Además, este compuesto pudo inhibir la angiogénesis y la transición epitelio-mesenquimal (EMT) relacionadas con VEGF-A, bloquear la vía de señalización Notch para inhibir el crecimiento y la metástasis del cáncer de mama, e inducir la autofagia para promover la apoptosis.
La oridonina sensibilizó la apoptosis inducida por cisplatino mediante la acumulación de autofagosomas dependiente de AMPK/Akt/mTOR en células de cáncer de pulmón A549. Además, aumentó la radiosensibilidad de las células de cáncer de pulmón al sobrerregular Bax y subregular Bcl-2.
4.2 Mecanismos antiinflamatorios
Se ha reportado que la oridonina inhibe la activación de NF-κB o MAPK para suprimir la liberación de citocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral (TNF)-α y la interleucina (IL)-6.
Un hallazgo trascendental se publicó en Nature Communications: la oridonina puede tener como objetivo a NLRP3 para ejercer su actividad antiinflamatoria. Al unirse covalentemente a la Cys279, la oridonina bloquea la interacción NLRP3-NEK7 y el posterior ensamblaje y activación del inflamasoma NLRP3, lo que conduce a una supresión eficaz de las enfermedades relacionadas con NLRP3. Es importante destacar que la oridonina tiene efectos tanto preventivos como terapéuticos en modelos de ratón de peritonitis, artritis gotosa y diabetes tipo 2, mediante la inhibición de la activación de NLRP3. Estos resultados identifican a NLRP3 como el objetivo directo de la oridonina para mediar su actividad antiinflamatoria.
Según la literatura, la oridonina puede ejercer efectos protectores sobre la lesión pulmonar aguda (ALI) inducida por LPS a través de actividades antiinflamatorias independientes de Nrf2 y antioxidantes dependientes de Nrf2. También protege contra la fibrosis pulmonar inducida químicamente.
Existe evidencia experimental que indica que la oridonina inhibe significativamente la expresión proteica de TLR4, NF-κB fosforilado, IL-1β, NLRP3, caspasa-1, ASC y proteínas relacionadas, y que la oridonina puede inhibir las respuestas inflamatorias al inhibir la activación del inflamasoma TLR4/NF-κB/NLRP3.
4.3 Mecanismos neuroprotectores
En estudios en animales, la oridonina inhibió la activación glial y disminuyó la liberación de citocinas inflamatorias en el hipocampo de ratones con enfermedad de Alzheimer inducida por Aβ1-42. Además, inhibió la vía NF-κB y la apoptosis inducida por Aβ1-42, y pudo atenuar los déficits de memoria en estos ratones, lo que sugiere que la oridonina podría ser un candidato prometedor para el tratamiento de la EA.
Según la literatura, la oridonina puede inhibir marcadamente la neuritis autoinmune experimental (EAN) al reducir la reacción inflamatoria local y aumentar la proporción de macrófagos inmunorreguladores en los nervios periféricos, posiblemente a través de la vía Notch, lo que indica que puede desarrollarse como un potencial agente terapéutico para el síndrome de Guillain-Barré (SGB) humano y las neuropatías.
4.4 Modulación de la resistencia a múltiples fármacos
En las últimas décadas, los estudios farmacológicos han demostrado que I. rubescens tiene actividades biológicas significativas, especialmente en la modulación de la resistencia antitumoral y a múltiples fármacos.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Oncología (cáncer)
Evidencia in vitro e in vivo (preclínica):
En varios trabajos publicados, los extractos acuosos y alcohólicos de I. rubescens han mostrado actividad inhibitoria contra una variedad de células cancerosas, incluyendo cáncer esofágico, gástrico, hepático, de vejiga, pancreático, intestinal y de mama. El compuesto anticancerígeno activo más ampliamente estudiado e importante es la oridonina (1), cuya actividad farmacológica ha demostrado tener una citotoxicidad significativa contra diversos cánceres, como el de hígado, laringe, colon, páncreas, mama, leucemia, pulmón, estómago, ovario y vejiga.
El compuesto 14-O-acetil-oridonina mostró una influencia significativa en la viabilidad de líneas celulares de cáncer humano (HepG2, COLO 205, MCF-7 y HL-60), con valores de IC50 de 30.96, 14.59, 56.18 y 11.95 μM, respectivamente.
La oridonina reduce el crecimiento tumoral en modelos de tumores de ratón derivados de pacientes cuando se administra a dosis de 40 y 160 mg/kg.
Contexto de uso tradicional/clínico:
El té elaborado con R. rubescens se usaba tradicionalmente en la provincia de Henan (China) para tratar el "síndrome de Yege", históricamente equivalente en la medicina moderna a la esofagitis, el cáncer de esófago y el cáncer de cardias. En los últimos años, I. rubescens ha recibido una atención creciente debido a sus diversos constituyentes químicos y sus amplias actividades biológicas, así como a su eficacia antitumoral clínica.
Fuerza de la evidencia:
La mayoría de estos estudios se han realizado in vitro. Los estudios profundos in vivo sobre el control de calidad de los extractos crudos y los ingredientes activos, así como la identificación de metabolitos, siguen siendo muy limitados. Se necesitan más estudios preclínicos y clínicos bien diseñados para confirmar el potencial terapéutico reportado de I. rubescens. En general, la evidencia sigue siendo preliminar; en la literatura publicada actual no se dispone de ensayos controlados aleatorizados de fase II/III sólidos en poblaciones humanas con cáncer.
5.2 Afecciones del tracto respiratorio (faringitis, tonsilitis, bronquitis)
En miles de años de práctica clínica, Isodon rubescens (Hemsl.) H.Hara se ha aplicado ampliamente como agente central en fórmulas clásicas de la MTC por su eficacia para eliminar el calor y desintoxicar, potenciar la circulación sanguínea y aliviar el dolor. En general, I. rubescens se utiliza con frecuencia en el tratamiento de la faringitis aguda y crónica, la tonsilitis y la bronquitis en la práctica clínica.
La oridonina es el principal componente activo de la medicina tradicional china Rabdosia rubescens. Se emplea ampliamente en la terapia clínica de la faringitis aguda y crónica, la tonsilitis, así como la bronquitis.
Fuerza de la evidencia:
El uso para la faringitis, la tonsilitis y la bronquitis cuenta con una larga documentación en la MTC y está reconocido por la Farmacopea China (edición de 2015). Sin embargo, en la literatura disponible no se evidencian ensayos clínicos aleatorizados a gran escala, doble ciego, con diseño de estándar occidental. La base de evidencia consiste principalmente en el uso clínico histórico y de la MTC, además de datos farmacológicos preclínicos.
5.3 Inflamación (afecciones generales y relacionadas con NLRP3)
Además de su actividad antitumoral, Rabdosia rubescens y la oridonina también poseen actividad antiinflamatoria. En China, Rabdosia rubescens es un medicamento herbal de venta libre (OTC) comúnmente disponible para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
El descubrimiento de que la oridonina es un inhibidor covalente directo de NLRP3 —un objetivo farmacológico relevante para la gota, la diabetes tipo 2, la peritonitis y otras afecciones inflamatorias— se publicó en Nature Communications (2018). La oridonina tiene efectos tanto preventivos como terapéuticos en modelos de ratón de peritonitis, artritis gotosa y diabetes tipo 2 mediante la inhibición de la activación de NLRP3. Este hallazgo sigue siendo preclínico; la traducción directa a enfermedades humanas impulsadas por NLRP3 requiere validación clínica.
5.4 Afecciones orales y úlceras aftosas recurrentes
La revisión de PMC sobre I. rubescens cita un estudio clínico (Ren et al., 2009) sobre las Píldoras Goteras de Donglingcao en el tratamiento de la úlcera aftosa recurrente, lo que sugiere que ha habido cierta investigación de nivel clínico para aplicaciones en la mucosa oral. Investigaciones han encontrado que la oridonina puede inducir efectos citotóxicos en el carcinoma de células escamosas orales (CCEO) a través de las vías de señalización de TNF, NF-κB e interacción citocina-receptor de citocina, aunque se indica que se necesita una mayor validación mediante ensayos clínicos.
5.5 Actividad cardiovascular y hemostática
Los estudios farmacológicos modernos han demostrado que la oridonina tiene efectos antitumorales, antibacterianos, antiinflamatorios, antioxidantes, protectores cardiovasculares, inmunomoduladores y otros. Compuestos como la oridonina y la ponicidina son conocidos principalmente por sus actividades antitumoral, antioxidante, antiinflamatoria, antibacteriana, anticardiovascular, antidemencia y de regulación inmunológica. La evidencia sobre el beneficio cardiovascular actualmente se basa en estudios preclínicos; no se han identificado ensayos cardiovasculares humanos específicos en la literatura publicada.
5.6 Neuroprotección y función cognitiva
En un modelo animal de la enfermedad de Alzheimer, la oridonina inhibió la activación glial y la liberación de citocinas inflamatorias en el hipocampo, inhibió la vía NF-κB y la apoptosis inducida por Aβ1-42, y atenuó los déficits de memoria en ratones inducidos por Aβ1-42. Esta evidencia es únicamente preclínica (modelo animal), y no se han identificado estudios clínicos en humanos con deterioro cognitivo en la literatura actual.
5.7 Actividad antimicrobiana
Las hojas de Isodon rubescens se utilizan en China para tratar infecciones bacterianas respiratorias y gastrointestinales. En los últimos años, se han observado numerosos avances en la exploración de los efectos farmacológicos de la oridonina, incluidos los efectos antimicrobianos. La evidencia antimicrobiana es predominantemente preclínica (estudios celulares y en animales); no se han identificado ensayos clínicos antimicrobianos rigurosos en humanos específicos para I. rubescens en la literatura disponible.
5.8 Actividad hepatoprotectora y renoprotectora
La oridonina, presente en la hierba medicinal china tradicional Isodon rubescens, posee una amplia gama de propiedades farmacológicas, incluyendo actividades anticancerígenas, antiinflamatorias, hepatorrenales, así como actividades cardioprotectoras, y está ampliamente presente en numerosas preparaciones de la medicina china. La evidencia hepatorrenal actualmente se limita a estudios in vitro y en animales. La paradoja de la hepatotoxicidad y la hepatoprotección a diferentes dosis se aborda por separado en la sección de seguridad (ver Sección 7).
6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas
- Oncología: Se ha demostrado que la oridonina tiene una citotoxicidad significativa contra diversos cánceres, incluyendo el hepático, de laringe, de colon, pancreático, de mama, leucemia, de pulmón, de estómago, de ovario y de vejiga.
- Sistema respiratorio: Se utiliza con frecuencia en el tratamiento de la faringitis aguda y crónica, la tonsilitis y la bronquitis en la práctica clínica de la MTC.
- Sistema inmunológico e inflamatorio: La unión covalente a la Cys279 de NLRP3 bloquea la interacción NLRP3-NEK7 y el posterior ensamblaje y activación del inflamasoma.
- Sistema nervioso: Evidencia preclínica de atenuación de la neuroinflamación y los déficits de memoria asociados con la patología del beta-amiloide.
- Sistema cardiovascular: Se han documentado efectos cardioprotectores preclínicos; la evidencia clínica está ausente en la literatura actual.
- Sistema gastrointestinal: Se usa en China para tratar infecciones bacterianas gastrointestinales.
- Sistemas hepático y renal: Se han reportado efectos protectores hepatorrenales preclínicos; también se ha documentado un riesgo hepatotóxico dependiente de la dosis (ver Sección 7).
- Sistema musculoesquelético / reumatológico: El uso tradicional incluye el reumatismo articular.
- Mucosa oral: Uso tradicional y clínico incipiente para el dolor de garganta, la tonsilitis y las úlceras aftosas recurrentes.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios
7.1 Preparaciones farmacéuticas tradicionales y registradas
La edición de 2015 de la Farmacopea China registra la eficacia de "Donglingcao" (la parte aérea seca de Rabdosia rubescens) para eliminar el calor y desintoxicar, promover la circulación sanguínea y aliviar el dolor. Las preparaciones comerciales registradas incluyen las Tabletas de Donglingcao y las Píldoras Goteras de Donglingcao, producidas y reguladas conforme a los estándares farmacéuticos chinos. La hierba se prepara en la MTC como una decocción de las partes aéreas secas.
7.2 Dosis preclínicas referenciadas en investigación
Tras la administración oral en ratas de un extracto de Herba Isodi Rubescentis que contenía oridonina (1.68 mg/kg), se obtuvieron los parámetros farmacocinéticos en plasma de rata mediante el método LC-MS-MS, revelando un AUC0-t de 78.45 ± 33.83 ng/mL/h, un AUC0-∞ de 79.29 ± 34.26 ng/mL/h, una t1/2 de 0.19 ± 0.05 h, una Tmax de 0.69 ± 0.13 h, y una Cmax de 164.51 ± 58.42 ng/mL.
La oridonina reduce el crecimiento tumoral en modelos de tumores de ratón derivados de pacientes cuando se administra a dosis de 40 y 160 mg/kg.
La oridonina mostró efectos inhibitorios dependientes de la dosis sobre la escisión de caspasa-1, la secreción de IL-1β y la muerte celular cuando se trató con nigericina a dosis de 0.5-2 μM en macrófagos derivados de médula ósea preactivados con LPS.
En un estudio que examinaba el cáncer de pulmón de células pequeñas, la tinción HE reveló un cierto grado de citotoxicidad en el tejido hepático después del tratamiento con oridonina a 10 mg/kg.
La intervención con oridonina indujo anomalías en el pez cebra, incluyendo vejiga natatoria no inflada y congestión pericárdica con una EC50 de 411.94 mg/L in vitro, y también disminuyó la longitud corporal del pez cebra.
7.3 Desafío de biodisponibilidad
La oridonina se aísla de la hierba china Rabdosia rubescens y posee diversas actividades biológicas y farmacológicas, incluyendo efectos antitumorales, antimicrobianos y antiinflamatorios. Sin embargo, la aplicación clínica de la oridonina es limitada debido a su baja solubilidad y escasa biodisponibilidad. Para superar estas limitaciones, se han explorado muchas estrategias, como la modificación estructural y nuevas formas de dosificación. Se han diseñado y sintetizado numerosos derivados de la oridonina (por ejemplo, HAO472), que han contribuido a avances sustanciales en la identificación de nuevos agentes y en los estudios de mecanismos moleculares relevantes para el tratamiento de cánceres humanos y otras enfermedades.
8. Consideraciones de seguridad e interacciones
8.1 Perfil de seguridad general
Varias líneas de evidencia indican que la oridonina puede exhibir efectos adversos, incluso toxicidad, en circunstancias específicas, lo que ha generado debate y preocupación sobre la seguridad de la oridonina. Las futuras direcciones de investigación deberían enfatizar la investigación de la interrelación entre la concentración y los efectos farmacológicos, así como la toxicidad, y la reducción de la toxicidad farmacológica.
8.2 Hepatotoxicidad
Los reportes de hepatotoxicidad en relación con dosis altas o la administración prolongada en algunos modelos experimentales sugieren que la optimización de la dosis y una evaluación de seguridad exhaustiva son esenciales antes de la aplicación terapéutica. La oridonina mostró tanto hepatotoxicidad como efectos hepatoprotectores, lo cual resulta paradójico. Mediante el análisis, se encontró que esto está relacionado principalmente con la concentración de la oridonina y el momento de administración. Se descubrió que la oridonina mostró actividad antitumoral en el cáncer de pulmón de células pequeñas, pero al mismo tiempo, la tinción HE reveló un cierto grado de citotoxicidad en el tejido hepático después del tratamiento con oridonina a 10 mg/kg.
Aunque la oridonina se considera generalmente segura, investigaciones recientes han revelado un cierto nivel de citotoxicidad hacia el tejido hepático, posiblemente vinculado a la inhibición del desarrollo embrionario.
8.3 Toxicidad eritrocitaria (eriptosis)
Una exposición de 48 horas a la oridonina (≥25 μM) aumentó significativamente la concentración de Ca2+ citosólico, incrementó la formación de ceramida, disminuyó la dispersión frontal (forward scatter), y desencadenó la unión a anexina V (en más del 20 % de los eritrocitos). La oridonina no disminuyó la concentración de ATP y hemolizó menos del 5 % de los eritrocitos. Estas observaciones revelan un efecto completamente novedoso de la oridonina: el desencadenamiento de la entrada de Ca2+ y la formación de ceramida, así como la muerte suicida de los eritrocitos. Este efecto se observó a concentraciones supraterapéuticas en un sistema experimental in vitro; su relevancia clínica a dosis farmacológicamente alcanzadas aún no está establecida.
8.4 Toxicidad reproductiva y del desarrollo
Estudios recientes han demostrado que la oridonina puede causar la muerte suicida de los eritrocitos, inducir la expresión y activación de las familias CYP2C y CYP3A, e interferir con el desarrollo embrionario temprano del pez cebra.
La aplicación clínica de la oridonina está significativamente restringida debido a su toxicidad reproductiva, cuyo mecanismo exacto sigue sin estar claro. La oridonina desencadenó estrés oxidativo y daño mitocondrial, lo que llevó a una disminución notable de los niveles proteicos de WNT6, β-catenina, CLDN1, CCND1 y ZO-1, lo que implica que la inhibición de la vía de señalización Wnt/β-catenina y la alteración de las uniones estrechas pueden atribuirse a la citotoxicidad y la disfunción mitocondrial, lo que finalmente resulta en daño a las células trofoblásticas.
8.5 Interacciones fármaco-hierba (inducción de enzimas CYP)
Se ha demostrado que la oridonina puede afectar las enzimas codificadas por CYP2C y CYP3A en el cuerpo, lo que plantea la posibilidad de interacciones farmacocinéticas con fármacos coadministrados que utilizan estas vías CYP2C y CYP3A. Esta consideración debe seguirse investigando en el contexto de la polifarmacia. Los fármacos que son sustratos de CYP2C o CYP3A4/5 (una categoría muy amplia que incluye anticoagulantes, inmunosupresores, agentes cardiovasculares y numerosos fármacos quimioterapéuticos) podrían, por lo tanto, sufrir alteraciones en sus concentraciones plasmáticas cuando se coadministran con preparaciones de I. rubescens u oridonina aislada.
8.6 Limitaciones farmacocinéticas
Los investigadores han estudiado los parámetros farmacocinéticos de la oridonina in vivo mediante MS-MS, LC-MS-MS y otros métodos analíticos en ratas y conejos, lo que ha permitido interpretar parcialmente los tipos de eventos relacionados con la eficacia y la toxicidad de las preparaciones herbales pertinentes. La biodisponibilidad oral de la oridonina es de solo el 5 %, lo que plantea dudas sobre la medida en que las formulaciones orales alcanzan concentraciones farmacológicamente activas en los tejidos. La corta vida media plasmática observada en estudios con ratas (t1/2 ~0.19 h) complica aún más la fundamentación de la dosificación en ausencia de datos farmacocinéticos en humanos.
8.7 Uso en el producto combinado PC-SPES
A excepción del palmito enano (saw palmetto), las hierbas contenidas en PC-SPES se han usado individualmente o en combinación en la Medicina Tradicional China para diversos problemas de salud, incluidos los de la próstata, durante centenares de años. PC-SPES fue un producto herbal resultante de una colaboración entre un químico del New York Medical College en Valhalla, Nueva York, y un herbolario chino y médico de MTC en China. Su idea fue combinar la MTC con las técnicas científicas de la investigación de laboratorio occidental. En Estados Unidos, una serie de estudios de laboratorio in vitro e in vivo sobre la mezcla de hierbas utilizada en esta formulación de MTC mostró una actividad anticancerígena prometedora de PC-SPES. Posteriormente, la FDA retiró PC-SPES del mercado estadounidense debido a la contaminación con agentes farmacéuticos no revelados, y no por señales de seguridad atribuidas específicamente a I. rubescens.
8.8 Resumen de vacíos de evidencia
Aunque se ha observado un avance significativo en este campo, todavía existen algunos problemas básicos y complejos, como el hecho de que el mecanismo específico de la oridonina contra enfermedades relacionadas no esté completamente claro. La mayoría de los estudios farmacológicos se han realizado in vitro. Los estudios profundos in vivo sobre el control de calidad de los extractos crudos y los ingredientes activos, así como la identificación de metabolitos, siguen siendo muy limitados. Por lo tanto, se necesitan más estudios preclínicos y clínicos bien diseñados para confirmar el potencial terapéutico reportado de I. rubescens.
Referencias
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