Isotiocianatos
Identidad y naturaleza quÃmica
En quÃmica orgánica, el isotiocianato es un grupo funcional presente en compuestos con la fórmula R−N=C=S. El grupo isotiocianato es –NCS, formado al sustituir el azufre por el oxÃgeno en el grupo isocianato. Los isotiocianatos son los isómeros más comunes de los tiocianatos, que tienen la fórmula R−S−C≡N. Como clase, se abrevian colectivamente como ITC en la literatura cientÃfica. La caracterÃstica definitoria compartida por todos los miembros de esta familia quÃmica es el resto electrofÃlico –N=C=S, que confiere una alta reactividad con nucleófilos biológicos como los tioles y las aminas, propiedad central en prácticamente todos los mecanismos de acción conocidos.
Los isotiocianatos son fitoquÃmicos que contienen azufre, con la fórmula general R-NCS, presentes de forma natural como conjugados de glucosinolatos en verduras crucÃferas como el brócoli, la coliflor, el kale, los nabos, las berzas, las coles de Bruselas, el repollo, el rábano, el nabo y el berro. Muchos isotiocianatos de origen vegetal se producen mediante la conversión enzimática de metabolitos llamados glucosinolatos.
La familia abarca un gran número de miembros estructuralmente distintos. Entre los más intensamente investigados se incluyen:
- Sulforafano (SFN) — derivado de la glucorafanina, presente en niveles elevados en el brócoli y en los brotes de brócoli.
- Isotiocianato de alilo (AITC) — un compuesto natural presente en verduras crucÃferas como el rábano picante, la mostaza, el rábano y el wasabi.
- Isotiocianato de feniletilo (PEITC) — presente notablemente en el berro.
- Isotiocianato de bencilo (BITC) — presente en el berro de jardÃn y otras especies de Brassica.
- Erucina, iberina y glucosinolatos precursores de indol-3-carbinol — presentes en una amplia gama de especies de Brassicaceae.
Fuentes botánicas
Los isotiocianatos son producidos predominantemente por plantas de la familia Brassicaceae, que incluye el brócoli, las coles de Bruselas, el kale y otras verduras crucÃferas. Estos alimentos son abundantemente ricos en ITC y constituyen componentes esenciales de una dieta saludable. El brócoli, las coles de Bruselas, el kale, el repollo, la coliflor, las hojas de mostaza y los rábanos se encuentran entre las fuentes dietéticas más ricas.
El brócoli y sus brotes son particularmente reconocidos por sus altos niveles de sulforafano, un isotiocianato bien estudiado. Los brotes de brócoli —plántulas de tres dÃas de Brassica oleracea var. italica— son reconocidos como una de las fuentes dietéticas más concentradas de glucorafanina, el precursor del sulforafano. El PEITC se deriva de la hidrólisis de su precursor glucosinolato, la gluconasturtiÃna. En los seres humanos, se estima que el consumo dietético de glucosinolatos es de aproximadamente 300 mg/dÃa a partir de diversas verduras crucÃferas, y por cada 56,8 g de berro consumido se liberan aproximadamente 12 mg de PEITC.
Otras fuentes no pertenecientes a las Brassicaceae, como las alcaparras (Capparis spinosa), la moringa (Moringa oleifera) y las semillas de papaya (Carica papaya), también contienen glucosinolatos. La Moringa oleifera ha surgido como una fuente distintiva de isotiocianatos, en particular el 4-(α-L-ramnopiranosiloxi)-bencil isotiocianato (moringina), que incluye un resto poco común de azúcar ramnosa. Esta caracterÃstica estructural es rara entre los ITC y desempeña un papel clave en la mejora de la solubilidad, la estabilidad metabólica y la biodisponibilidad del compuesto.
Formas y preparaciones comunes
Los isotiocianatos se obtienen principalmente mediante el consumo dietético de verduras crucÃferas enteras, pero también están disponibles en formas concentradas de suplementos. Los suplementos dietéticos que contienen extractos de brotes de brócoli, brócoli y otras verduras crucÃferas están disponibles sin receta médica, y algunos productos están estandarizados para contener una cantidad mÃnima de glucosinolatos y/o sulforafano. En Estados Unidos, tanto el brócoli como el berro están disponibles en forma de cápsulas de suplementos dietéticos.
Se encontró que la biodisponibilidad de los isotiocianatos era mucho menor con el consumo de suplementos de brócoli desprovistos de mirosinasa que con el consumo de brotes frescos de brócoli. Las concentraciones máximas de metabolitos de sulforafano fueron ocho y cinco veces mayores en plasma y orina, respectivamente, tras el consumo de brócoli fresco en comparación con el consumo de suplementos. Esta disparidad refleja el hecho de que los ITC no están preformados en el tejido vegetal intacto: requieren liberación enzimática en el momento de la disrupción del tejido.
El método de cocción afecta significativamente el rendimiento de ITC. La cocción altera significativamente los rendimientos de isotiocianatos, mostrando un aumento promedio de cuatro veces con la cocción ligera (salteado, cocción al vapor y microondas) y una disminución del 58% con la cocción intensa (hervido). El hervido intenso inactiva la mirosinasa vegetal y lixivia los glucosinolatos hacia el agua de cocción, lo que reduce sustancialmente el rendimiento de ITC.
Uso tradicional e histórico
Las plantas más ricas en isotiocianatos —el rábano picante, la mostaza, el berro y el repollo— se han empleado con fines medicinales y culinarios durante miles de años, mucho antes de que se comprendiera la quÃmica responsable de sus efectos. Los propios isotiocianatos no se identificaron como entidades quÃmicas distintas hasta el siglo XIX, pero los compuestos picantes de estas plantas eran bien conocidos por las culturas antiguas.
Antigüedad y antigüedad clásica
Los egipcios conocieron y usaron el rábano picante ya en el año 1500 a. C. En la época del Éxodo judÃo, el rábano picante fue designado como una de las "cinco hierbas amargas" que los judÃos debÃan comer durante la Pascua. Los antiguos griegos usaban el rábano picante como fricción para la parte baja de la espalda y como afrodisÃaco. Según la mitologÃa griega, el Oráculo de Delfos le dijo a Apolo que el rábano picante valÃa su peso en oro.
El rábano picante se ha cultivado y utilizado como medicina y condimento durante al menos 2000 años. Los griegos lo usaban tanto como condimento en sus recetas favoritas como planta medicinal, alabando sus supuestos beneficios para todo, desde el dolor de espalda hasta los problemas digestivos.
Europa medieval y moderna temprana
Tanto la raÃz como las hojas del rábano picante se usaban universalmente como medicina durante la Edad Media, y como condimento en Dinamarca y Alemania. Tanto las raÃces como las hojas se usaban como medicina tradicional durante la Edad Media. La raÃz se usaba como condimento para carnes en Alemania, Escandinavia y Gran Bretaña.
Las acciones medicinales atribuidas al rábano picante incluÃan las de un estimulante, aperitivo, rubefaciente, diurético y antiséptico. Se le consideraba un potente estimulante, ya fuera aplicado interna o externamente. Tomado con pescado graso o carnes ricas, se usaba para estimular los órganos digestivos. También se usaba como fuerte diurético por parte de los herbolarios en casos de cálculos y afecciones relacionadas.
El herbolario John Gerard describió el rábano picante en 1597 bajo el nombre de Raphanus rusticanus, señalando sus usos medicinales y su creciente (pero aún desconocido para los lectores ingleses) papel como condimento entre los alemanes. William Turner menciona el rábano picante como "Red Cole" en su Herbal (1551–1568), pero no como condimento.
Para el perÃodo de 1300 a 1600, los europeos —especialmente en Europa Central, Escandinavia e Inglaterra— usaban la raÃz con fines medicinales, como expectorante para la tos y tratamiento para la intoxicación alimentaria, el escorbuto, la tuberculosis y los cólicos.
Norteamérica y otras tradiciones
El rábano picante se introdujo en Norteamérica durante la colonización europea; tanto George Washington como Thomas Jefferson lo mencionan en sus registros de jardinerÃa. Los pueblos nativos americanos lo usaban para estimular las glándulas, prevenir el escorbuto y como tratamiento diaforético para el resfriado común.
Los sistemas de medicina tradicional, especialmente en Asia, han usado la mostaza y plantas relacionadas para la salud digestiva y respiratoria, lo que respalda indirectamente la inclusión de alimentos ricos en ITC en la dieta.
Historia quÃmica
El isotiocianato de alilo apareció por primera vez en la literatura quÃmica en tres artÃculos de la década de 1890 sobre isotiocianatos escritos por Augustus E. Dixon en el Queen's College de Galway. En aquel entonces, el AITC se denominaba "aliltiocarbimida". No fue sino hasta 1964 que el AITC apareció en un estudio biológico, cuando Misao Kojima, de la Universidad de Fukuoka, lo identificó en raÃces secas de wasabi (Wasabia japonica). El interés cientÃfico sistemático en los ITC como agentes quimiopreventivos contra el cáncer no comenzó hasta principios de la década de 1990.
BiosÃntesis: de los glucosinolatos a los isotiocianatos
En las plantas crucÃferas, los glucosinolatos se forman a partir de aminoácidos. Estos metabolitos secundarios que contienen azufre se almacenan separadamente de la enzima responsable de su descomposición. Los isotiocianatos se almacenan en forma de glucosinolatos en las verduras crucÃferas. En las plantas, los glucosinolatos coexisten con una enzima endógena, la mirosinasa (tioglucósido glucohidrolasa, EC 3.2.1.1), pero están fÃsicamente segregados de ella.
La conversión de glucosinolatos en isotiocianatos es un proceso enzimático crucial que involucra a la mirosinasa, una enzima tioglucosidasa. Cuando las células vegetales se dañan, la mirosinasa entra en contacto con los glucosinolatos, hidrolizándolos para producir agliconas inestables, las cuales se reorganizan espontáneamente para formar isotiocianatos. Esta conversión no solo es esencial para la defensa de la planta contra herbÃvoros y patógenos, sino también significativa para los beneficios de salud observados en humanos que consumen estas plantas.
La hidrólisis conduce a la formación de un intermediario aglicona inestable (tiohidroxamato-O-sulfonato), glucosa y sulfato. Esta aglicona experimenta un reordenamiento de Lossen espontáneo y no enzimático para producir isotiocianatos, tiocianatos, nitrilos, oxazolidinationas y epitionitrilos, dependiendo de la estructura del glucosinolato y las condiciones quÃmicas, como el pH, la disponibilidad de iones ferrosos y la presencia de proteÃnas que interactúan con la mirosinasa.
A pH neutro, el producto principal es el isotiocianato. En condiciones ácidas (pH <3) y en presencia de iones ferrosos o proteÃnas especificadoras de epitio, se favorece en cambio la formación de nitrilos.
La disrupción del tejido por masticación inicia la descomposición de los glucosinolatos en isotiocianatos, lo que proporciona protección de las plantas contra los insectos, ya que los isotiocianatos son metabolitos picantes. Los más potentes de estos productos de defensa son los isotiocianatos, seguidos de los tiocianatos y los nitrilos.
Cuando las verduras crucÃferas se cocinan antes de consumirlas, la mirosinasa vegetal se inactiva por el calor; sin embargo, una gran proporción de glucosinolatos intactos llega al colon. En el colon, la mirosinasa producida por la microbiota puede catalizar la generación de una amplia gama de metabolitos a partir de los glucosinolatos, dependiendo del pH y la presencia de cofactores. La hidrólisis de los glucosinolatos a pH neutro da como resultado la formación de isotiocianatos caracterÃsticos.
Compuestos activos clave y mecanismos de acción establecidos
Inducción de enzimas de fase II y la vÃa Keap1–Nrf2–ARE
El mecanismo mejor caracterizado de los isotiocianatos es la inducción de la vÃa del factor de transcripción Nrf2 (factor nuclear derivado de eritroide 2, tipo 2). El sulforafano activa Nrf2, un factor de transcripción de tipo cremallera de leucina básica que actúa como mecanismo de defensa contra el estrés oxidativo y los tóxicos electrofÃlicos al inducir más de cien proteÃnas citoprotectoras, incluidos antioxidantes y enzimas desintoxicantes de fase II.
Los isotiocianatos parecen alterar la expresión génica mediante la modificación de tioles crÃticos en proteÃnas reguladoras como Keap1 (proteÃna 1 asociada a ECH tipo Kelch) o IKK (quinasa de IκB), lo que provoca la activación de Nrf2 y vÃas relacionadas. En condiciones celulares normales, Keap1 secuestra a Nrf2 en el citoplasma y lo destina a la degradación proteasomal. El grupo electrofÃlico –N=C=S de los ITC modifica quÃmicamente los residuos de cisteÃna en Keap1, interrumpiendo esta interacción, liberando a Nrf2 para que se transloque al núcleo y se una a los elementos de respuesta antioxidante (ARE) en los promotores de genes diana.
Estudios en animales y humanos han demostrado la inducción de numerosas enzimas de fase II a través de la vÃa Nrf2, incluyendo la superóxido dismutasa, la catalasa, la NAD(P)H:quinona oxidorreductasa 1, la glutatión peroxidasa, la glutatión reductasa y la glutatión-S-transferasa.
Inhibición de enzimas de fase I (enzimas CYP)
Se ha demostrado que isotiocianatos como el isotiocianato de feniletilo y el sulforafano inhiben la carcinogénesis mediante la inhibición de las enzimas del citocromo P450. Esta inhibición de la enzima de fase I reduce la activación metabólica de procarcinógenos en carcinógenos finales, lo que representa un mecanismo quimiopreventivo situado en una etapa temprana, distinto de la vÃa de inducción de fase II.
Inhibición de NF-κB y señalización antiinflamatoria
Los isotiocianatos tienen la capacidad de reprimir la actividad de NF-κB (factor nuclear κB), inhibir la histona desacetilasa e inhibir el citocromo P450. El sulforafano regula a la baja la expresión de citocinas proinflamatorias, quimiocinas, moléculas de adhesión, ciclooxigenasa-2 y óxido nÃtrico sintasa inducible.
Se ha reportado que los isotiocianatos contrarrestan la patogénesis de la disfunción endotelial, incluyendo la regulación al alza de elementos de respuesta antioxidante dependientes de Nrf2 (HO-1, GCLC y GCLM) y la regulación a la baja de moléculas de adhesión (ICAM-1, VCAM-1 y E-selectina) mediante la inhibición de la activación de NF-κB.
Apoptosis, detención del ciclo celular y efectos prooxidantes
Los ITC suprimen el crecimiento tumoral generando especies reactivas de oxÃgeno o induciendo la detención del ciclo celular que conduce a la apoptosis. El sulforafano es, con diferencia, el ITC antioxidante más estudiado, actuando principalmente mediante la inducción de Nrf2. Paradójicamente, el sulforafano, como compuesto prooxidante, también puede aumentar los niveles de especies reactivas de oxÃgeno, un mecanismo al que se atribuye su efecto anticanceroso.
Las principales vÃas moleculares de señalización para las actividades anticancerosas del PEITC incluyen: (1) activación de vÃas de apoptosis; (2) inducción de la detención del ciclo celular; y (3) inhibición de vÃas de supervivencia.
Regulación epigenética
Los isotiocianatos tienen la capacidad de inhibir la histona desacetilasa (HDAC). La inhibición de las HDAC promueve una configuración de cromatina más permisiva en los promotores de genes supresores de tumores, restaurando potencialmente los patrones normales de expresión génica que están silenciados en las células cancerosas. Se ha reportado que la actividad total de HDAC en células mononucleares de sangre periférica de consumidores de brotes de brócoli es significativamente menor que en las PBMC de sujetos que consumieron suplementos de brócoli desprovistos de mirosinasa activa.
Metabolismo por la vÃa del ácido mercaptúrico
Los isotiocianatos absorbidos se conjugan rápidamente con glutatión en el hÃgado y luego se metabolizan secuencialmente en la vÃa del ácido mercaptúrico antes de excretarse en la orina. Utilizando el sulforafano como isotiocianato modelo, se ha establecido que sus metabolitos —sulforafano-glutatión, sulforafano-cisteÃna-glicina, sulforafano-cisteÃna y sulforafano N-acetilcisteÃna—, conocidos colectivamente como ditiocarbamatos, se excretan finalmente en la orina. Estos metabolitos de ditiocarbamato sirven como biomarcadores urinarios cuantificables de exposición a ITC en estudios humanos.
Evidencia cientÃfica por área de uso
Quimioprevención del cáncer
Evidencia epidemiológica: La mayorÃa de los metaanálisis encontraron asociaciones inversas entre el consumo de verduras crucÃferas y el riesgo de cáncer de vejiga, mama, colorrectal, endometrio, gástrico, pulmón, ovario, páncreas, próstata y riñón. Sin embargo, los análisis de subgrupos mostraron que las asociaciones inversas permanecieron significativas en los análisis conjuntos de estudios de casos y controles, pero no en los análisis conjuntos de estudios de cohortes prospectivos. Los estudios retrospectivos de casos y controles son susceptibles a sesgos de selección y de memoria dietética en comparación con los estudios de cohortes prospectivos.
Evidencia preclÃnica: Se ha descubierto que los isotiocianatos de origen natural y sus metabolitos inhiben el desarrollo de cánceres inducidos quÃmicamente en el pulmón y otros órganos en modelos de roedores. Con la estructura activa –NCS compartida, estos compuestos han mostrado actividades quimiopreventivas multifacéticas contra el cáncer, incluyendo la modulación de las enzimas de fase I y fase II para bloquear la carcinogénesis, y la inducción de la apoptosis y la detención de la progresión del ciclo celular para inhibir el crecimiento de células malignas.
Evidencia clÃnica/humana: Con base en los resultados de los estudios preclÃnicos, pocos ITC han avanzado a la fase clÃnica. El panorama clÃnico sigue siendo incipiente:
- Un ensayo clÃnico de fase I (NCI CN-55120) reportó que se pueden alcanzar 10 μM de PEITC en el plasma tras la ingesta oral de 200 mg de PEITC en voluntarios humanos.
- El PEITC es uno de los ITC más exhaustivamente estudiados en diversos tipos de cáncer y actualmente se está evaluando en un ensayo clÃnico de fase II del Instituto Nacional del Cáncer para prevenir el cáncer de pulmón en fumadores.
- Se llevó a cabo un ensayo de intervención en ventana prequirúrgica con extracto de brotes de brócoli rico en isotiocianatos en pacientes con cáncer de mama (Wang et al., 2022, Mol Nutr Food Res), examinando los efectos directos sobre el tejido tumoral.
Solidez de la evidencia: A pesar de la evidencia preclÃnica convincente, el progreso hacia la traducción clÃnica de los ITC ha sido bastante decepcionante, probablemente debido a diversas razones, entre ellas la falta de agentes formulados adecuadamente para la administración oral, cuestiones regulatorias y las complejidades asociadas con los ensayos clÃnicos de prevención primaria, que requieren miles de sujetos y años de seguimiento. Las asociaciones epidemiológicas son sugerentes pero inconsistentes entre los distintos diseños de estudio, y la evidencia clÃnica directa de prevención del cáncer en humanos sigue siendo limitada y preliminar.
Salud cardiovascular
El sulforafano es un ITC del que se ha demostrado que posee actividades anticancerosas tanto en estudios in vivo como epidemiológicos. Datos recientes han indicado que los efectos beneficiosos del SFN en la enfermedad cardiovascular (ECV) se deben a sus propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. Los isotiocianatos protegen contra la disfunción endotelial inducida por LDL oxidada al regular al alza la antioxidación dependiente de Nrf2 y suprimir la activación de NF-κB.
Aunque se han observado efectos prometedores sobre la presión arterial, los perfiles lipÃdicos y el control glucémico, los estudios clÃnicos suelen estar limitados por tamaños de muestra pequeños, heterogeneidad de los estudios y una alta variabilidad interindividual, particularmente relacionada con la microbiota intestinal y el fenotipo metabólico del huésped. La base de evidencia cardiovascular en humanos sigue siendo preliminar; la mayorÃa de los datos de respaldo provienen de modelos in vitro y estudios en animales.
Un pequeño estudio piloto (Steenwijk et al., descrito en un editorial de 2025 en Frontiers in Nutrition) que incluyó a 12 sujetos encontró que cuando una única ingesta oral de sulforafano en forma de brotes de brócoli (16 g) fue seguida de un desafÃo hipercalórico, se observó una mejora en la capacidad de respuesta y la funcionalidad plaquetaria. Este fue un estudio de intervención preliminar y de pequeña escala que requiere replicación a mayor escala.
Trastornos metabólicos y diabetes
La activación de Nrf2, incluidos sus genes citoprotectores asociados, es el mecanismo predominante mediante el cual el sulforafano mejora los mecanismos de defensa celular, incluida la mejora del estado redox en modelos experimentales de diabetes. Otra caracterÃstica destacada de la activación de Nrf2 por el sulforafano es la inhibición de la inflamación.
En un modelo murino de diabetes inducida por estreptozotocina, el sulforafano mejoró el rendimiento renal y minimizó los cambios patológicos en el glomérulo. También se mejoraron la velocidad de conducción del nervio motor, el flujo sanguÃneo y el comportamiento de dolor. Estos hallazgos alientan el desarrollo potencial del sulforafano como terapéutico para aliviar los trastornos metabólicos y proteger contra el daño renal y el dolor asociados con la diabetes.
Un ensayo clÃnico aleatorizado y doble ciego demostró la capacidad del sulforafano para reducir el estrés oxidativo en la diabetes tipo 2. Aunque se han observado efectos prometedores sobre la presión arterial, los perfiles lipÃdicos y el control glucémico, los estudios clÃnicos suelen estar limitados por tamaños de muestra pequeños, heterogeneidad de los estudios y una alta variabilidad interindividual. La evidencia en humanos para aplicaciones metabólicas/de diabetes es prometedora pero actualmente insuficiente para establecer recomendaciones clÃnicas.
Condiciones neurológicas y del neurodesarrollo
Al igual que en la carcinogénesis y la enfermedad cardiovascular, el estrés oxidativo y la inflamación crónica son elementos centrales de la patogénesis de las enfermedades del sistema nervioso central, y los efectos protectores de los isotiocianatos son evidentes en modelos de lesión y neurodegeneración del tejido nervioso.
Se ha demostrado que el sulforafano protege las mitocondrias neuronales activando Nrf2 y reduce la neuroinflamación inhibiendo NF-κB.
En el área del trastorno del espectro autista (TEA), las condiciones del neurodesarrollo y neurodegenerativas afectadas por el tratamiento con ITC son objeto de una extensa revisión, con especial atención a más de 80 estudios preclÃnicos y 16 estudios clÃnicos que evalúan los efectos del sulforafano en el trastorno del espectro autista y la esquizofrenia. El TEA también fue el foco de un modelo animal y un estudio clÃnico en humanos tras 12 semanas de suplementación con sulforafano (equivalente a 30 μmol). Los cambios en la abundancia de taxones microbianos especÃficos se asociaron con mejoras en los sÃntomas del TEA tras el tratamiento con sulforafano tanto en ratas como en humanos. Estos hallazgos se consideran preliminares y requieren ensayos confirmatorios más amplios.
Inflamación y modulación inmunitaria
Los efectos antiinflamatorios del isotiocianato de alilo se acompañan de un aumento en la translocación nuclear de Nrf2 y, en consecuencia, de un aumento en los niveles de ARNm y proteÃna del gen diana de Nrf2, la hemo-oxigenasa 1. El AITC fue ligeramente menos potente que el sulforafano en la regulación a la baja de la inflamación en macrófagos estimulados con LPS. Los datos sugieren que el AITC exhibe una potente actividad antiinflamatoria en macrófagos cultivados in vitro, pero tiene solo una escasa actividad antiinflamatoria en ratones in vivo.
Un estudio clÃnico piloto examinó los efectos del sulforafano en el VIH: el primer estudio jamás realizado sobre los efectos del sulforafano en seres humanos que viven con VIH, un estudio piloto de 16 semanas con 14 pacientes con VIH virológicamente suprimido a quienes se administraron 225 μmol de SF diarios, demostró una reducción de la proteÃna C reactiva. Este estudio es pequeño y preliminar, pero respalda una mayor investigación de los ITC en estados inflamatorios crónicos.
Propiedades antimicrobianas
Investigaciones recientes han proporcionado datos sobre las propiedades antimicrobianas del isotiocianato de alilo en un sistema modelo de Drosophila. Esto demuestra propiedades antimicrobianas directas dependientes de la concentración, asà como la capacidad de modular la producción de péptidos antimicrobianos por parte del huésped, lo que se suma al cuerpo de evidencia sobre la funcionalidad del alil-ITC. Se ha reportado que el sulforafano exhibe actividad antimicrobiana. La mayor parte de la evidencia antimicrobiana de los ITC sigue en etapa in vitro o de modelos animales; falta evidencia clÃnica en humanos.
Cáncer de pulmón y desintoxicación de carcinógenos del tabaco
El isotiocianato de feniletilo y el sulforafano exhiben actividad preventiva de tumores en cánceres de pulmón, próstata, mama y colon en modelos preclÃnicos. En el ámbito clÃnico, un estudio temprano notable utilizó el PEITC especÃficamente para dirigirse a la desintoxicación de carcinógenos del tabaco. El PEITC se está evaluando actualmente en un ensayo clÃnico de fase II del Instituto Nacional del Cáncer para prevenir el cáncer de pulmón en fumadores. El compuesto ha sido extensamente estudiado como agente quimiopreventivo en varias especies preclÃnicas y en humanos.
Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con los isotiocianatos
Con base en la evidencia acumulada —que abarca desde cultivos celulares hasta estudios en animales y ensayos en humanos en fase temprana—, los isotiocianatos se han estudiado por sus efectos en los siguientes sistemas corporales:
- OncologÃa/Quimioprevención: Múltiples tipos de cáncer, incluidos pulmón, mama, próstata, colon, vejiga y otros, principalmente mediante la inducción de enzimas de fase II, la apoptosis y la inhibición de HDAC.
- Sistema cardiovascular: Función endotelial, metabolismo de LDL oxidada, actividad plaquetaria, mediante la modulación de Nrf2/NF-κB.
- Sistema metabólico: Control glucémico, protección renal en la diabetes, metabolismo lipÃdico, principalmente a través de las vÃas Nrf2 y AMPK.
- Sistema nervioso central: Neuroprotección, neuroinflamación, trastorno del espectro autista, esquizofrenia, mediante la activación de Nrf2 y la supresión de NF-κB.
- Sistema inmunitario: Modulación de la producción de citocinas, activación de macrófagos, reducción de la PCR en estados inflamatorios crónicos.
- Sistema gastrointestinal: Efectos antimicrobianos contra Helicobacter pylori (notablemente en estudios en animales y estudios humanos limitados); modulación de la microbiota intestinal a través del metabolismo de los glucosinolatos.
- Tiroides: Un asunto de preocupación de seguridad (ver más abajo) más que una aplicación terapéutica.
Se ha descubierto que el sulforafano es un agente quimiopreventivo prometedor no solo contra una variedad de cánceres, como los de mama, próstata, colon, piel, pulmón, estómago y vejiga, sino también contra las enfermedades cardiovasculares y neurodegenerativas y la diabetes.
Biodisponibilidad y farmacocinética
La biodisponibilidad de los ITC es muy variable y depende de la forma de consumo, el grado de procesamiento de los alimentos y la composición individual de la microbiota intestinal. Los glucosinolatos y sus productos de degradación, los isotiocianatos, son compuestos bioactivos con propiedades antiinflamatorias, antioxidantes y anticancerosas, mediadas por vÃas clave como Nrf2, NF-κB y la regulación epigenética. Sin embargo, su biodisponibilidad limitada y variable sigue siendo un desafÃo clave.
El alto perfil de biodisponibilidad del sulforafano es una de sus ventajas. En personas con buen estado de salud general, la administración oral de 200 µmol de isotiocianatos de brotes de brócoli resultó en un pico de 0,943–2,27 µmol/L de isotiocianato en plasma una hora después de la ingestión.
En humanos, la masticación de coles de Bruselas libera el 39% de los glucosinolatos en forma de isotiocianatos medidos en la orina, mientras que sin masticación se excreta el 26% de los isotiocianatos. Esto ilustra la importancia de una masticación exhaustiva para activar el sistema de mirosinasa vegetal.
La aparición de metabolitos de sulforafano en orina y plasma se retrasa tras el consumo de polvos de brócoli deshidratado en comparación con el consumo de brotes de brócoli, probablemente debido a la falta de mirosinasa activa ingerida y a la dependencia del microbioma intestinal para suministrarla.
Las caracterÃsticas farmacocinéticas del PEITC incluyen absorción lineal y de primer orden, alta unión a proteÃnas y distribución tisular limitada por capacidad, y metabolismo reversible y eliminación hepática limitada por capacidad. El PEITC es metabolizado por la glutatión S-transferasa en el hÃgado, y el conjugado de glutatión del PEITC experimenta una conversión adicional a ácido mercaptúrico por la N-acetiltransferasa tanto en ratas como en humanos.
Dosis reportadas en los estudios
Las siguientes dosis se reportan directamente de los estudios clÃnicos y humanos citados y se presentan de manera descriptiva:
- Doce voluntarios humanos sanos recibieron dosis de preparaciones de brotes de brócoli cada 8 horas durante 7 dÃas (21 dosis totales). Las dosis utilizadas en tres cohortes fueron 25 μmol de glucosinolatos, 100 μmol de glucosinolatos y 25 μmol de isotiocianatos, respectivamente, equivalentes a recibir entre 75 y 300 μmol de glucosinolatos diarios (aproximadamente 12–50 g de semillas frescas de brócoli) o 75 μmol de isotiocianato diarios. No se reportaron eventos adversos clÃnicos.
- En un ensayo clÃnico de fase I, 200 mg de PEITC administrados por vÃa oral en voluntarios humanos alcanzaron 10 μM de PEITC en plasma.
- En un estudio piloto de 16 semanas en pacientes con VIH virológicamente suprimido, se administraron 225 μmol de sulforafano diarios, lo que demostró una reducción de la proteÃna C reactiva.
- Un estudio de suplementación con sulforafano de 12 semanas en el trastorno del espectro autista utilizó una dosis equivalente a 30 μmol.
- Según reportes en la literatura, 450 μmol de sulforafano en forma de bebida o sopa excede un nivel tolerable para individuos sanos, y una dosis máxima tolerada podrÃa ser de 200 μmol o menos.
- Se alcanza una concentración plasmática máxima de aproximadamente 1,0 μM mediante el consumo de 100 gramos de berro.
- Por cada 56,8 g de berro consumido, se liberan aproximadamente 12 mg de PEITC.
Consideraciones de seguridad e interacciones
Tolerabilidad general en niveles dietéticos
No hubo alteraciones en las pruebas estándar de quÃmica clÃnica (es decir, función hepática y renal) entre las mediciones previas y posteriores a la intervención en estudios de preparaciones de brotes de brócoli a dosis tÃpicas. A dosis alcanzables mediante el consumo dietético ordinario de verduras crucÃferas, los ITC se consideran generalmente bien tolerados.
Efectos gastrointestinales
Algunos posibles efectos adversos de la suplementación con sulforafano pueden incluir molestias gastrointestinales, como náuseas, vómitos y diarrea. Los isotiocianatos pueden irritar las mucosas al contacto o si se inhalan. La ingestión de grandes cantidades puede causar vómitos con sangre y diarrea. Estos efectos graves están asociados con el consumo de grandes cantidades, no con la ingesta dietética estándar.
Preocupaciones bociógenas y función tiroidea
Las verduras Brassica son una rica fuente de compuestos de azufre, como glucosinolatos e isotiocianatos, que proporcionan beneficios para la salud, pero también se sospecha que tienen un efecto bociógeno. Un estudio temprano examinó 32 tipos de pruebas hematológicas y quÃmicas, incluyendo pruebas de función tiroidea (TSH, T3 y T4). La alteración de la función tiroidea es una posible preocupación que ocasionalmente se plantea en asociación con las intervenciones basadas en crucÃferas, dada la presencia de niveles bajos de bociógenos.
Es importante distinguir entre el sulforafano especÃficamente y los compuestos bociógenos que se encuentran en las mismas verduras. El sulforafano no es en sà mismo un bociógeno; más bien, se deriva de la glucorafanina, un glucosinolato. Los efectos bociógenos están asociados con otros productos de degradación de glucosinolatos, como la goitrina (derivada de la gluconapina), no con el sulforafano ni con la mayorÃa de los ITC. Han surgido algunas preocupaciones de que el sulforafano pueda alterar la función de la hormona tiroidea y potencialmente actuar como bociógeno al competir con la captación de yodo. Sin embargo, los estudios a largo plazo en animales con deficiencia de yodo o hipotiroideos no mostraron efectos adversos con la suplementación de sulforafano en dosis altas.
Interacciones farmacológicas
El sulforafano puede interactuar con ciertos medicamentos, como los anticoagulantes, aumentando el riesgo de sangrado. El sulforafano puede disminuir los niveles de glucosa en sangre, por lo que podrÃa potenciar los efectos de los medicamentos utilizados para tratar la diabetes, como la insulina y los hipoglucemiantes orales.
Dado que los ITC modulan la actividad de las enzimas del citocromo P450 —tanto induciendo enzimas de fase II como inhibiendo determinados CYP de fase I—, existe una base teórica para interacciones con fármacos que son sustratos de estos sistemas enzimáticos. La significancia clÃnica de estas interacciones a niveles dietéticos de ingesta de ITC no se ha establecido de manera definitiva en estudios humanos.
Toxicidad a dosis altas
Estudios previos han reportado toxicidad a dosis más altas de sulforafano en ratas, lo que subraya la necesidad de prestar atención cuidadosa a los análisis de riesgo-beneficio y a la determinación de dosis terapéuticas. Se observó que dosis altas de SFN inyectadas por vÃa intraperitoneal en ratas provocaron efectos secundarios significativos, incluyendo sedación marcada (a 150–300 mg/kg), hipotermia (a 150–300 mg/kg), alteración de la coordinación motora (a 200–300 mg/kg), disminución de la fuerza del músculo esquelético (a 250–300 mg/kg) y muerte (a 200–300 mg/kg). Estos hallazgos resaltan la necesidad de estrategias de dosificación responsables. Estos datos provienen de la administración parenteral en animales y no son directamente extrapolables a dosis orales en humanos.
Embarazo y poblaciones vulnerables
También se ha descubierto que el sulforafano tiene efectos bociógenos, que pueden interferir con la función tiroidea y podrÃan exacerbar los trastornos tiroideos en algunos individuos. Además, la seguridad de los suplementos de sulforafano durante el embarazo y la lactancia no está bien establecida. Los datos sobre el uso de sulforafano en niños o en poblaciones de edad avanzada son escasos.
Variación genética: polimorfismos de GST
Actualmente se desconoce si la posible protección conferida por los isotiocianatos a través de la vÃa dependiente de Nrf2 se ve disminuida en individuos portadores de variantes nulas de GST. Algunos estudios observacionales, aunque no todos, han sugerido que los genotipos de GST podrÃan influir en las asociaciones entre el consumo de verduras crucÃferas y el riesgo de enfermedad. Los individuos homocigotos nulos para GSTM1 y/o GSTT1 —polimorfismos comunes— pueden metabolizar los ITC de manera diferente, lo que podrÃa alterar tanto la eficacia como la acumulación.
Resumen de la solidez de la evidencia
La literatura cientÃfica sobre los isotiocianatos es extensa a nivel preclÃnico, con una comprensión mecanÃstica sustancial establecida mediante investigación in vitro y en animales. La evidencia en humanos, aunque en crecimiento, se caracteriza por las siguientes limitaciones: los estudios clÃnicos suelen estar limitados por tamaños de muestra pequeños, heterogeneidad de los estudios y una alta variabilidad interindividual, particularmente relacionada con la microbiota intestinal y el fenotipo metabólico del huésped. EspecÃficamente para la quimioprevención del cáncer, el progreso hacia la traducción clÃnica ha sido bastante decepcionante, ya que los ensayos de prevención primaria requieren miles de sujetos y años de seguimiento para extraer conclusiones significativas. El campo continúa generando nuevos ensayos clÃnicos, particularmente para el sulforafano (el ITC más estudiado), pero la evidencia definitiva de beneficio clÃnico en humanos aún está por establecerse para la mayorÃa de las aplicaciones.
Referencias
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