sales de cetonas

Sales de cetonas

1. Identidad: nombres químicos, fuentes naturales y formas comunes

1.1 Identidad química

El cuerpo cetónico beta-hidroxibutirato (BHB) se sintetiza en el hígado a partir de ácidos grasos y representa un transportador esencial de energía desde el hígado hacia los tejidos periféricos cuando el suministro de glucosa es demasiado bajo para las necesidades energéticas del organismo, como durante periodos de ejercicio prolongado, inanición o ausencia de carbohidratos en la dieta. El beta-hidroxibutirato es la forma desprotonada del ácido beta-hidroxibutírico, cuya fórmula es CH₃CH₂OHCH₂COOH; la forma desprotonada presente a los niveles de pH biológico típicos es CH₃CH₂OHCH₂COO⁻.

La estructura química general del beta-hidroxibutirato tiene un sustituyente variable X; cuando X es hidrógeno, el compuesto es ácido beta-hidroxibutírico; cuando X es un ion metálico o un catión amínico, el compuesto es una sal de beta-hidroxibutirato. Las sales de cetonas son, por lo tanto, formas de BHB unidas a minerales o aminoácidos, fabricadas sintéticamente para su uso como suplementos dietarios. No se extraen de una fuente botánica; más bien, se producen mediante procesos de síntesis química o fermentación.

El BHB o sus precursores son la fracción cetónica administrada con mayor frecuencia, ya que el BHB es el cuerpo cetónico presente en circulación en mayor abundancia, es más estable que el acetoacetato y la acetona, y por lo tanto más fácil de formular.

1.2 Contraiones minerales y quiralidad

La forma de sales de BHB como alimento novedoso evaluada por la EFSA consiste en sales de BHB de sodio, magnesio y calcio, y se propone su uso por parte de adultos como ingrediente alimentario en una serie de categorías de alimentos y como suplemento alimenticio. Los datos proporcionados por el solicitante sobre la identidad, el proceso de producción y los datos de composición a lo largo del periodo de evaluación de riesgos se consideraron, en general, insatisfactorios.

Se aclaró que el alimento novedoso, tal como se pretende comercializar, es una mezcla de 59 % de BHB-Na, 27 % de BHB-Mg y 14 % de BHB-Ca. Algunas formulaciones también incluyen potasio como contraion mineral.

Un aspecto compositivo significativo se relaciona con la estereoquímica. En su presentación original, el solicitante dio a entender que las sales individuales eran mezclas racémicas de D,L-BHB, pero no aportó datos analíticos que lo respaldaran. Considerando la diferencia en el metabolismo entre los dos enantiómeros D- y L-BHB reportada en la literatura, la EFSA posteriormente solicitó al solicitante que proporcionara datos analíticos sobre la quiralidad de las sales de BHB. La vía IV suele utilizar una sal mineral de BHB, ya sea en una mezcla racémica de las isoformas D-BHB y L-BHB, o en sales enantioméricamente puras y no racémicas de la isoforma "fisiológica" D-BHB.

El R(D)-BHB y el S(L)-BHB son dos estereoisómeros —enantiómeros—, moléculas que son imágenes especulares entre sí. Si bien el R-βHB es el producto normal del metabolismo humano, se metaboliza mucho más rápido que el S-βHB. El S-βHB no es un producto normal del metabolismo humano; sin embargo, es un intermediario transitorio de la β-oxidación de ácidos grasos, por lo que la administración de la misma cantidad de S-βHB puede dar lugar a niveles más altos y más sostenidos de S-βHB en sangre en comparación con una administración similar de R-βHB.

1.3 Formas y preparaciones comunes

Los suplementos de cetonas exógenas se toman típicamente en forma líquida y contienen beta-hidroxibutirato (también conocido como 3-hidroxibutirato), que suele estar unido a un éster —un éster cetónico— o a una sal —una sal cetónica—. Algunos fabricantes producen suplementos de cetonas en forma de polvo o comprimidos; sin embargo, la mayoría de los estudios de investigación han utilizado formas líquidas.

Los primeros suplementos de cetonas exógenas disponibles comercialmente fueron las sales de cetonas y los monoésteres cetónicos. Las sales de cetonas son moléculas cetónicas unidas a un mineral y suelen estar disponibles (aunque no exclusivamente) en forma de polvo para mezclar con agua antes de su ingesta.

Las cetonas exógenas están disponibles comercialmente como sales de cetonas, ésteres de cetonas, o la combinación de ambos. Las sales de cetonas se distinguen de los ésteres de cetonas (como el (R)-3-hidroxibutil (R)-3-hidroxibutirato) en que no requieren la escisión enzimática de un enlace éster y aportan una carga mineral (electrolítica) inherente en cada dosis.

2. Contexto tradicional e histórico

2.1 Cetosis endógena: una historia evolutiva profunda

Las sales de cetonas, como suplementos sintéticos, no tienen un uso tradicional herbal o cultural al modo de los medicamentos botánicos. Su desarrollo es enteramente moderno y tiene su origen en la bioquímica del siglo XX. Sin embargo, los cuerpos cetónicos endógenos que estas sales imitan representan una de las adaptaciones metabólicas más antiguas de la biología humana.

La capacidad humana de producir y oxidar cuerpos cetónicos posiblemente evolucionó para mejorar la supervivencia durante la inanición, al proporcionar una fuente de energía para el cerebro y ralentizar la degradación de las reservas de carbohidratos y proteínas.

A finales de la década de 1960, estudios sobre la inanición prolongada en sujetos con obesidad fueron los primeros en establecer que los cuerpos cetónicos, BHB y AcAc, reemplazaban en gran medida a la glucosa como fuente de energía primaria del cerebro durante la inanición. Los sujetos con obesidad ayunaron entre 38 y 41 días, y este trabajo demostró cómo los seres humanos sobreviven y mantienen la función mental durante la hipoglucemia fisiológica.

2.2 La dieta cetogénica: precursor terapéutico histórico

El impacto de los cuerpos cetónicos en la función cerebral ya se había anticipado desde la década de 1920, cuando se observó que una dieta baja en carbohidratos y alta en grasas era exitosa para tratar la epilepsia pediátrica. Las dietas cetogénicas se han utilizado como terapia metabólica durante más de cien años; es bien sabido que los cuerpos cetónicos y el BHB no solo sirven como combustible auxiliar en sustitución de la glucosa, sino que también inducen características antioxidantes, antiinflamatorias y cardioprotectoras mediante la unión a varias proteínas diana, incluyendo la histona desacetilasa (HDAC) y los receptores acoplados a proteínas G (GPCR).

2.3 Desarrollo de las sales de cetonas exógenas

Los primeros trabajos de Cahill y Owen demostraron el grado en que el cerebro puede depender de las cetonas como fuente de energía frente a un déficit de glucosa. Sujetos obesos que ayunaron entre 5 y 6 semanas presentaron niveles altos de cetosis (~6 mM de BHB y 1 mM de AcAc), y se realizó cateterismo yugular para analizar las diferencias arteriovenosas en los metabolitos. Estas mediciones mostraron que dos tercios del combustible cerebral eran suministrados por BHB y AcAc.

El uso de BHB por vía IV en investigación se ha documentado desde la década de 1960. La transición de herramientas de investigación intravenosas a suplementos de consumo oral ocurrió décadas después. Ha existido un interés de larga data en el desarrollo de formas ingeribles de cuerpos cetónicos, lo que recientemente dio lugar a la disponibilidad comercial de suplementos de cetonas exógenas (EKS, por sus siglas en inglés).

Producidas de manera continua en condiciones fisiológicas, las concentraciones sanguíneas de cetonas aumentan durante la inanición. Tradicionalmente, la cetosis se ha logrado siguiendo una dieta "cetogénica" alta en grasas y baja en carbohidratos, pero la adherencia a este tipo de dietas puede ser difícil. Una forma alternativa de aumentar las concentraciones sanguíneas de D-β-hidroxibutirato (D-βHB) son las bebidas de cetonas, aunque los efectos metabólicos de las cetonas exógenas son relativamente desconocidos.

3. Constituyentes clave, compuestos activos y mecanismos de acción

3.1 Los tres cuerpos cetónicos

Los tres principales cuerpos cetónicos —beta-hidroxibutirato (BHB), acetoacetato (AcAc) y acetona— circulan por el torrente sanguíneo y suministran energía a los tejidos periféricos. El BHB es cuantitativamente la forma más importante presente en los suplementos de sales de cetonas, ya que es químicamente más estable que el AcAc y no se volatiliza como la acetona. El BHB es el cuerpo cetónico más abundante producido durante la cetosis, un proceso iniciado por el agotamiento de la glucosa y la β-oxidación de ácidos grasos en los hepatocitos.

3.2 Producción hepática y la enzima BDH1

La misma enzima, la β-hidroxibutirato deshidrogenasa (BDH1; EC 1.1.1.30), interconvierte el BHB y el acetoacetato tanto en el paso final de la cetogénesis como en el primer paso de la utilización del BHB. La BDH1 confiere quiralidad al BHB. La regulación de la síntesis de BHB se controla mediante dos mecanismos principales: la disponibilidad de sustrato en forma de ácidos grasos, y la expresión y actividad de la enzima HMG-CoA sintasa (HMGCS2; EC 2.3.3.10). La cetogénesis ocurre principalmente en el hígado, aunque la expresión de HMGCS2 puede ser suficiente para producir cetogénesis en otros tejidos.

3.3 El BHB como sustrato energético

Sintetizado en el hígado mediante la cetogénesis, el BHB actúa como sustrato energético esencial durante la privación de glucosa, favoreciendo la supervivencia al utilizar eficientemente las reservas de grasa. Atraviesa la barrera hematoencefálica, proporcionando energía para la función neuronal.

De particular relevancia para los atletas son las acciones metabólicas de los cuerpos cetónicos que alteran la utilización de sustratos al atenuar la utilización de glucosa en los tejidos periféricos, ejercer efectos antilipolíticos en el tejido adiposo y atenuar la proteólisis en el músculo esquelético.

3.4 Funciones de señalización: inhibición de HDAC y activación de GPCR

Además de su actividad como metabolito energético, se comprende cada vez más que el BHB tiene funciones de señalización celular. Estas funciones de señalización del BHB vinculan de manera amplia el entorno externo con la regulación epigenética de genes y la función celular, y sus acciones pueden ser relevantes para diversas enfermedades humanas, así como para el envejecimiento humano.

El BHB influye en la expresión génica, el metabolismo lipídico y la inflamación mediante su inhibición de las histona desacetilasas (HDAC) de clase I y la activación de receptores acoplados a proteínas G (GPCR), específicamente HCAR2 y FFAR3. Estas acciones conducen a una mejor función mitocondrial, una reducción del estrés oxidativo y la regulación de las vías inflamatorias, con implicaciones para el mantenimiento muscular, la neuroprotección y la regulación metabólica.

Se ha demostrado que el β-OHB derivado de ácidos grasos activa específicamente los receptores HCAR2 dentro de concentraciones de β-OHB fisiológicamente relevantes (Ki = 0.7 mM), típicamente observadas en el suero durante el ayuno de corta duración.

3.5 Autofagia, biogénesis mitocondrial y efectos epigenéticos

El impacto del BHB se extiende a vías celulares que incluyen la autofagia, la biogénesis mitocondrial y la regulación epigenética. Al modular la autofagia, el BHB asegura la integridad y función mitocondrial a través de intrincadas vías moleculares que involucran a AMPK, mTOR, PINK1/Parkin, entre otras. Esta regulación desempeña funciones vitales en enfermedades neurodegenerativas, trastornos metabólicos, cáncer y enfermedades cardiovasculares, reduciendo el estrés oxidativo.

3.6 Efectos sobre los neurotransmisores

El BHB atraviesa la barrera hematoencefálica, proporcionando energía para la función neuronal, potenciando procesos cognitivos como el aprendizaje y la memoria, y ofreciendo neuroprotección al modular la plasticidad sináptica y los niveles de neurotransmisores.

El BHB y el AcAc reducen las tasas de disparo en las neuronas del giro dentado al favorecer el estado de apertura de los canales de potasio sensibles al ATP (K-ATP), que pueden ser bloqueados por el ATP intracelular. Esta modulación de canales iónicos es uno de los mecanismos propuestos que subyacen a las propiedades anticonvulsivas de los cuerpos cetónicos.

4. Evidencia científica por área de uso

4.1 Elevación de los niveles de cetonas en sangre: farmacocinética establecida

En voluntarios humanos sanos que participaron en tres estudios metabólicos aleatorizados de bebidas que contenían un éster de cetonas (KE) o sales de cetonas (KS; βHB de sodio más potasio), ambas bebidas, que aportaban ~12 o ~24 g de βHB, elevaron las concentraciones sanguíneas de D-βHB (D-βHB Cmax: KE 2.8 mM, KS 1.0 mM, P < 0.001), las cuales regresaron a los valores iniciales dentro de 3–4 horas.

Las sales de cetonas están compuestas por BHB unido a iones minerales como sodio, potasio, calcio o magnesio. Estas sales suelen ser más agradables al paladar y accesibles para los consumidores, pero producen niveles pico de cetonas más bajos —típicamente entre 0.5 y 1.0 mmol/L tras la ingesta. Si bien las sales de cetonas pueden aumentar los niveles de BHB circulante, los efectos son comparativamente modestos —típicamente con un pico alrededor de 0.5 a 1.0 mmol/L— debido a tasas de absorción más lentas y una biodisponibilidad general más baja.

Un estudio piloto cruzado aleatorizado con 13 adultos sanos (edad promedio 21.6 ± 4.3 años), con un diseño triple ciego controlado con placebo, investigó los cambios en el acetoacetato circulante tras la suplementación con sales de cetonas. Los participantes consumieron KS o un placebo de sabor equivalente, con un periodo de lavado de una semana, y se tomaron muestras de sangre antes y 30 minutos después de consumir cada suplemento, midiéndose los niveles plasmáticos de acetoacetato y BHB mediante cromatografía de gases/espectrometría de masas.

4.2 Rendimiento atlético y deportivo

Fuerza de la evidencia: mixta a débil específicamente para las sales; predominantemente nula en cuanto a la mejora del rendimiento.

Los suplementos de cetonas exógenas en forma de sales de cetonas y ésteres de cetonas, además de compuestos cetogénicos como el 1,3-butanodiol y los triglicéridos de cadena media, facilitan un aumento agudo y transitorio de las concentraciones circulantes de AcAc y βHB, lo que se ha denominado "cetosis nutricional aguda" o "cetosis exógena intermitente".

Algunos estudios han sugerido efectos beneficiosos de los EKS sobre el rendimiento de resistencia, la recuperación y el sobreentrenamiento, aunque muchos estudios no han logrado observar beneficios de la cetosis nutricional aguda sobre el rendimiento o la recuperación.

Un metaanálisis citado en la literatura no encontró un beneficio general en el rendimiento: un metaanálisis que incluyó un total de 13 estudios encontró que la suplementación aguda con cetonas no ejerce efectos sobre el rendimiento general (g de Hedges = −0.05; IC del 95 %: −0.30 a 0.20; P = 0.682). La ausencia de un efecto de mejora del rendimiento se confirmó al analizar por separado el rendimiento en pruebas de resistencia contrarreloj (g de Hedges = −0.04; IC del 95 %: −0.35 a 0.28; P = 0.820).

Una revisión sistemática tuvo como objetivo determinar los efectos tanto de los precursores de cetonas como de los monoésteres sobre el rendimiento en el ejercicio de resistencia; se realizó una búsqueda sistemática en PubMed, SPORTDiscus y CINAHL en busca de ensayos controlados aleatorizados que investigaran resultados de rendimiento de resistencia en respuesta a la ingesta de un suplemento de cetonas en comparación con un control nutritivo o no nutritivo en humanos. La búsqueda arrojó 569 artículos, de los cuales ocho fueron incluidos (80 participantes; 77 hombres y tres mujeres).

Un estudio que examinó específicamente las sales de cetonas —en lugar de los ésteres, más potentes— en un contexto de rendimiento físico de corta duración informó que el β-OHB en sangre se elevó con las KS, alcanzando un pico de 0.76 ± 0.32 mM. La glucosa en sangre fue más baja con las KS en comparación con el placebo. No hubo diferencias entre los tratamientos en la frecuencia cardiaca, la percepción subjetiva del esfuerzo, el desafío de cálculo mental o la prueba de Stroop de color y palabra. En general, este estudio sugiere que las KS no son ayudas eficaces para mejorar el rendimiento cognitivo durante un desafío de doble estrés, lo cual podría explicarse en parte por la incapacidad de los suplementos comerciales de KS actualmente disponibles para elevar las concentraciones sanguíneas de β-OHB por encima de ~1.0 mM.

Una revisión sistemática de 2025 sobre el rendimiento aeróbico en corredores de resistencia evaluó los efectos de las dietas cetogénicas o los suplementos de cetonas (ésteres o sales de cetonas, triglicéridos de cadena media, o 1,3-butanodiol) sobre el rendimiento aeróbico de corredores de resistencia adultos, con una búsqueda sistemática realizada en PubMed, Web of Science, ProQuest y Science Direct para publicaciones hasta octubre de 2023, incluyendo estudios en humanos tras una selección independiente por parte de dos revisores.

4.3 Glucosa en sangre y control glucémico

Fuerza de la evidencia: moderada para la reducción aguda de la glucosa; preliminar en cuanto al beneficio glucémico clínico en enfermedades.

Los suplementos de cetonas desarrollados recientemente (monoéster o sal) elevan de forma aguda el β-hidroxibutirato (BHB) en sangre exógenamente, sin periodos prolongados de ayuno o restricción de carbohidratos. Estudios previos (a pequeña escala) han encontrado un efecto reductor de la glucosa en sangre.

Una revisión sistemática y metaanálisis publicado en Advances in Nutrition (2022) examinó este efecto en una variedad de tipos de estudio. En ambos análisis, se observaron efectos significativamente mayores con los monoésteres de cetonas en comparación con las sales (P < 0.001). La evidencia disponible indica que la ingesta aguda de cetonas exógenas provoca un aumento del BHB en sangre y una disminución de la glucosa en sangre. Se encontró evidencia limitada sobre la suplementación prolongada con cetonas.

En general, estos hallazgos muestran que las cetonas exógenas son capaces tanto de reducir la glucosa en sangre en estado de ayuno como de atenuar las excursiones glucémicas posprandiales, y un metaanálisis reciente sugiere una fuerte relación lineal entre la exposición al β-OHB plasmático (es decir, medidas de la concentración máxima, así como el área bajo la curva) y la magnitud del efecto reductor de la glucosa. Se ha demostrado repetidamente que las cetonas exógenas —administradas ya sea por vía intravenosa u oral— reducen la producción endógena de glucosa.

Estos estudios destacan el potencial terapéutico de la suplementación con cetonas exógenas para afecciones relacionadas con la hiperglucemia, como la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2. Sin embargo, la mayor parte de la evidencia de una reducción significativa de la glucosa proviene de estudios con ésteres de cetonas que logran concentraciones pico de BHB más altas; las elevaciones más modestas de BHB producidas por las sales de cetonas disponibles comercialmente muestran efectos correspondientemente menores.

4.4 Función cognitiva y metabolismo cerebral

Fuerza de la evidencia: preliminar en adultos sanos; con cierta señal en poblaciones con deterioro metabólico o cognitivo.

Cuando la disponibilidad de glucosa se reduce de forma aguda mediante hipoglucemia experimental, el aporte adicional de cetonas, ya sea mediante infusión o ingesta de ácidos grasos de cadena media, preserva las funciones cognitivas en pacientes con diabetes tipo 1 y en individuos sanos, y aumenta el umbral glucémico para los síntomas y la respuesta hormonal contrarreguladora. Esto sugiere que los cuerpos cetónicos no solo son capaces de ahorrar glucosa, sino que también sostienen el metabolismo cerebral durante crisis energéticas sin necesidad de adaptaciones previas por ayuno.

En 1967, se descubrió que los cuerpos cetónicos reemplazan a la glucosa como principal combustible del cerebro en situaciones de ayuno prolongado o escasez de glucosa, pudiendo suministrar hasta el 60 % de las necesidades energéticas del cerebro.

Una revisión sistemática y metaanálisis de 2025 sobre cuerpos cetónicos exógenos y cognición identificó una variedad de resultados. Los resultados más comúnmente evaluados se centraron en la función cognitiva y el rendimiento físico. La función cognitiva se evaluó mediante diversas herramientas, siendo el Mini-Examen del Estado Mental (MMSE) y la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer-Subescala Cognitiva (ADAS-Cog) las más frecuentemente utilizadas. También se emplearon comúnmente pruebas neuropsicológicas como la Prueba del Trazo (Trail Making Test) y la Prueba de Stroop. Estas evaluaciones se aplicaron en diversas poblaciones, incluyendo adultos sanos, personas con deterioro cognitivo leve (DCL) y pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA).

Un ensayo cruzado aleatorizado de éster de cetonas (no sal) en 20 sujetos (10 con síndrome metabólico, 10 sin él) encontró que la función cognitiva, el apetito subjetivo y los gases respiratorios se midieron al inicio y durante 2 horas después de la ingesta de una bebida de KE o placebo asignada de manera aleatoria, y que también se recopiló la ingesta de alimentos posterior a la prueba. Independientemente del grupo de síndrome metabólico, los índices de memoria de trabajo mejoraron significativamente (p ≤ .035), y la glucosa en sangre disminuyó significativamente (p < .001), tras la ingesta de KE. Este hallazgo proviene de un estudio con éster de cetonas y puede no generalizarse a las concentraciones más bajas de BHB típicamente alcanzadas con sales de cetonas.

Un estudio en un contexto de deterioro cognitivo leve encontró: en un ensayo controlado aleatorizado, seis meses de consumo de una bebida cetogénica a base de MCT mejoraron la memoria, la fluidez verbal, la denominación por confrontación y la atención visual y el cambio de tarea en personas con DCL. Algunos de los beneficios observados se correlacionaron positivamente con la concentración sanguínea de cetonas, lo que respalda un posible papel central. Este estudio utilizó una formulación a base de MCT, no sales de BHB directamente.

En adultos sanos sin deterioro neurológico, un estudio que utilizó específicamente suplementos comerciales de sales de cetonas concluyó: las KS no son ayudas eficaces para mejorar el rendimiento cognitivo durante un desafío de doble estrés, lo cual podría explicarse en parte por la incapacidad de los suplementos comerciales de KS actualmente disponibles para elevar las concentraciones sanguíneas de β-OHB por encima de aproximadamente 1.0 mM.

4.5 Enfermedad neurológica: enfermedad de Alzheimer y deterioro cognitivo leve

Fuerza de la evidencia: emergente para las intervenciones basadas en cetonas en general; datos clínicos insuficientes específicos para las sales de cetonas.

Las cetonas elevadas se asocian con un mejor rendimiento cognitivo y con afecciones cognitivas asociadas, como la enfermedad de Alzheimer. También pueden ser relevantes las mejoras en la salud metabólica, como una mejor tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina, y la reducción de la presión arterial.

La mayoría de las enfermedades neurodegenerativas relacionadas con la edad se caracterizan por el deterioro cognitivo, siendo una de las más comunes la enfermedad de Alzheimer (EA). La base teórica para el uso de cetonas exógenas en la EA se sustenta en evidencia de hipometabolismo de glucosa cerebral en pacientes con EA, proponiéndose las cetonas como un combustible alternativo. Sin embargo, la evidencia publicada de ensayos en humanos en esta área utiliza principalmente ésteres de cetonas o suplementación con MCT; la evidencia directa de la suplementación con sales de cetonas específicamente en poblaciones con EA o DCL sigue siendo limitada al momento de redactar este texto.

4.6 Salud cardiovascular y metabólica

Fuerza de la evidencia: preliminar; en gran medida mecanicista y de corto plazo.

Con niveles elevados de cetonas pueden producirse mejoras en la salud metabólica, como una mejor tolerancia a la glucosa y sensibilidad a la insulina, y una reducción de la presión arterial, los triglicéridos circulantes y la inflamación, mejorando con ello afecciones relacionadas como la enfermedad cardiovascular y la diabetes tipo 2. Sin embargo, se trata en gran medida de asociaciones hipotéticas basadas en cambios de biomarcadores a corto plazo, no de resultados establecidos a partir de ensayos a largo plazo de suplementación con sales de cetonas.

La capacidad del BHB para modular la lipólisis del tejido adiposo y las respuestas inmunitarias destaca su potencial más amplio en el manejo de afecciones metabólicas crónicas y el envejecimiento.

4.7 Trastornos convulsivos y neuroprotección

Fuerza de la evidencia: establecida para la dieta cetogénica; muy limitada e indirecta específicamente para las sales de cetonas exógenas.

En la década de 1920, los investigadores desarrollaron una dieta basada en grasas que induce el mismo cambio metabólico sin necesidad de restricción calórica. La dieta cetogénica, como se le conoce, se ha utilizado desde entonces como tratamiento no farmacológico de la epilepsia pediátrica.

Las emulsiones de dieta cetogénica y los tratamientos combinados de emulsión de dieta cetogénica más MCT fueron eficaces para prevenir las convulsiones tónico-clónicas inducidas por oxígeno hiperbárico en ratas, pero el BHB en forma de sal de cetonas y el 1,3-butanodiol no lo fueron. Este estudio en animales encontró específicamente que las sales de cetonas eran menos eficaces que otras formulaciones de cetonas en un modelo de convulsiones, lo que subraya la importancia de distinguir entre las diferentes preparaciones de cetonas exógenas.

5. Sistemas corporales y áreas de salud

Con base en la literatura mecanicista y clínica publicada, las sales de cetonas y su componente activo, el BHB, se asocian con los siguientes sistemas corporales y ámbitos de salud:

• Sistema nervioso central: el BHB atraviesa la barrera hematoencefálica, proporcionando energía para la función neuronal, potenciando procesos cognitivos como el aprendizaje y la memoria, y ofreciendo neuroprotección al modular la plasticidad sináptica y los niveles de neurotransmisores.
• Sistema metabólico/endocrino: el BHB influye en la expresión génica, el metabolismo lipídico y la inflamación mediante su inhibición de las HDAC de clase I y la activación de GPCR, específicamente HCAR2 y FFAR3.
• Sistema cardiovascular: se ha observado que el gasto cardiaco aumenta con el incremento de la concentración de BHB durante la infusión IV, y que la función cognitiva mejora con el aumento de la concentración de BHB con la suplementación oral de cetonas.
• Músculo esquelético: los cuerpos cetónicos pueden atenuar la proteólisis en el músculo esquelético, lo cual tiene implicaciones para la preservación muscular durante la restricción calórica o el estrés metabólico.
• Tejido adiposo: el β-OHB activa los receptores HCAR2 y reduce la lipólisis en los adipocitos, posiblemente creando un mecanismo de retroalimentación negativa para regular la disponibilidad de grasa.
• Homeostasis mitocondrial y celular: al modular la autofagia, el BHB asegura la integridad y función mitocondrial a través de intrincadas vías moleculares que involucran a AMPK, mTOR, PINK1/Parkin, entre otras.

6. Formas de dosificación y dosis reportadas en los estudios

Los suplementos de cetonas exógenas se toman típicamente en forma líquida y contienen beta-hidroxibutirato, a menudo unido a una sal. Algunos fabricantes producen suplementos de cetonas en forma de polvo o comprimidos; sin embargo, la mayoría de los estudios de investigación han utilizado formas líquidas.

El rango de dosis reportado en los estudios en humanos para las sales de cetonas es amplio. Específicamente para las sales de cetonas, las dosis utilizadas en los estudios oscilan entre 140 y 468 miligramos por kilogramo de peso corporal, o un total de 6 a 36 gramos.

En el estudio comparativo de Stubbs y colaboradores sobre un éster de cetonas frente a sales de cetonas (KS; BHB de sodio más potasio), 15 participantes consumieron bebidas de KE o KS que aportaban ~12 o ~24 g de βHB. Ambas bebidas elevaron las concentraciones sanguíneas de D-βHB, alcanzando el KE una Cmax de D-βHB de 2.8 mM y el KS una Cmax de D-βHB de 1.0 mM, valores que regresaron al nivel inicial dentro de 3–4 horas.

En un estudio de tolerabilidad y aceptabilidad, el propósito fue examinar la tolerabilidad, la aceptabilidad y las respuestas de R-beta-hidroxibutirato circulante y de glucosa a un monoéster de cetonas y a una combinación de monoéster de cetonas/sal, a 5 g y 10 g de R-βHB total, en comparación con un control con placebo. Las cinco condiciones del estudio incluyeron el control con placebo, 5 g de monoéster de cetonas, 10 g de monoéster de cetonas, 5 g de monoéster de cetonas/sal, y 10 g de monoéster de cetonas/sal.

En un estudio de seguridad y tolerabilidad de D-BHB libre (no unido como sal), los investigadores evaluaron la seguridad y tolerabilidad del D-BHB libre administrado por vía oral en una muestra equilibrada por sexo y edad de 24 adultos asintomáticos y aparentemente sanos. El estudio monitoreó parámetros clínicos durante 4 semanas.

Si bien el número de estudios publicados en humanos es limitado, la mayoría de los estudios muestran que las cetonas exógenas pueden aumentar de forma segura y eficaz las concentraciones de cetonas circulantes sin introducir cambios dietéticos extensos, como la restricción de energía o de carbohidratos.

7. Consideraciones de seguridad e interacciones

7.1 Evaluación regulatoria de la EFSA

Tras una solicitud de la Comisión Europea, se pidió al Panel de la EFSA sobre Nutrición, Alimentos Novedosos y Alérgenos Alimentarios que emitiera una opinión sobre las sales de β-hidroxibutirato como alimento novedoso, conforme al Reglamento (UE) 2015/2283. El alimento novedoso consiste en sales de BHB de sodio, magnesio y calcio, y se propone su uso por parte de adultos como ingrediente alimentario en varias categorías de alimentos y como suplemento alimenticio. Los datos proporcionados por el solicitante sobre la identidad, el proceso de producción y los datos de composición a lo largo del periodo de evaluación de riesgos se consideraron, en general, insatisfactorios.

El Panel de la EFSA señaló inconsistencias en la presentación de informes del artículo de prueba utilizado en el estudio de toxicidad subcrónica y en los estudios en humanos proporcionados por el solicitante.

7.2 Efectos adversos gastrointestinales

Un estudio de Stubbs y colaboradores encontró que los síntomas gastrointestinales bajos eran más frecuentes y graves con las sales de cetonas en comparación con el monoéster de cetonas. En última instancia, la mayor carga de sal de las sales de cetonas puede resultar en una menor tolerabilidad en comparación con el KME, aunque el KME puede ser menos aceptable debido a su sabor fuerte y desagradable.

En el estudio de tolerabilidad del D-BHB libre a lo largo de 4 semanas: los efectos secundarios más reportados (19/720, o 2.6 %) fueron malestar gastrointestinal, dolor de cabeza (7/720, o 1 %) y pérdida de apetito (7/720, o 1 %). El resto de los síntomas secundarios reportados se presentaron en menos del 1 % de las ocasiones.

Ningún participante presentó anomalías en el equilibrio ácido-base ni anomalías electrolíticas. Se reportaron síntomas secundarios solo después del 6.2 % del total de tomas de la bebida, y ninguno de los reportes describió el síntoma como "grave".

7.3 Carga electrolítica y consideraciones cardiovasculares

Debido a que las sales de cetonas aportan minerales como sodio, calcio, magnesio y potasio, el uso frecuente o en dosis altas puede alterar el equilibrio electrolítico, especialmente en personas con afecciones renales o cardiacas.

En un estudio de seguridad en adolescentes que utilizó BHB unido a sales de sodio, calcio y magnesio: el estudio encontró que la presión arterial sistólica, la presión arterial diastólica, la frecuencia cardiaca y la saturación de oxígeno no se vieron afectadas en estado de reposo. Investigaciones previas habían encontrado que la infusión IV de sales de cetonas aumentaba la frecuencia cardiaca. Este hallazgo contrario puede atribuirse al método de ingesta, la salud y edad de los sujetos, y la combinación de sales de cetonas con glucosa que se infundió.

La gran brecha de seguridad es la falta de datos a largo plazo. La mayoría de los ensayos duran horas o semanas. Carecemos de evidencia de alta calidad sobre el uso diario crónico durante meses o años, y sobre los efectos en la función renal, el equilibrio mineral, el riesgo cardiovascular o la regulación metabólica.

7.4 Reducción de la glucosa en sangre y riesgo de hipoglucemia

Las cetonas exógenas pueden reducir los niveles de glucosa en sangre. En pacientes con diabetes que toman insulina o medicamentos orales, esto puede aumentar el riesgo de hipoglucemia si no se controla cuidadosamente.

Este efecto reductor de la glucosa se ha demostrado de manera consistente. Un metaanálisis reciente sugirió una fuerte relación lineal entre la exposición al β-OHB plasmático (es decir, medidas de la concentración máxima, así como el área bajo la curva) y la magnitud del efecto reductor de la glucosa.

7.5 Mezclas racémicas y la cuestión del L-BHB

La mayoría de las sales de cetonas disponibles comercialmente se reportaron originalmente como mezclas racémicas de D,L-BHB. La EFSA solicitó posteriormente a los solicitantes que proporcionaran datos analíticos sobre la quiralidad de las sales de BHB, dada la diferencia en el metabolismo entre los dos enantiómeros reportada en la literatura. El R(D)-BHB y el S(L)-BHB son dos estereoisómeros. Si bien el R-βHB es el producto normal del metabolismo humano, se metaboliza mucho más rápido que el S-βHB. El S-βHB no es un producto normal del metabolismo humano; sin embargo, es un intermediario transitorio de la β-oxidación de ácidos grasos, y la administración de la misma cantidad de S-βHB puede dar lugar a niveles más altos y más sostenidos de S-βHB en sangre. El perfil de seguridad a largo plazo del L-BHB circulante en humanos no se ha establecido de manera sistemática.

7.6 Poblaciones que requieren precaución

Las sales de cetonas pueden aumentar los niveles de electrolitos. Niveles más altos pueden ser perjudiciales si una persona tiene una afección médica, como enfermedad renal, que afecte su capacidad para regular los electrolitos.

Hay una serie de preguntas que el campo debe abordar para un uso óptimo en humanos, incluyendo las respuestas variables entre las cetonas exógenas disponibles a diferentes dosis, la frecuencia de dosificación, y su tolerabilidad, aceptabilidad y eficacia en ensayos clínicos a largo plazo.

7.7 Vacíos y limitaciones en la evidencia

Si bien los hallazgos muestran que el BHB es un agente terapéutico prometedor, se requiere más investigación para determinar las estrategias óptimas de dosificación, los efectos a largo plazo y su potencial de traducción en entornos clínicos. Comprender los mecanismos del BHB facilitará su desarrollo como una nueva estrategia terapéutica para múltiples sistemas orgánicos afectados por el envejecimiento y la enfermedad.

Es importante señalar que la mayor parte de la literatura mecanicista se refiere al BHB en general —ya sea producido de forma endógena, administrado por vía intravenosa, o mediante ésteres de cetonas—. Los ensayos clínicos en humanos que utilizan específica y exclusivamente formulaciones orales de sales de cetonas siguen siendo comparativamente limitados, y las concentraciones pico de BHB alcanzables con las sales de cetonas (~0.5–1.0 mM) son sistemáticamente más bajas que las de los ésteres de cetonas (~1.5–3.0 mM), lo que puede limitar la magnitud de los efectos fisiológicos observados en los estudios específicos de sales.

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