Kluyveromyces marxianus
1. Identidad
Clasificación taxonómica y nomenclatura
Kluyveromyces marxianus es una especie de levadura ascomiceta termotolerante de la familia Saccharomycetaceae, caracterizada por su rápida velocidad de crecimiento—la más rápida entre los microbios eucariotas, con un tiempo de generación de aproximadamente 70 minutos—y su capacidad para asimilar diversas fuentes de carbono como lactosa, xilosa e inulina. Esta levadura homotálica y hemiascomiceta se reproduce mediante gemación multilateral, formando células ovaladas a alargadas y pseudohifas bajo ciertas condiciones, y está filogenéticamente muy relacionada con Saccharomyces cerevisiae, siendo una especie hermana de Kluyveromyces lactis.
Su metabolismo Crabtree-negativo favorece la respiración sobre la fermentación, lo que permite un crecimiento eficiente en un amplio rango de pH y temperaturas de hasta 52 °C, con una fermentación óptima a 45 °C. A diferencia de Saccharomyces cerevisiae, la mayoría de las cepas de K. marxianus son aparentemente Crabtree-negativas o presentan características de respiración aeróbica, lo cual es un fenotipo deseable para la biosíntesis a gran escala de productos asociados con la formación de biomasa, ya que el etanol, como subproducto no deseado, puede evitarse en condiciones aeróbicas.
Sinónimos y anamorfo
Esta especie es la fase sexual (teleomorfo) de Atelosaccharomyces pseudotropicalis, también conocida como Candida kefyr. El nombre anamorfo de K. marxianus es Candida kefyr. Entre los sinónimos de esta especie se incluyen Dekkeromyces marxianus, Guilliermondella marxiana, Zygofabospora marxiana, Zygorenospora marxiana y Zygosaccharomyces marxianus.
Historia taxonómica
Esta especie fue descrita por primera vez en el género Saccharomyces como S. marxianus por el micólogo danés Emil Christian Hansen a partir de mosto de cerveza. La nombró en honor al zimólogo Louis Marx, de Marsella, quien la aisló por primera vez a partir de uva. La especie fue transferida al género Kluyveromyces por van der Walt en 1956. Esta reclasificación formó parte de esfuerzos más amplios para reorganizar la taxonomía de las levaduras con base en la formación de ascosporas, el desarrollo de pseudohifas y los perfiles de fermentación, distinguiendo a Kluyveromyces de otras levaduras endomicetáceas. El género en sí fue propuesto por primera vez por van der Walt en 1956 para acomodar especies que producen ascos multiesporados, con ampliaciones posteriores que incorporaron taxones fermentadores de lactosa como K. marxianus.
Hábitats naturales y fuentes
K. marxianus es una de las levaduras no convencionales más prometedoras, generalmente aislada de hábitats naturales muy diversos, como productos lácteos fermentados tradicionales, granos de kéfir, aguas residuales de la industria azucarera, hojas de sisal y plantas. Las levaduras incluidas en el género Kluyveromyces se han aislado de entornos tan diversos como el suelo, plantas, frutas, cerveza, vino, insectos, agua de mar, alimentos, animales y humanos. K. marxianus se ha aislado en productos lácteos, hojas de sisal y aguas residuales de fábricas de fabricación de azúcar. También es un colonizador natural de plantas, incluido el maíz.
Formas y preparaciones comunes
K. marxianus es una especie de levadura no convencional utilizada en productos nutricionales, particularmente como fuente de proteínas, vitaminas y compuestos bioactivos. Históricamente, se ha utilizado en la industria láctea para procesos de fermentación debido a su rápido crecimiento y capacidad para metabolizar lactosa. Su aplicación en suplementos nutricionales y alimentos funcionales se basa en su alto contenido de aminoácidos esenciales, vitaminas del grupo B y metabolitos antioxidantes.
En contextos de suplementación, K. marxianus se suministra típicamente como:
- Biomasa de levadura seca / polvo de proteína unicelular (SCP) — la forma de célula entera tratada con calor o de extracto celular utilizada como ingrediente nutricional o suplemento proteico.
- Células vivas o liofilizadas (secadas por congelación) — utilizadas en preparaciones probióticas para la entrega de organismos viables. La liofilización se ha aplicado a K. marxianus como cultivo iniciador para fermentaciones de kéfir.
- Componente de producto lácteo fermentado — presente como constituyente activo en el kéfir y ciertos quesos fermentados consumidos como alimentos enteros.
- Extractos de la pared celular — que incluyen fracciones polisacáridas como β-glucanos y mananos, utilizados en investigación y en preparaciones nutracéuticas emergentes.
2. Uso tradicional e histórico
Kéfir y tradiciones lácteas fermentadas
Los orígenes del kéfir son anteriores a los registros escritos y se ha consumido durante siglos como parte de la dieta diaria, valorado por sus propiedades percibidas de promoción de la salud. Debido a su larga historia de consumo, el kéfir ha atraído un creciente interés científico como alimento funcional.
K. marxianus representa más del 90% de la población de levaduras del kéfir, y recientemente se ha explorado activamente su potencial probiótico, con un enfoque en sus beneficios para la salud y su seguridad. El kéfir se produce tradicionalmente fermentando leche con granos de kéfir, que consisten en una comunidad microbiana compleja de bacterias ácido-lácticas y levaduras, incluyendo Kluyveromyces marxianus. La norma de la Comisión del Codex Alimentarius para leches fermentadas (CXS 243-2003) menciona específicamente a Kluyveromyces marxianus como una de las levaduras fermentadoras de lactosa constitutivas de los granos de kéfir auténticos, y requiere que los productos vendidos como "kéfir" se elaboren con un cultivo originado a partir de granos de kéfir que contengan ese consorcio definido de bacterias ácido-lácticas y levaduras en simbiosis.
K. marxianus y otras especies relacionadas de Kluyveromyces poseen actividades proteolíticas y lipolíticas débiles. La capacidad de las especies de Kluyveromyces para metabolizar los componentes de la leche (lactosa, proteínas y grasas) las hace muy importantes en la maduración del queso y en productos lácteos fermentados como el kéfir, ya que contribuyen a la maduración y a la formación de aroma. La producción de etanol y CO₂ debido a la fermentación de la lactosa por parte de las especies de Kluyveromyces le da al kéfir su aroma alcohólico particular.
Los animales productores de leche (vaca, oveja y cabra) fueron todos domesticados hace entre 8000 y 10 000 años, y el análisis paleoproteómico del cálculo dental ha demostrado que los humanos consumían leche, probablemente en forma de queso u otros productos fermentados, ya hace 5500 años. Dado que la estimación de la edad de la introgresión del gen de metabolismo de la lactosa en Kluyveromyces se extiende hasta el período de domesticación de los animales productores de leche, es plausible que la selección ocurriera como resultado de la actividad humana durante la producción de productos lácteos fermentados como el queso o el kéfir.
Bebidas fermentadas tradicionales
Se han caracterizado aislados de K. marxianus a partir del proceso de elaboración de bebidas alcohólicas tradicionales mexicanas derivadas del agave, incluyendo el pulque y el mezcal de henequén (Agave fourcroydes). K. marxianus contribuye a fermentaciones espontáneas en productos lácteos como el queso y el kéfir, donde fermenta la lactosa para producir compuestos aromáticos volátiles como etanol, acetaldehído y ésteres que mejoran los perfiles de sabor. En estos procesos naturales, la levadura contribuye a la preservación al reducir el pH e inhibir organismos de deterioro mediante la producción de metabolitos.
Proteína unicelular como recurso nutricional
K. marxianus se ha utilizado históricamente para producir compuestos de valor agregado, incluyendo bioetanol, compuestos de aroma y sabor, polisacáridos como la inulina y proteína unicelular (SCP). Dado que la SCP de especies fúngicas presenta un perfil nutricional rico que contiene aminoácidos valiosos, ha generado interés como fuente alternativa de proteína. Esta aplicación, especialmente el crecimiento de K. marxianus en suero de queso para producir biomasa comestible, se ha explorado al menos desde la segunda mitad del siglo XX como un medio práctico de valorizar los desechos de la industria láctea mientras se produce un ingrediente nutricional.
3. Constituyentes clave y compuestos activos
Composición de macronutrientes: proteína y aminoácidos
Se estudió el perfil de aminoácidos de la proteína unicelular de Kluyveromyces marxianus var. marxianus (ATCC 8554) cultivada en suero como sustrato. Los bioprocesos se llevaron a cabo a pH 5.0, 30 °C y 200 rpm durante 12 h en un biorreactor; se midieron la humedad, los lípidos y el contenido de proteína cruda de la biomasa obtenida. Los resultados indicaron un contenido de proteína cruda en K. marxianus del 42.19%. El contenido de lisina (5.47 ± 3.0%) y treonina (15.21 ± 2.6%) en esta proteína es mayor que en la proteína de la harina de trigo. El aminoácido encontrado en mayor cantidad es el ácido glutámico, característico de los organismos unicelulares, mientras que la metionina es el aminoácido obtenido en menor cantidad. El perfil de aminoácidos muestra una distribución razonable en comparación con los patrones de referencia internacional de la FAO, lo que sugiere el uso potencial de esta proteína como fuente proteica.
En la SCP se han detectado aminoácidos no esenciales, incluyendo ácido aspártico, glutamina, ácido glutámico, glicina, prolina y serina. El aminoácido esencial más abundante en la SCP fue la valina (9.5 mg/g), seguida de la leucina (4.0 mg/g) y la isoleucina (3.9 mg/g). La producción de proteína fúngica tiene muchas ventajas, incluyendo la capacidad de regular la composición de aminoácidos, un alto contenido proteico en materia seca, la posibilidad de producción en un proceso continuo, la independencia de factores climáticos y la posibilidad de utilizar sustratos de desecho como ingredientes del medio de cultivo.
Enzimas
K. marxianus se conoce como un organismo de crecimiento rápido, aplicado en numerosos estudios para la producción de enzimas endógenas, incluyendo inulinasa, β-galactosidasa, β-glucosidasa y β-xilosidasa. Puede metabolizar una amplia gama de fuentes de carbono, incluyendo azúcares menos convencionales como lactosa, xilosa, arabinosa e inulina.
β-Galactosidasa (lactasa): Las cepas de K. marxianus son positivas para la asimilación de lactosa. Esta capacidad se atribuye a dos genes, lac4 y lac12, que codifican una β-galactosidasa y una permeasa de lactosa, respectivamente. Estas enzimas lactasas pueden hidrolizar la lactosa en alimentos fermentados y potencialmente en el tracto gastrointestinal.
Inulinasa: K. marxianus produce tanto exo-inulinasas como endo-inulinasas. Las exo-inulinasas liberan fructosa del extremo fructosilo terminal, mientras que las endo-inulinasas actúan sobre los enlaces glicosídicos internos. La enzima presenta actividad óptima a pH 4.0 y 50 °C. El análisis por TLC reveló que la inulinasa hidrolizó la inulina exclusivamente en fructosa.
Polisacáridos de la pared celular
β-Glucanos: Se han investigado las propiedades estimulantes de las células inmunitarias de los extractos de pared celular de levadura de K. marxianus que contienen β-glucanos, y los investigadores han explorado los mecanismos mediante el bloqueo de receptores de superficie relevantes de células dendríticas.
α-d-manano: El α-d-manano aislado de la pared celular de K. marxianus produjo efectos antinociceptivos en modelos de dolor inflamatorio (pruebas de formalina y adyuvante completo de Freund). Además, el α-d-manano redujo el edema de pata y la producción de interleucina-6 (IL-6) tras la inflamación inducida por carragenina. El polisacárido se caracterizó mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas, análisis de metilación y técnicas espectroscópicas.
Producción de ácidos grasos de cadena corta y actividad metabólica
En estudios de modelo, las cantidades de los ácidos grasos de cadena corta acetato y propionato aumentaron tras la suplementación con la levadura K. marxianus B0399. También se encontró que K. marxianus B0399 inducía una disminución del potencial citotóxico del sobrenadante de cultivo procedente de la primera etapa de un sistema modelo colónico.
Metabolitos de aroma y sabor
K. marxianus produce una amplia diversidad de compuestos aromáticos, como 2-feniletanol, decanoato de etilo, benzaldehído y 2,3-butanodiol. Otras sustancias aromáticas y de sabor de alto valor, como citronelol, linalol y geraniol, también pueden ser producidas por K. marxianus.
4. Situación regulatoria
Dado que K. marxianus se ha aislado principalmente de productos lácteos durante años, cuenta con el estatus GRAS (Generalmente Reconocido como Seguro) y QPS (Presunción Cualificada de Seguridad), lo que la hace apta para una variedad de aplicaciones. Su larga historia de uso seguro en el kéfir y productos relacionados hace de K. marxianus una cepa de levadura generalmente reconocida como segura (GRAS). Se han descrito infecciones oportunistas poco frecuentes causadas por Saccharomyces cerevisiae y Kluyveromyces marxianus, ambas levaduras QPS. Ninguna información en las sucesivas opiniones QPS de la EFSA ha indicado la necesidad de cambiar su estatus QPS, que se ha mantenido.
La cepa Kluyveromyces marxianus fragilis B0399 se describe como la primera levadura no Saccharomyces aprobada como probiótico para consumo humano. Aunque K. marxianus muestra propiedades de tipo probiótico, no está clasificada como probiótico bajo todos los marcos regulatorios actuales.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Salud gastrointestinal y propiedades probióticas
Adhesión y colonización intestinal
K. marxianus ha demostrado propiedades de tipo probiótico, como resistencia a las condiciones gastrointestinales y adhesión a la mucosa intestinal, lo que sugiere un posible papel en el mantenimiento de una microbiota intestinal saludable. En un estudio que comparó cepas de K. marxianus de kéfir coreano con la levadura probiótica clínicamente establecida Saccharomyces boulardii MYA-796 en un tracto gastrointestinal simulado que abarcaba desde pH 2.0 hasta 7.5, K. marxianus A4 exhibió la mejor supervivencia entre todas las cepas evaluadas, incluida S. boulardii MYA-796 (p = 0.014). Las cepas de K. marxianus mostraron una mayor hidrofobicidad de la superficie celular, capacidades de formación de biofilm y autoagregación, y una mayor tolerancia al fenol que S. boulardii MYA-796, lo que sugiere un mayor potencial de supervivencia en el tracto gastrointestinal del huésped.
Todas las cepas en un estudio mostraron un crecimiento totalmente restaurado tras 2 horas de incubación a pH 2, lo que indica que podrían sobrevivir al pasar a través del tránsito gástrico hacia el intestino.
Evidencia en modelos colónicos in vitro y ex vivo
El objetivo de un estudio clave fue investigar de forma amplia las propiedades beneficiosas de la levadura láctica Kluyveromyces marxianus (anteriormente Kluyveromyces fragilis) B0399. Se investigaron varios rasgos probióticos potenciales mediante ensayos in vitro, incluyendo la adhesión y la modulación inmunitaria, y se investigó el efecto de la administración de 107 UFC/día de K. marxianus B0399 sobre la composición y la actividad metabólica de la microbiota intestinal humana en un sistema de cultivo continuo de 3 etapas que simulaba el colon humano. K. marxianus B0399 afectó a la microbiota colónica, aumentando la concentración de bifidobacterias en las etapas del sistema modelo colónico que simulaban el colon proximal y transverso. Las cantidades de los ácidos grasos de cadena corta acetato y propionato también aumentaron tras la suplementación con la levadura. Se encontró que K. marxianus B0399 inducía una disminución del potencial citotóxico del sobrenadante de cultivo de la primera etapa del sistema modelo colónico. Los efectos de K. marxianus B0399 sobre la adhesión, la función inmunitaria y la microbiota colónica demuestran que esta cepa posee una serie de propiedades beneficiosas y específicas de cepa deseables para un microorganismo considerado para su aplicación como probiótico.
Nivel de evidencia: Se trató de un estudio en modelo in vitro/ex vivo, no de un ensayo clínico aleatorizado. Los resultados son generadores de hipótesis y no pueden extrapolarse directamente a resultados humanos in vivo.
Síndrome del intestino irritable (SII)
Se ha reportado que la cepa B0399 es eficaz en la recuperación de síntomas digestivos, con un potencial en algunas otras afecciones como las enfermedades inflamatorias intestinales, la halitosis, la intolerancia a la lactosa y los efectos secundarios de los antibióticos. En pacientes con SII, la administración de una leche fermentada que contenía Kluyveromyces marxianus fragilis B0399 y otras especies probióticas mejoró los síntomas. El ensayo específico de SII citado en este contexto no ha sido publicado como un ensayo controlado aleatorizado independiente en bases de datos públicamente indexadas, y debe considerarse preliminar.
Halitosis
En sujetos con halitosis, la administración de cápsulas de Kluyveromyces marxianus B0399 durante dos semanas permitió la eliminación de la halitosis en el 91% de los pacientes. El mecanismo de acción se reportó como la restauración de la microbiota intestinal, en lugar de actuar a nivel oral. Este hallazgo se ha citado en un único artículo clínico de etiqueta abierta y requiere confirmación mediante diseños de estudio controlados con placebo.
5.2 Modulación inmunitaria
Respuestas de citocinas y células dendríticas (in vitro)
El objetivo de un estudio publicado en PLOS ONE fue caracterizar las propiedades inmunomoduladoras de la levadura de origen alimentario Kluyveromyces marxianus en términos de respuestas inmunitarias adaptativas indicativas de inflamación frente a tolerancia. Utilizando como referencia una cepa de Saccharomyces boulardii con efectos probióticos documentados en ensayos clínicos, los investigadores evaluaron la capacidad de K. marxianus para modular la función de las células dendríticas (CD) humanas in vitro. El estudio también evaluó la modulación de las CD inducida por la levadura sobre las células T naïve hacia respuestas efectoras dominadas por la secreción de IFNγ e IL-17, frente a la inducción de una respuesta T-reg caracterizada por una secreción robusta de IL-10.
Se demostró que K. marxianus B0399 es altamente adhesiva a las células Caco-2 similares a enterocitos humanos y que modulaba la respuesta inmunitaria, induciendo citocinas proinflamatorias en las células mononucleares de sangre periférica (PBMC). Las interacciones entre los miembros de la microbiota intestinal y el sistema inmunitario mucoso pueden tener un impacto significativo en la salud humana, y se sabe que los hongos y las levaduras de origen alimentario influyen en la inflamación intestinal a través de interacciones directas con células inmunitarias especializadas in vivo.
Nivel de evidencia: Toda la evidencia sobre modulación inmunitaria proviene de estudios in vitro o de modelos animales. No se han publicado ensayos controlados aleatorizados en humanos que hayan evaluado específicamente los criterios de valoración inmunitarios de K. marxianus por sí sola.
Estudio en animales: respuestas inmunitarias en pollos de engorde
Para investigar los efectos de Kluyveromyces marxianus sobre las respuestas inmunitarias, la estructura intestinal y la microbiota en pollos de engorde, 840 pollitos de un día de edad se dividieron aleatoriamente en siete grupos y se alimentaron con dietas basales sin o con 0.25, 0.50, 1.0, 1.5, 2.0 y 2.5 g/kg de K. marxianus (2.0×1010 UFC/g). Se recolectaron muestras de suero e intestino a los 21 días de edad. Los resultados mostraron que el aumento de la adición de K. marxianus redujo linealmente el índice de conversión alimenticia, pero elevó linealmente el peso relativo del timo, así como aumentó cuadráticamente los niveles séricos de lisozima e IgG, siendo la dosis media (1.0 g/kg) la más efectiva.
Nivel de evidencia: Estudio en animales (aves). Los resultados no pueden aplicarse directamente a la suplementación en humanos.
5.3 Actividad antiinflamatoria
Modelos de enfermedad inflamatoria intestinal (animales e in vitro)
La capacidad antiinflamatoria de Kluyveromyces marxianus CIDCA 8154 se evaluó en múltiples modelos experimentales. In vitro, el pretratamiento de las células epiteliales con la levadura redujo los niveles de especies reactivas de oxígeno intracelulares. Además, en un modelo murino de colitis inducida por ácido trinitrobencenosulfónico (TNBS), los animales tratados con la levadura mostraron una puntuación histopatológica reducida (P<0.05) y niveles más bajos de interleucina-6 circulante (P<0.05). La capacidad de modular el estrés oxidativo in vivo también se evaluó utilizando un modelo de Caenorhabditis elegans.
Una investigación sobre los efectos antiinflamatorios de K. marxianus CIDCA 8154 en la EII concluyó que el pretratamiento de las células con K. marxianus podría disminuir los niveles de especies reactivas de oxígeno intracelulares e IL-6.
Efectos antiinflamatorios mediados por manano
El α-d-manano aislado de la pared celular de K. marxianus produjo efectos antinociceptivos en modelos de dolor inflamatorio (pruebas de formalina y adyuvante completo de Freund). El α-d-manano también redujo el edema de pata y la producción de interleucina-6 (IL-6) tras la inflamación inducida por carragenina. Estos hallazgos provienen de modelos con roedores; ningún ensayo en humanos ha evaluado esta fracción de la pared celular para criterios de valoración de dolor inflamatorio.
Actividad antioxidante
Los extractos de K. marxianus S-02-5 mostraron efectos antioxidantes, particularmente importantes tras la incubación anaeróbica. K. marxianus S-02-5 mostró un alto nivel de actividad frente a las especies reactivas de oxígeno. El potencial antioxidante demostrado para K. marxianus S-02-5 se considera otra ventaja que podría justificar la utilización de esta cepa como probiótico para contrarrestar los procesos inflamatorios intestinales.
Nivel de evidencia: Toda la evidencia relacionada con la EII y la actividad antioxidante proviene de modelos animales, modelos de invertebrados (C. elegans) y cultivos celulares in vitro. No se han publicado ensayos clínicos aleatorizados que hayan investigado específicamente la monosuplementación con K. marxianus para la enfermedad inflamatoria intestinal en humanos.
5.4 Enfermedad hepática alcohólica (preclínico)
Se evaluó el efecto de intervención del probiótico potencial Kluyveromyces marxianus YG-4, aislado de granos de kéfir tibetanos, en la enfermedad hepática alcohólica (EHA). Ratones macho C57BL/6J de ocho semanas de edad fueron alimentados con una dieta Lieber-DeCarli que contenía etanol con una concentración progresivamente creciente del 1% al 4% (vol/vol) para establecer un modelo de EHA en ratones. Los resultados sugirieron que el tratamiento con K. marxianus mejoró la EHA, según lo demostrado por la reducción de los niveles séricos de ALT y AST y la supresión de la respuesta inflamatoria mediada por TLR4/NF-κB en el hígado. La administración de K. marxianus elevó significativamente las actividades antioxidantes de SOD, CAT y GSH-Px, y redujo el nivel de MDA en los ratones. La suplementación con K. marxianus reparó la barrera intestinal al aumentar las proteínas de unión estrecha y el número de células caliciformes en el colon de los ratones con EHA.
Nivel de evidencia: Solo estudio preclínico en ratones. No existen datos clínicos en humanos para esta indicación.
5.5 Modulación de la microbiota intestinal
En estudios con pollos de engorde, el aumento de Firmicutes y la reducción de Cyanobacteria en el íleon se relacionaron con la mejora de la eficiencia alimenticia y la estructura intestinal tras la adición de K. marxianus. A nivel de orden, se observaron aumentos en la abundancia de Clostridiales y Lactobacillales (particularmente el género Lactobacillus) tras la adición de K. marxianus.
En el sistema modelo colónico humano, K. marxianus B0399 afectó a la microbiota colónica, aumentando la concentración de bifidobacterias en las etapas del sistema modelo colónico que simulaban el colon proximal y transverso. Estos hallazgos provienen de simulaciones in vitro y estudios en animales; la modulación directa del microbioma humano por K. marxianus como suplemento aislado no se ha demostrado en ensayos controlados aleatorizados en humanos.
5.6 Síntomas digestivos por COVID-19 (ensayo clínico en humanos)
Un estudio de intervención prospectivo, de etiqueta abierta y con grupo de control de casos evaluó el impacto de la ingesta oral de la levadura probiótica Kluyveromyces marxianus B0399 junto con Lactobacillus rhamnosus CECT 30579, administrada durante 30 días, sobre la evolución de pacientes con COVID-19. El análisis de los síntomas digestivos al final del seguimiento muestra un beneficio en el número de pacientes sin pirosis (100% frente a 33.3%; p 0.05) y sin dolor abdominal (100% frente a 62.5%; p 0.04). Los resultados también muestran una mejor evolución al evaluar la diferencia en el número total de pacientes sin síntomas no digestivos al final del seguimiento (41.7% frente a 13%; p 0.06).
Nivel de evidencia: Se trató de un estudio de etiqueta abierta, no cegado, que utilizó un producto combinado (K. marxianus B0399 más L. rhamnosus CECT 30579), no K. marxianus por sí sola. El diseño de etiqueta abierta y la ausencia de cegamiento limitan la interpretación. Los efectos atribuibles específicamente a K. marxianus no pueden separarse de los de la cepa bacteriana coadministrada.
5.7 Enfermedad inflamatoria intestinal (investigación clínica en curso)
K. marxianus se describe en la literatura de ensayos clínicos como una levadura probiótica comúnmente encontrada en el kéfir, cuyo potencial probiótico se ha investigado en modelos preclínicos. Los estudios han demostrado que K. marxianus sobrevive de manera eficiente al tránsito gastrointestinal, interactúa con el sistema inmunitario del huésped, reduce la señalización proinflamatoria y favorece una microbiota intestinal más equilibrada.
Se diseñó un estudio clínico (registrado en ClinicalTrials.gov) para investigar si la combinación de butirato y levadura probiótica puede representar una estrategia natural complementaria a la terapia farmacológica estándar para la colitis ulcerosa. La población del estudio incluye a 40 pacientes con colitis ulcerosa en remisión clínica bajo terapia de base estable. La duración del estudio es de 8 semanas, con dos sobres del suplemento combinado (butirato de sodio más K. marxianus) tomados diariamente antes de las comidas. Este estudio se encontraba en fase de reclutamiento a partir de 2025–2026; los resultados publicados aún no están disponibles.
5.8 Metabolismo de la lactosa
K. marxianus y K. lactis son las únicas especies fermentadoras de lactosa que se encuentran regularmente en la leche y los productos lácteos. Se ha reportado que la cepa B0399 tiene beneficios potenciales en la intolerancia a la lactosa. La base mecanística radica en la producción constitutiva de β-galactosidasa (lactasa), que puede hidrolizar la lactosa. No se ha identificado ningún ensayo controlado aleatorizado independiente que evalúe específicamente la suplementación con K. marxianus para la intolerancia a la lactosa en bases de datos indexadas.
5.9 Efectos antihipertensivos
Los estudios in vitro han identificado efectos antihipertensivos para la cepa Z17 de K. marxianus. Específicamente, se han investigado productos lácteos fermentados que involucran a K. marxianus por sus actividades inhibitorias de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), pero falta evidencia clínica en humanos en esta área.
5.10 Evidencia de ensayos clínicos con kéfir (contextual)
Dado que K. marxianus es el componente de levadura dominante del kéfir, los ensayos clínicos en humanos sobre el consumo de kéfir son contextualmente relevantes, aunque evalúan el producto fermentado completo en lugar de K. marxianus de forma aislada. Los estudios incluyeron poblaciones diversas, desde individuos sanos hasta pacientes con síndrome metabólico, enfermedad de hígado graso no alcohólico (EHGNA), enfermedad inflamatoria intestinal (EII), osteoporosis, constipación funcional crónica y atletas, y se centraron en la influencia del kéfir en la salud gastrointestinal, la salud metabólica, la salud cardiovascular, la salud oral y la intolerancia a la lactosa. En general, el consumo de kéfir se asoció con diversos efectos beneficiosos; sin embargo, los resultados observados fueron dependientes de la dosis y de la duración, y el perfil de la población fue determinante para la eficacia clínica. Estos resultados no pueden atribuirse específicamente a K. marxianus por sí sola.
6. Sistemas corporales y áreas de salud
- Sistema gastrointestinal: Modulación de la microbiota intestinal, integridad de la barrera intestinal, producción de ácidos grasos de cadena corta, hidrólisis de la lactosa, alivio de síntomas del SII, adhesión a la mucosa intestinal.
- Sistema inmunitario: Modulación de las respuestas de células dendríticas, equilibrio de citocinas (IL-6, IL-10, IFNγ, IL-17), inducción de células T reguladoras, estimulación de inmunoglobulina (IgG).
- Sistema hepático: Evidencia preclínica para la reducción del daño hepático inducido por alcohol a través de vías antioxidantes y antiinflamatorias.
- Antioxidante/estrés oxidativo: Reducción de especies reactivas de oxígeno; elevación de las actividades de las enzimas antioxidantes SOD, CAT y GSH-Px en modelos animales.
- Sistema cardiovascular: Actividad inhibitoria de la ECA in vitro en preparaciones de leche fermentada (preliminar).
- Estado nutricional: Como fuente de proteína unicelular que proporciona aminoácidos esenciales, vitaminas del grupo B y minerales.
7. Formas de dosificación y dosis reportadas
Las siguientes dosis se reportan en la literatura científica citada y corresponden a cepas específicas evaluadas en dichos estudios. No constituyen recomendaciones.
- Modelo colónico in vitro (simulación del intestino humano): 107 UFC/día de K. marxianus B0399 administradas en un sistema de cultivo continuo de 3 etapas que simula el colon humano.
- Suplementación en alimentación de pollos de engorde (animales): 0.25, 0.50, 1.0, 1.5, 2.0 y 2.5 g/kg de K. marxianus (a una concentración de 2.0×1010 UFC/g) en la dieta basal.
- Ensayo clínico en humanos (estudio de síntomas de COVID-19): Ingesta oral de Kluyveromyces marxianus B0399 combinada con Lactobacillus rhamnosus CECT 30579 administrada durante 30 días. La dosis exacta en UFC por administración no se especificó por separado en el resumen disponible.
- Ensayo clínico registrado (colitis ulcerosa): Dos sobres diarios de un suplemento combinado (butirato de sodio más K. marxianus) tomados antes de las comidas durante 8 semanas.
- Resumen de dosis en pollos de engorde: La suplementación con K. marxianus a dosis alta (2.5 g/kg) fue más efectiva para la eficiencia alimenticia y la salud intestinal de los pollos de engorde, mientras que la inmunidad innata se optimizó con una dosis media (1.0 g/kg).
No se ha establecido una dosis suplementaria estandarizada para humanos, ya que faltan ensayos clínicos sólidos de búsqueda de dosis en humanos.
8. Consideraciones de seguridad
Perfil general de seguridad y situación regulatoria
La larga historia de uso seguro del kéfir y productos relacionados hace de K. marxianus una cepa de levadura generalmente reconocida como segura (GRAS). K. marxianus tiene estatus GRAS y QPS debido a su larga historia de aislamiento a partir de productos lácteos.
Riesgo de infección oportunista en personas inmunocomprometidas
K. marxianus no es habitualmente un agente de enfermedad humana, aunque puede ocurrir infección en humanos en personas inmunocomprometidas. Esta especie se ha asociado con candidemia y se ha recuperado de catéteres. También se ha encontrado en biofilms sobre dispositivos implantados, como marcapasos y válvulas cardíacas protésicas. Se han reportado casos que involucran a K. marxianus en pacientes oncológicos, salas quirúrgicas, infecciones genitales femeninas e infecciones respiratorias superiores, representando entre el 1% y el 3% de los casos.
Cinco estudios retrospectivos de colecciones de aislados clínicos, a menudo procedentes de hospitales específicos, reportaron infecciones oportunistas en pacientes inmunocomprometidos, o infecciones nosocomiales en pacientes hospitalizados con enfermedades subyacentes. El número de aislados confirmados como K. marxianus fue bajo, entre uno y tres, correspondiendo a entre <1% y 8% del número total de aislados fúngicos obtenidos.
La actualización de la literatura mencionó únicamente el aislamiento de K. marxianus en pacientes inmunocomprometidos y/o con enfermedades subyacentes. También se observaron problemas metodológicos relacionados con la identificación y la atribución de la fuente.
Nuevos estudios confirman que, en casos raros, K. marxianus puede causar infecciones oportunistas o superficiales. El nombre anamorfo de K. marxianus es Candida kefyr. Varios estudios reportaron infecciones oportunistas por K. marxianus en humanos con diversas condiciones predisponentes, pero no pudieron evaluarse adecuadamente debido a incertidumbres respecto a la metodología de identificación de especies.
Susceptibilidad antifúngica
El tratamiento con anfotericina B ha sido eficaz contra K. marxianus en reportes de caso. Todos los aislados de K. marxianus de un estudio clínico fueron susceptibles a los tres antimicóticos evaluados: anfotericina B, fluconazol y voriconazol.
Mantenimiento del estatus QPS de la EFSA
Las sucesivas revisiones QPS de la EFSA han determinado que los artículos revisados no identificaron información que cambiara el estatus QPS de K. marxianus. Los artículos presentados en ciclos de revisión sucesivos no identificaron información que cambiara el estatus QPS de K. marxianus.
Advertencias sobre la especificidad de la cepa y la identificación
Múltiples ciclos de revisión de la EFSA han señalado que la identificación de los aislados clínicos atribuidos a K. marxianus (o a su anamorfo Candida kefyr) a veces es incierta debido a limitaciones metodológicas en la micología clínica de rutina, y que algunas señales de seguridad reportadas podrían reflejar una identificación errónea. Tres publicaciones en un ciclo de revisión aportaron información relacionada con preocupaciones de seguridad en humanos, y las tres presentaron problemas de identificación. Esto subraya la necesidad de confirmación molecular al evaluar datos de seguridad atribuidos a esta especie.
Referencias
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