lactitol

Lactitol: un artículo de referencia integral

1. Identidad: nombres químicos, origen y formas físicas

1.1 Nombres químicos y sinónimos

El lactitol, también conocido como 4-β-D-galactopiranosil-D-glucitol, es un alcohol de azúcar sintetizado a partir de la lactosa. Más precisamente, es un alcohol de azúcar disacárido derivado de la lactosa mediante la reducción de su porción de glucosa, lo que da lugar al nombre sistemático 4-O-(β-D-galactopiranosil)-D-glucitol. El lactitol también se denomina lactositol, lactit y lactobiosit, y está compuesto por galactosa y glucitol. Estructuralmente, es un glicosil-alditol formado por beta-D-galactopiranosa y D-glucitol unidos por un enlace glicosídico 1→4. El número de registro CAS de la forma anhidra es 585-86-4, mientras que el monohidrato tiene el número CAS 81025-04-9.

1.2 Presencia natural y producción

El lactitol no se encuentra en la naturaleza y solo puede producirse mediante hidrogenación catalítica de la lactosa. Se obtiene por hidrogenación catalítica de la lactosa procedente de la leche de vaca, lo que produce un producto con una pureza aproximada del 95%. El proceso convierte el extremo reductor de glucosa del disacárido de lactosa en un residuo de sorbitol, lo que hace que la molécula sea no reductora. El lactitol es, por lo tanto, un carbohidrato de digestión deficiente, un alcohol de azúcar compuesto por galactosa y sorbitol, producido por hidrogenación de lactosa, la cual se deriva del suero de leche.

1.3 Características físicas y químicas

El lactitol es un alcohol de azúcar inodoro, incoloro, dulce, no higroscópico y estable. Dado que carece de un grupo carbonilo reactivo, característico de las moléculas de azúcar, no participa en reacciones de pardeamiento de Maillard con grupos amino. Se presenta tanto en forma cristalina monohidrato como dihidrato, como productos puros con buena fluidez. El lactitol es estable tanto en condiciones alcalinas como ácidas y a las altas temperaturas que suelen encontrarse durante el procesamiento de alimentos. Su punto de fusión es de 146 °C y es muy soluble en agua.

El lactitol y el maltitol se clasifican como alcoholes de azúcar disacáridos, ya que contienen un azúcar intacto, a diferencia de los alcoholes de azúcar monosacáridos más simples. El lactitol es conocido principalmente como edulcorante nutritivo cuyo poder edulcorante relativo se encuentra entre el 30 y el 40% del de la sacarosa. Organismos reguladores como las autoridades europeas de etiquetado y la FDA le asignan un valor calórico de 2.4 y 2.0 kcal/g, respectivamente, lo que corresponde a una reducción del 48–40% con respecto a la sacarosa.

1.4 Formas y preparaciones comunes

El lactitol es un alcohol de azúcar que puede presentarse en diferentes formas cristalinas. Es un ingrediente versátil empleado no solo para aportar dulzor con bajo valor calórico, sino también para ayudar en la formulación de alimentos como agente de carga, humectante, crioprotector y fuente prebiótica. El lactitol se utiliza ampliamente en la formulación de productos de panadería, chocolate, confitería, postres y chicles, y como agente vehiculizador con fines farmacéuticos. En entornos farmacéuticos, está disponible como polvo oral para solución; el producto de venta con receta aprobado por la FDA es un polvo cristalino de color blanquecino para solución oral. En la Unión Europea, el lactitol está aprobado como aditivo alimentario con el código E966 y se utiliza como edulcorante sintético.

2. Uso histórico y desarrollo

2.1 Descubrimiento e historia temprana

El primer informe sobre la síntesis del lactitol data de principios de la década de 1920. Fue descubierto por primera vez en 1920, pero no fue sino hasta la década de 1980 cuando se utilizó por primera vez en alimentos como edulcorante bajo en calorías. A diferencia de la mayoría de los ingredientes medicinales tradicionales de origen vegetal, el lactitol no tiene historia etnobotánica premoderna; es un derivado totalmente sintético de la lactosa de origen lácteo, y sus aplicaciones medicinales y como aditivo alimentario son productos exclusivos de la ciencia de los alimentos y la farmacología clínica del siglo XX.

2.2 Historia regulatoria y comercial

En las últimas décadas, el lactitol se ha convertido en un ingrediente multipropósito, desde edulcorante bajo en calorías hasta material de recubrimiento en chicles, resumiendo avances relevantes a lo largo de aproximadamente 100 años de historia del lactitol. Su aplicación laxante en la encefalopatía hepática fue uno de los primeros usos clínicos investigados de forma rigurosa. Los disacáridos no absorbibles (NAD, por sus siglas en inglés), como la lactulosa (beta-galactosidofructosa) y el lactitol (beta-galactosidosorbitol), han sido pilares del tratamiento de la encefalopatía hepática desde que Johannes Bircher los describió por primera vez en 1966.

El Comité Científico de Alimentación de la UE consideró nuevos datos sobre el metabolismo y los efectos gástricos en 1988, pero mantuvo su evaluación previa de 1984. A nivel internacional, todos los polioles incluidos en la Norma General del Codex para los Aditivos Alimentarios —incluido el lactitol— han sido adoptados como aditivos "permitidos para su uso en alimentos en general, salvo que se especifique lo contrario, de acuerdo con las BPM", con una IDA (ingesta diaria admisible) "no especificada". En Estados Unidos, la FDA aprobó el lactitol (Pizensy, Braintree Laboratories) como laxante osmótico indicado para el tratamiento del estreñimiento idiopático crónico en adultos, en febrero de 2020.

El lactitol es reconocido como seguro por el Comité Mixto de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) de la Organización Mundial de la Salud. La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos clasifica a los alcoholes de azúcar como "generalmente reconocidos como seguros" (GRAS). Están aprobados como aditivos alimentarios y se reconoce que no contribuyen a la caries dental ni provocan aumentos en la glucosa sanguínea.

3. Constituyentes clave, farmacocinética y mecanismos de acción

3.1 Estructura química como unidad activa

A diferencia de los suplementos botánicos complejos con múltiples constituyentes fitoquímicos, el lactitol es una entidad química pura y única. No se encuentra en la naturaleza y solo puede producirse mediante hidrogenación catalítica de la lactosa. Químicamente, es un alcohol de azúcar que puede presentarse en diferentes formas cristalinas. Toda su actividad farmacológica deriva de la estructura intacta del alcohol disacárido, que resiste la digestión en el intestino delgado.

3.2 No absorción en el intestino delgado

Estudios in vitro con preparaciones enzimáticas que contienen galactosidasa han demostrado que el lactitol se hidroliza solo muy lentamente. En incubaciones con biopsias intestinales humanas, la mucosa intestinal humana no exhibe ninguna actividad disacaridasa significativa con el lactitol como sustrato. Las actividades hidrolíticas hacia el lactitol y el isomalt fueron solo el 1.3% de las observadas hacia la lactosa y la isomaltulosa, respectivamente. Estas observaciones indican que el lactitol es el alcohol de azúcar disacárido de digestión más lenta.

Solo alrededor del 2% del lactitol ingerido se digiere en el intestino delgado en glucosa y sorbitol, que son absorbidos; el resto pasa al intestino grueso, donde es fermentado por las bacterias colónicas a gases, ácidos grasos de cadena corta (AGCC) y ácido láctico, que son consumidos en parte por las bacterias y absorbidos en parte. Algunos estudios han estimado que solo el 0.6% de una dosis oral de lactitol se excreta en la orina.

3.3 Mecanismo laxante osmótico

El lactitol, producido por hidrogenación de la lactosa, es un laxante osmótico disacárido que aumenta la presión osmótica en la luz intestinal, lo que resulta en un aumento del volumen fecal y estimulación de la peristalsis. Al ser un azúcar no digerible, primero llega intacto al intestino, donde por efecto osmótico atrae grandes cantidades de agua. Además, se fermenta, lo que puede aumentar el volumen fecal y reducir el tiempo que el contenido permanece en el colon. La fermentación bacteriana del lactitol también produce ácidos grasos de cadena corta y gases, que estimulan aún más los movimientos intestinales. Esta acción dual hace que el lactitol sea eficaz para tratar el estreñimiento, tanto hidratando las heces como acelerando el tránsito intestinal.

3.4 Mecanismo de reducción de amoníaco en la encefalopatía hepática

Los disacáridos no absorbibles, como el lactitol, reducen el efecto del amoníaco en la inducción de la encefalopatía hepática a través de múltiples mecanismos. Se fermentan en el colon, aumentando la osmolalidad intraluminal y reduciendo el pH. La reducción del pH impide la conversión del amonio en amoníaco. El aumento de la osmolalidad intraluminal produce un efecto catártico en el colon. También se sospecha que los NAD afectan de manera beneficiosa a la microbiota colónica.

En pacientes con encefalopatía hepática, el lactitol reduce la absorción de amoníaco en el intestino al acidificar el contenido colónico, convirtiendo así el amoníaco en iones amonio. Se cree que las modificaciones resultantes de la microbiota colónica a favor de bacterias sacarolíticas, que producen bajas cantidades de amoníaco, junto con la disminución del pH luminal, reducen la reabsorción de amoníaco desde el colon.

3.5 Mecanismo prebiótico

El lactitol es conocido por sus efectos prebióticos positivos sobre la microflora intestinal, específicamente sobre las bifidobacterias y los lactobacilos. Simultáneamente, inhibe el crecimiento de bacterias putrefactivas intestinales, reduce el pH y disminuye la producción y absorción de amoníaco. Los disacáridos no absorbibles (NAD) se han clasificado como prebióticos y pueden afectar de manera beneficiosa la composición de la microbiota. El lactitol se considera un NAD de segunda generación y, de manera similar a la lactulosa, promueve el crecimiento de bifidobacterias y lactobacilos.

3.6 Propiedades no cariogénicas y de bajo índice glucémico

Al no fermentarse en la boca, el lactitol no contribuye a la caries dental. El lactitol tiene un índice glucémico bajo (IG = 5) y un efecto insignificante sobre los niveles de glucosa e insulina en sangre. El lactitol se metaboliza independientemente del requerimiento de insulina y presenta un índice glucémico esencialmente nulo; es no cariogénico.

4. Evidencia científica por área de uso

4.1 Estreñimiento crónico

Evidencia clínica

La base de evidencia para el lactitol en el estreñimiento en adultos es sustancial e incluye múltiples ensayos controlados aleatorizados y al menos dos revisiones sistemáticas con metaanálisis. Una revisión sistemática y metaanálisis de 2014 incluyó un total de once estudios que representaban a 663 pacientes distintos, incluidos cinco estudios de un solo brazo, cuatro ECA que comparaban lactitol con lactulosa, un ECA que comparaba lactitol con placebo, y un ensayo controlado no aleatorizado que comparaba lactitol con laxantes estimulantes.

La conclusión del metaanálisis fue que la suplementación con lactitol es bien tolerada y mejora los síntomas del estreñimiento en adultos. La eficacia y la tolerancia del lactitol y la lactulosa son similares, con una tendencia a deposiciones más frecuentes con el lactitol. La evidencia limitada sugiere que el lactitol es superior a los laxantes estimulantes y al placebo para aliviar los síntomas del estreñimiento.

Se identificaron un total de 15 estudios de intervención en humanos pertinentes para la revisión de declaración de propiedades saludables de la EFSA. Doce estudios con diversas limitaciones metodológicas mostraron de manera consistente que el consumo de al menos 10 g/día de lactitol aumenta la frecuencia de las deposiciones; cinco de seis estudios encontraron que el lactitol ablanda la consistencia de las heces.

Una revisión sistemática anterior que comparaba específicamente el lactitol con la lactulosa —que abarcaba tanto poblaciones adultas como pediátricas— llegó a conclusiones comparables. Tras una búsqueda bibliográfica exhaustiva, se incluyeron seis ensayos clínicos para la comparación. Los estudios relevantes del metaanálisis incluyeron a 349 pacientes adultos con una edad media de entre 19 y 85 años, y a 81 niños con edades comprendidas entre los 8 meses y los 16 años. En cuanto a la eficacia, se encontró que el lactitol era comparable a la lactulosa en términos de consistencia normal de las heces y número de deposiciones por semana. Se reportó una mejor aceptación por parte de los pacientes con lactitol en comparación con la lactulosa (73.2% frente a 26.8%). Se encontró que el lactitol era significativamente superior a la lactulosa en términos de menos eventos adversos (31.20 ± 0.80% frente a 62.10 ± 1.10%, p = 0.0019).

Aprobación de la FDA y ensayo pivotal

La aprobación del lactitol por parte de la FDA se basó en los resultados de un ensayo controlado con placebo de 6 meses, un ensayo con control activo de 3 meses y un estudio de seguridad no controlado de 1 año. El análisis primario de eficacia se basó en las primeras 12 semanas del período de tratamiento de 6 meses en 594 pacientes, con 291 en el grupo de lactitol y 303 en el grupo de placebo. Un número significativamente mayor de pacientes tratados con lactitol respondió al tratamiento en comparación con el placebo (25% frente a 13%; diferencia de tratamiento del 12%; intervalo de confianza del 95%, 6.0% a 18.5%).

Declaración de propiedades saludables de la EFSA

El Panel de la EFSA reconoce los mecanismos de acción plausibles mediante los cuales el lactitol podría ejercer el efecto reclamado. La dosis de 10 g/día de lactitol no induce diarrea. El Panel concluye que se ha establecido una relación causa-efecto entre el consumo de lactitol y el mantenimiento de la defecación normal. La redacción aprobada refleja la evidencia científica: "el lactitol puede contribuir a la defecación normal". Para obtener el efecto reclamado, deben consumirse 10 g de lactitol al día. La población objetivo es la población adulta en general.

Fuerza de la evidencia

La evidencia para el lactitol en el estreñimiento se encuentra entre las más sólidas de cualquier aplicación de suplementos dietéticos: ha logrado la aprobación como medicamento de venta con receta por parte de la FDA (como Pizensy), una declaración de propiedades saludables aprobada según el Artículo 13(5) de la EFSA, y beneficios consistentes en múltiples ECA y metaanálisis. Las comparaciones directas con la lactulosa muestran de manera consistente una eficacia equivalente, con una tendencia hacia una mejor tolerabilidad y palatabilidad del lactitol.

4.2 Encefalopatía hepática

Evidencia clínica

El efecto del lactitol como disacárido no absorbible en el tratamiento de la encefalopatía hepática crónica se evaluó en pacientes cirróticos con anastomosis portosistémica no selectiva en un estudio aleatorizado cruzado. La revisión sistemática de referencia sobre este tema evaluó conjuntamente la lactulosa y el lactitol como una clase. Una revisión sistemática publicada por la Colaboración Cochrane en 2016 incluyó 38 ensayos controlados aleatorizados (ECA) con un total de 1826 pacientes, y comparó los disacáridos no absorbibles frente a placebo, con resultados que mostraron un efecto positivo sobre la mortalidad. Una revisión Cochrane de Gluud et al., publicada en 2016, incluyó 38 ECA que investigaron el tratamiento de la encefalopatía hepática mediante NAD. Hubo una reducción de la mortalidad en pacientes que presentaban EH manifiesta (RR=0.36, IC del 95% 0.14–0.94, NNT=20), pero no en la EH mínima.

Un metaanálisis dedicado que comparó el lactitol con otros disacáridos encontró: el metaanálisis mostró que el lactitol fue tan eficaz como otros disacáridos en el tratamiento de la encefalopatía, con una razón de posibilidades combinada de 0.83 (intervalo de confianza del 95%: 0.38–1.82). Los resultados no fueron sensibles a métodos alternativos de conteo de eventos. Los pacientes experimentaron menos efectos secundarios durante el tratamiento con lactitol, pero la razón de posibilidades combinada no fue estadísticamente significativa. En todos los estudios, se consideró que el lactitol era más palatable. La eficacia clínica del lactitol en el tratamiento a largo plazo de la encefalopatía crónica es similar a la de la lactulosa.

Un ECA cruzado evaluó a 14 pacientes cirróticos con encefalopatía hepática subclínica, aleatorizados a lactitol o lactulosa durante un período de 2 meses, con pruebas psicométricas. Los pacientes con encefalopatía hepática subclínica se beneficiaron del tratamiento tanto con lactitol como con lactulosa en términos de rendimiento psicométrico. La viabilidad y los beneficios del tratamiento a largo plazo para esta afección aún deben esclarecerse.

El lactitol (o la lactulosa en algunos países) se utiliza a menudo como tratamiento de primera línea para la encefalopatía hepática manifiesta (EHM). Aunque el beneficio de la lactulosa o el lactitol es cuestionable en comparación con la administración de antibióticos, el lactitol o la lactulosa en dosis de 30–110 g/día sigue siendo el tratamiento estándar para la encefalopatía hepática.

Fuerza de la evidencia

La evidencia clínica del lactitol en la encefalopatía hepática es de moderada a fuerte, con múltiples ECA y metaanálisis que confirman su equivalencia con la lactulosa como clase. La revisión Cochrane abarcó de manera amplia la clase de disacáridos no absorbibles, y los ensayos individuales del lactitol contribuyeron a ese cuerpo de evidencia. Ningún ECA ha demostrado la superioridad del lactitol sobre la lactulosa para esta indicación; la ventaja radica principalmente en la tolerabilidad y palatabilidad.

4.3 Modulación de la microbiota intestinal (actividad prebiótica)

Evidencia clínica

Ensayos clínicos en humanos mostraron que el lactitol disminuye las poblaciones de Bacteroides, Clostridium, coliformes y Eubacterium. Además, el lactitol aumenta la producción de butirato y la secreción de IgA sin signos de inflamación de la mucosa, y presenta efectos simbióticos.

Un estudio clínico en pacientes con estreñimiento encontró que las alteraciones en la composición de la flora fecal tras la suplementación con lactitol, especialmente en cuanto a una tendencia creciente de Bifidobacterium, aliviaban los síntomas de estreñimiento. El lactitol puede ser un candidato prebiótico prometedor para pacientes con estreñimiento, independientemente de la presencia de diabetes mellitus.

Un estudio de 2021 publicado en Frontiers in Medicine examinó específicamente el impacto de la suplementación con lactitol sobre el microbioma de pacientes con cirrosis hepática. El impacto del lactitol sobre el microbioma fue evidente, y las fluctuaciones menores inducidas por el lactitol en los ácidos biliares influyeron teóricamente en el curso de los estados de enfermedad cirrótica. El lactitol, como prebiótico, puede ser metabolizado por bacterias intestinales para producir ácido láctico y otros ácidos naturales. Las mejoras en los resultados clínicos inducidas por el lactitol requieren investigaciones de seguimiento adicionales para verificar la relevancia clínica de las alteraciones del microbioma.

La investigación emergente también ha comenzado a explorar el impacto del lactitol en contextos relacionados con el cáncer. Evidencia creciente sugiere que la microbiota intestinal y sus metabolitos pueden modular la inmunidad antitumoral; sin embargo, falta evidencia suficiente proveniente de estudios en humanos. Los investigadores han comenzado a evaluar la asociación del lactitol como prebiótico con la progresión del carcinoma hepatocelular (CHC). Esta área sigue siendo preliminar y aún no pueden extraerse conclusiones clínicas.

Fuerza de la evidencia

La evidencia prebiótica del lactitol es prometedora, pero de profundidad limitada. Los datos sobre cambios microbianos específicos (aumento de Bifidobacterium, reducción de bacterias putrefactivas) provienen de un número modesto de ensayos clínicos en humanos, muchos de los cuales no están diseñados específicamente con criterios de valoración del microbioma como resultado primario. Se necesitan más ensayos bien controlados con metodología estandarizada del microbioma para caracterizar completamente estos efectos.

4.4 Salud dental (no cariogenicidad)

Evidencia

El lactitol no es metabolizado fácilmente por las bacterias de la boca, por lo que no promueve la caries dental. Al no fermentarse en la boca, no contribuye a la caries dental, como lo confirma la EFSA (2011). La propiedad no cariogénica surge porque las bacterias orales (particularmente Streptococcus mutans) carecen de la maquinaria enzimática necesaria para fermentar el lactitol de manera eficiente, lo que impide la producción de ácido que desmineraliza el esmalte. Esta es una propiedad bien establecida de los alcoholes de azúcar como clase, respaldada por evaluaciones regulatorias más que por ensayos clínicos individuales específicos del lactitol.

4.5 Regulación de la glucosa sanguínea y uso en diabetes

Evidencia

El lactitol tiene un índice glucémico bajo (IG = 5) y un efecto insignificante sobre los niveles de glucosa e insulina en sangre. La ingesta de lactitol no aumenta el nivel de glucosa, por lo que es adecuado como ingrediente alimentario para personas diabéticas. Los alimentos que contienen lactitol como alternativa al azúcar pueden ser útiles para las personas con diabetes, ya que el poliol tiene un índice glucémico bajo, no eleva los niveles de glucosa o insulina en sangre, y aporta aproximadamente la mitad de las calorías del azúcar de mesa (2.4 kcal/g en comparación con 4.0 de la sacarosa).

Estas características hacen que el lactitol sea útil como sustituto de la sacarosa en alimentos comercializados para consumidores diabéticos. Sin embargo, es importante señalar que la evidencia glucémica proviene principalmente de la bioquímica conocida de la absorción intestinal mínima del lactitol; los ensayos clínicos dedicados y a gran escala que examinan específicamente los resultados glucémicos en pacientes diabéticos son limitados. La evidencia está bien fundamentada mecanísticamente, pero depende en gran medida de datos metabólicos más que de datos clínicos de resultados a gran escala.

4.6 Áreas emergentes e investigativas

Absorción de calcio

Estudios en animales han demostrado que las ratas alimentadas con una dieta que contenía 5% de lactitol durante dos semanas mostraron un aumento significativo de la absorción de calcio. Sin embargo, a diferencia de lo que ocurre en los animales, el lactitol no parece estimular la absorción de calcio en humanos, y esta aplicación sigue siendo, hasta el momento, únicamente un área de observación preclínica.

Metabolismo lipídico

En algunos estudios en animales, el colesterol total sérico y los triglicéridos se redujeron de manera equivalente en ratas alimentadas con dietas que contenían 7% de sorbitol o lactitol. No se dispone de datos equivalentes de ensayos clínicos en humanos que confirmen este efecto, por lo que este hallazgo debe considerarse únicamente como evidencia preliminar derivada de estudios en animales.

5. Sistemas corporales y áreas de salud

• Sistema gastrointestinal: El principal lugar de acción. El lactitol actúa como laxante osmótico en el intestino grueso, aumentando el contenido de agua y la frecuencia de las heces. Está aprobado por la FDA para el estreñimiento idiopático crónico y se utiliza clínicamente en múltiples países para esta indicación.
• Sistema hepático / sistema nervioso central (a través del eje intestino-hígado): La encefalopatía hepática (EH) es un trastorno neuropsiquiátrico que puede complicar la disfunción hepática. La intervención terapéutica tiene como objetivo reducir la producción de amoníaco en el colon. La lactulosa y el lactitol son carbohidratos no digeribles que se fermentan a ácidos grasos de cadena corta en el colon. Al reducir el amoníaco colónico y su absorción sistémica, el lactitol se utiliza para prevenir y tratar la EH.
• Microbioma intestinal: Los disacáridos no absorbibles se han clasificado como prebióticos y pueden afectar de manera beneficiosa la composición de la microbiota. El lactitol promueve el crecimiento de bifidobacterias y lactobacilos.
• Salud bucal / dental: Clasificado como no cariogénico por agencias reguladoras, incluida la EFSA; no contribuye a la formación de caries dental.
• Sistema metabólico: Debido a su impacto glucémico mínimo y bajo valor calórico, es relevante para el manejo de la ingesta alimentaria de personas con diabetes mellitus y de quienes buscan dietas bajas en calorías.

6. Formas de dosificación y dosis reportadas

6.1 Formas farmacéuticas

El producto de venta con receta aprobado por la FDA (Pizensy) es un polvo cristalino de color blanquecino para solución oral. El lactitol es un polvo seco y de flujo libre, fácilmente soluble en soluciones acuosas. También está disponible como ingrediente de grado farmacéutico (lactitol monohidrato, NF) en varios países, donde está aprobado como laxante de venta libre.

6.2 Dosis reportadas en estudios clínicos y revisiones regulatorias

• Estreñimiento idiopático crónico (dosis aprobada por la FDA): La dosis diaria recomendada es de 20 gramos, mezclados con 4 a 8 onzas de agua, jugo, café, té o refresco, preferiblemente con las comidas. La dosis debe reducirse a 10 gramos diarios en pacientes que presenten heces blandas persistentes.
• Mantenimiento de la defecación normal (declaración de propiedades saludables aprobada por la EFSA): Para obtener el efecto reclamado, deben consumirse 10 g de lactitol al día. La población objetivo es la población adulta en general.
• Encefalopatía hepática (rango de tratamiento estándar): El lactitol o la lactulosa en dosis de 30–110 g/día siguen siendo el tratamiento estándar para la encefalopatía hepática.
• Encefalopatía hepática (ensayo cruzado): En un ensayo clínico controlado cruzado, los pacientes cirróticos recibieron lactitol en una dosis inicial de 10 g/6 h durante un período de 3 meses. Las dosis se ajustaron para lograr dos deposiciones al día.
• Umbral de diarrea (evaluación regulatoria europea): Con una ingesta de aproximadamente 50 g al día, puede presentarse diarrea.

7. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

7.1 Tolerabilidad general

Al igual que otros alcoholes de azúcar, el lactitol provoca calambres, flatulencia y diarrea en algunas personas que lo consumen. Estos efectos surgen porque los seres humanos carecen de una beta-galactosidasa adecuada en el tracto gastrointestinal superior, y la mayoría del lactitol ingerido llega al intestino grueso, donde se vuelve fermentable para la microbiota intestinal y puede atraer agua hacia el intestino por ósmosis. En el ensayo pivotal de la FDA, otros eventos adversos menos frecuentes incluyeron flatulencia y diarrea, y el estudio reportó tasas bajas de discontinuación con el lactitol, del 4% en comparación con el 3% del placebo.

Se han realizado extensos estudios no clínicos con lactitol como respaldo para su registro y comercialización, que abarcan farmacología básica, genotoxicidad y mutagenicidad, así como estudios agudos y crónicos, incluidos los de carcinogenicidad y toxicidad reproductiva. En cuanto a la carcinogenicidad, estudios de carcinogenicidad de por vida indicaron que se produjo displasia de células de Leydig en ratas con dosis altas de lactitol, pero esto no se observó en ratones tratados durante 24 meses ni en perros tratados durante 12 meses. Este efecto específico de especie en algunas cepas de ratas no se consideró significativo para los seres humanos, dado que el azúcar de leche ordinario, la lactosa, produce un efecto similar en roedores.

7.2 Contraindicaciones

El lactitol está contraindicado en pacientes con obstrucción gastrointestinal mecánica conocida o sospechada, o con galactosemia. Las contraindicaciones del lactitol incluyen hipersensibilidad conocida al fármaco, obstrucciones intestinales y galactosemia, un trastorno genético poco frecuente en el que el organismo no puede procesar el azúcar galactosa.

7.3 Hipersensibilidad posterior a la comercialización

Se han reportado reacciones de hipersensibilidad, incluidos sarpullido y prurito, durante el uso posterior a la aprobación del lactitol fuera de los Estados Unidos.

7.4 Interacciones farmacológicas: absorción de medicamentos coadministrados

El lactitol puede reducir la absorción de medicamentos orales administrados al mismo tiempo. Por lo tanto, los medicamentos orales deben administrarse al menos 2 horas antes o después de la dosis de lactitol. Se cree que esta interacción se debe a la aceleración del tránsito gastrointestinal, que reduce el tiempo de contacto disponible para la absorción.

7.5 Interacciones farmacológicas: clases de fármacos específicas

Los antibióticos, particularmente los de amplio espectro, pueden reducir la eficacia del lactitol al alterar la microbiota intestinal responsable de su fermentación. Dado que los efectos laxantes y prebióticos del lactitol dependen por completo del metabolismo bacteriano colónico, cualquier agente que reduzca la flora colónica puede atenuar su acción farmacológica.

El uso concurrente de otros laxantes puede exacerbar los efectos secundarios gastrointestinales y provocar deshidratación y desequilibrios electrolíticos. Otras interacciones de clases farmacológicas que se han identificado incluyen una posible interacción con neomicina (antibiótico), glucósidos cardíacos (digitálicos), carbenoxolona (agente antiulceroso), antifúngicos (anfotericina B), corticosteroides y diuréticos tiazídicos, ya que el lactitol puede tener interacciones con estos agentes.

7.6 Poblaciones especiales

La seguridad y eficacia del lactitol no se han establecido en niños para la indicación de EIC aprobada por la FDA. Los pacientes con diabetes deben usar el lactitol con precaución, ya que puede afectar los niveles de glucosa en sangre, aunque en menor medida que otros azúcares. El programa no clínico de toxicidad reproductiva realizado en múltiples especies no encontró preocupaciones reproductivas con las dosis terapéuticas estándar.

7.7 Exposición sistémica

Dado que el lactitol se degrada extensamente a ácidos orgánicos en el colon, no existen estudios publicados sobre sus niveles sanguíneos tras su administración. Algunos han estimado que solo el 0.6% de una dosis oral de lactitol se excreta en la orina. De manera similar a lo observado en animales, el lactitol se metaboliza extensamente en el colon humano, lo que hace disponible una proporción significativa de los metabolitos para su absorción colónica. Este perfil de absorción sistémica mínima subyace a su favorable historial de seguridad y a la ausencia de interacciones farmacocinéticas sistémicas.

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