Lactobacillus lactis

Lactobacillus lactis: Referencia Enciclopédica

Nomenclatura, Identidad y Notas Taxonómicas

El nombre Lactobacillus lactis tiene una historia compleja y en evolución dentro de la taxonomía microbiana, y su uso preciso requiere una cuidadosa desambiguación. En la nomenclatura científica actual, el organismo originalmente descrito bajo este nombre se designa formalmente como Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis. La base de datos de Taxonomía del NCBI enumera Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis (Orla-Jensen 1919) Weiss et al. 1984, con el basónimo Lactobacillus lactis (Orla-Jensen 1919) Bergey et al. 1934 (Listas Aprobadas 1980), y la cepa tipo depositada como ATCC 12315, DSM 20072 y JCM 1248, entre otras. El nombre de la especie se remonta a descripciones de principios del siglo XX de bacterias ácido-lácticas termófilas aisladas de ambientes lácteos.

En el contexto de los suplementos dietéticos y en gran parte de la literatura de la industria alimentaria, Lactobacillus lactis también se utiliza con frecuencia como abreviatura coloquial de Lactococcus lactis, una bacteria ácido-láctica mesófila que a su vez fue reclasificada fuera del género Lactobacillus. Lactococcus lactis es una de las especies de bacterias ácido-lácticas (BAL) mejor conocidas y caracterizadas, y sirve como organismo modelo para el estudio de las BAL. Aunque Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis y Lactococcus lactis son taxonómicamente distintas, comparten nombres comunes superpuestos, nichos ecológicos similares y propiedades funcionales comparables; este artículo aborda ambos organismos bajo el término general "Lactobacillus lactis" tal como aparece en la literatura de suplementos y alimentos funcionales, señalando claramente las distinciones cuando son científicamente relevantes.

El género Lactobacillus comprendía 261 especies en marzo de 2020, y se determinó que era extremadamente diverso a nivel fenotípico, ecológico y genotípico. Una importante revisión taxonómica de 2020 evaluó Lactobacillaceae y Leuconostocaceae con base en secuencias del genoma completo, considerando parámetros como la filogenia del genoma núcleo, la identidad de aminoácidos promedio por pares, genes de firma específicos del clado, criterios fisiológicos y la ecología de los organismos. Con base en este enfoque polifásico, el género Lactobacillus se reclasificó en 25 géneros, incluido el género Lactobacillus enmendado —que conserva a los organismos adaptados al huésped del grupo Lactobacillus delbrueckii— y 23 géneros nuevos.

Dentro de esta clasificación revisada, Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis permanece dentro del género Lactobacillus enmendado que se conservó, ya que pertenece al grupo adaptado al huésped Lactobacillus delbrueckii. Entre las 42 especies conservadas en Lactobacillus, L. delbrueckii subsp. lactis es particularmente importante para la producción comercial de productos fermentados como el yogur y el queso.

Sinónimos clave y nombres relacionados de uso científico y comercial:

• Lactobacillus lactis (Orla-Jensen 1919) Bergey et al. 1934 — nombre histórico, aprobado en 1980
• Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis — nombre formal actual para el organismo lácteo termófilo
• Lactococcus lactis — organismo mesófilo estrechamente relacionado, antes clasificado dentro de Streptococcus y luego de Lactobacillus, ahora en su propio género; comúnmente encontrado bajo la etiqueta coloquial "Lactobacillus lactis" en la literatura antigua y comercial
• Thermobacterium lactis (Orla-Jensen 1919) — nombre efectivo obsoleto

Ambos organismos son bacilos Gram positivos, no formadores de esporas, anaerobios facultativos que pertenecen al orden Lactobacillales, familia Lactobacillaceae. Lactobacillus se refiere a un grupo de bacilos Gram positivos productores de ácido láctico que son anaerobios obligados y facultativos en los tractos gastrointestinal y genitourinario humano.

Fuentes Naturales y Distribución Ecológica

Al formar parte de la flora natural de una serie de productos alimenticios como la leche cruda, los productos lácteos fermentados, las frutas, las verduras y los productos de carne, las bacterias ácido-lácticas también actúan como cultivos iniciadores para numerosos productos alimenticios fermentados, ya sea para mejorar la calidad o para añadir beneficios para la salud.

Las especies de Lactobacillus, restringidas por requisitos de crecimiento exigentes, ocupan hábitats ricos en nutrientes que pueden clasificarse en alimentos fermentados o en descomposición y alimento para animales, el medio ambiente, incluida la superficie de las plantas, el suelo, y el cuerpo de animales invertebrados y vertebrados.

Lactococcus lactis es el componente principal de los sistemas de cultivos iniciadores lácteos utilizados en todo el mundo para la producción de numerosos productos lácteos fermentados, incluidos quesos de origen tanto artesanal como comercial, y leches fermentadas como el suero de mantequilla y la crema agria. Lactococcus lactis es un organismo de considerable importancia económica, utilizado ampliamente en la producción de alimentos fermentados, y se considera generalmente que ha evolucionado a partir de cepas vegetales.

Lactobacillus delbrueckii es una bacteria ácido-láctica clave, ampliamente utilizada en la fermentación láctea, particularmente en la producción de yogur, queso y kéfir. Sus actividades metabólicas —como la utilización eficiente de la lactosa, la acidificación rápida y la elevada actividad proteolítica— la convierten en un cultivo iniciador indispensable en la industria láctea.

Lactococcus lactis es la bacteria ácido-láctica más ampliamente utilizada como cultivo iniciador primario de fermentación en la industria láctea, y se emplea de forma habitual en la producción de queso maduro, quesos no maduros como el queso crema y el requesón, productos lácteos fermentados, crema agria y mantequilla fermentada.

Uso Tradicional e Histórico

El uso de bacterias ácido-lácticas en el proceso de fermentación para producir alimentos fermentados tiene una larga historia. Las BAL son microorganismos beneficiosos conocidos por sus características promotoras de la salud. Personas de diferentes trasfondos culturales, de todo el mundo, han consumido productos lácteos fermentados durante milenios.

Durante mucho tiempo, L. lactis se ha utilizado en la fermentación de leche, tanto en entornos industriales bien controlados como a pequeña escala en operaciones tradicionales. Es un microorganismo vital en la industria de fermentación de alimentos lácteos debido a su papel en la acidificación, el desarrollo de sabor y la creación de diversos productos lácteos, incluidos el queso, la mantequilla fermentada y otros.

El proceso de fermentación ácido-láctica —que incluye la actividad de estos organismos— se ha practicado en prácticamente todas las culturas alimentarias tradicionales. Las dietas de todas las sociedades tradicionales han incluido algún tipo de alimento lacto-fermentado; los europeos consumen lácteos lacto-fermentados, chucrut, hojas de parra, hierbas y verduras de raíz, mientras que los inuit de Alaska fermentan pescado y mamíferos marinos. Las culturas orientales son conocidas por las verduras encurtidas, las salsas y en particular el kimchi, mientras que las sociedades agrícolas de África central son conocidas por gachas elaboradas a partir de granos agriados.

Los organismos Lactobacillus se describieron formalmente por primera vez en 1901 con Lactobacillus delbrueckii, una especie indispensable en la producción de yogur, y el campo creció exponencialmente desde comienzos del siglo XXI gracias a los nuevos métodos de secuenciación genética. El uso deliberado de cultivos bacterianos ácido-lácticos específicos en la fermentación láctea se estandarizó y formalizó a principios del siglo XX por parte de la industria láctea, aunque los procesos fermentativos subyacentes se habían explotado durante miles de años antes de que se identificaran los organismos.

En la medicina tradicional y las prácticas dietéticas, los productos lácteos fermentados que contienen estos organismos se consumieron en Asia, Oriente Medio, Europa y África por sus beneficios digestivos y nutritivos percibidos. Las cepas de Lactobacillus y Bifidobacterium se han utilizado ampliamente durante mucho tiempo en la industria láctea y biotecnológica para la producción de alimentos lácteos fermentados, en particular queso y yogur, y productos no lácteos como verduras, bebidas y carnes. Desempeñan funciones clave en la conservación de alimentos y contribuyen al desarrollo de la textura y el sabor de los alimentos con propiedades promotoras de la salud.

Constituyentes Clave y Compuestos Activos

Durante la fermentación, las BAL tienen la capacidad de producir cantidades significativas de sustancias bioactivas, como péptidos, bacteriocinas, ácido láctico, exopolisacáridos (EPS), enzimas y otros. Las principales categorías bioactivas producidas por Lactobacillus lactis (incluyendo tanto L. delbrueckii subsp. lactis como Lactococcus lactis) son las siguientes:

Bacteriocinas

Las especies de Lactococcus generan más de 40 bacteriocinas peculiares —proteínas antimicrobianas sintetizadas por ribosomas—. Estas bacteriocinas pertenecen principalmente a dos clases: la Clase I incluye péptidos pequeños (<10 kDa), termoestables y modificados postraduccionalmente, como la nisina A; la Clase II involucra péptidos pequeños (<10 kDa) no modificados, principalmente termoestables, como la lactococina G. La nisina A es generada por L. lactis y contiene 34 aminoácidos.

La bacteriocina nisina es producida naturalmente por Lactococcus lactis como un prepéptido inactivo que se modifica postraduccionalmente, dando lugar a cinco anillos de (metil-)lantionina característicos de las bacteriocinas de clase Ia. La exportación y la escisión proteolítica del péptido líder dan lugar a la liberación de nisina activa. Al dirigirse al precursor universal de peptidoglicano lípido II, la nisina tiene un amplio espectro de blancos, incluidos patógenos humanos importantes como Listeria monocytogenes y Staphylococcus aureus resistente a meticilina.

La nisina muestra un amplio espectro de actividad antimicrobiana que se promueve mediante un mecanismo de acción dual: interferencia con la síntesis de la pared celular y promoción de la formación de poros en la membrana celular. La nisina es un péptido antimicrobiano perteneciente a la clase de bacteriocinas lantibióticas (Clase I) y se ha empleado como conservante alimentario en más de 50 países. Los lantibióticos se caracterizan por la presencia de residuos de aminoácidos inusuales, incluidas las lantioninas que dan nombre a estos péptidos.

La nisina A se descubrió por primera vez en 1928 en cultivos de leche en fermentación. Además de la nisina, otras bacteriocinas producidas por el género Lactococcus también tienen importancia económica. La lacticina 3147 es un ejemplo de bacteriocina derivada de especies de Lactococcus, que funciona eficientemente en un amplio rango de valores de pH y comprende un amplio espectro de acción antimicrobiana sobre bacterias Gram positivas.

Exopolisacáridos (EPS)

Esta bacteria produce una amplia gama de metabolitos, incluidas bacteriocinas y exopolisacáridos (EPS), que son biopolímeros de alto peso molecular compuestos por unidades de monosacáridos repetidas, caracterizados por su estructura grande y compleja. Los EPS se asocian con actividad inmunomoduladora, refuerzo de la barrera intestinal y las texturas características de los productos lácteos fermentados.

Péptidos Bioactivos

L. delbrueckii contribuye de manera significativa a la salud humana mediante la producción de péptidos bioactivos (PBA), polisacáridos extracelulares (EPS) y otros metabolitos funcionales con efectos antioxidantes, antiinflamatorios e inmunomoduladores.

Ácido Láctico

L. lactis desempeña un papel importante durante las primeras etapas de la elaboración de queso, ya que acidifica rápidamente la leche al metabolizar la lactosa en ácido láctico. Este ácido láctico inhibe el crecimiento de microorganismos alterantes y patógenos, mejorando la vida útil y la seguridad del producto final fermentado.

Ácido Gamma-Aminobutírico (GABA)

Varias cepas de Lactococcus lactis producen el neurotransmisor inhibitorio GABA a través de la actividad de la glutamato descarboxilasa (GAD). Se ha demostrado que L. lactis ejerce una potente actividad antiinflamatoria que atenúa la colitis in vivo, y la cepa bien caracterizada NCDO2118, además de sus propiedades probióticas, se considera una productora eficiente de GABA entre la especie. El GABA de origen intestinal puede activar receptores de GABA en el sistema nervioso entérico (SNE), modulando así la motilidad intestinal, reduciendo la sensibilidad neuronal y ejerciendo efectos antiinflamatorios. Sin embargo, el GABA oral está limitado por una permeabilidad deficiente de la barrera hematoencefálica y una absorción rápida en el intestino proximal, lo que restringe su disponibilidad a los objetivos colónicos e inmunitarios locales. En contraste, los probióticos productores de GABA pueden sintetizar GABA in situ, permitiendo una liberación localizada y sostenida dentro del intestino, modulando así de forma más eficaz la actividad del SNE.

Mecanismos de Acción

Modulación de la Microbiota Intestinal

Los microorganismos probióticos, incluidas cepas de Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis, pueden regular las comunidades microbianas intestinales y favorecer la homeostasis metabólica e inmunitaria del huésped. Diversas cepas dentro del género Lactobacillus han demostrado funciones promotoras de la salud, como el fortalecimiento de la integridad intestinal y la modulación de la fisiología sistémica.

Inmunomodulación mediante la Inhibición de NF-κB

Entre las cepas caracterizadas, L. delbrueckii subsp. lactis CIDCA 133 ha demostrado inmunomodulación mediante la inhibición de la vía de señalización NF-κB; tolerancia a altas concentraciones de sales biliares; ausencia de actividad hemolítica o de degradación de mucina; y ausencia de efectos adversos sobre parámetros clínicos e histopatológicos en ratones.

Exclusión Competitiva e Inhibición de Patógenos

Se ha demostrado que la cepa CIDCA 133 inhibe patógenos como Escherichia coli, Bacillus cereus, Citrobacter rodentium y Salmonella Typhimurium. Los probióticos impiden la adhesión y proliferación de bacterias dañinas al competir por los sitios de unión a células epiteliales, nutrientes vitales y monosacáridos, dificultando el crecimiento de organismos patógenos y disminuyendo su población dentro del tracto gastrointestinal.

Actividad Antioxidante

El análisis por GC-MS de cepas de Lactococcus lactis ha revelado metabolitos bioactivos reportados en la literatura como poseedores de efectos inmunomoduladores, propiedades antioxidantes, actividad de síntesis de colágeno y propiedades de cicatrización de heridas. La presencia de estos compuestos se confirmó además mediante espectroscopía FT-IR.

Modulación del Eje Intestino-Cerebro

La evidencia sugiere que las moléculas neuroactivas producidas microbianamente, como el ácido γ-aminobutírico (GABA), pueden modular el eje intestino-cerebro. Se caracterizaron cepas naturales de Lactococcus lactis por su producción de GABA y se sometieron a prueba in vivo en ratas para evaluar propiedades antinociceptivas. L. lactis NCDO2118 redujo significativamente la hipersensibilidad visceral inducida por estrés debido a su actividad de glutamato descarboxilasa (GAD).

Mecanismos Anticancerígenos (Preclínicos)

Las bacteriocinas, incluidas la nisina A y la nisina Z, inducen la apoptosis de células cancerosas y muestran baja toxicidad hacia las células normales, lo que las convierte en candidatas prometedoras contra el cáncer. Las BAL bacteriocinogénicas y las bacteriocinas que producen también pueden tener un impacto en la modulación de la microbiota y el sistema inmunitario del huésped.

Evidencia Científica por Área de Uso

1. Salud Intestinal y Función Digestiva

Evidencia preclínica (modelos in vitro y animales): Los estudios han demostrado que L. delbrueckii subsp. lactis puede reducir los niveles de glucosa en sangre en ayunas, inhibir el crecimiento de bacterias patógenas y mejorar la colitis ulcerosa. Se ha demostrado que L. lactis ejerce una potente actividad antiinflamatoria que atenúa la colitis in vivo.

En un estudio con modelo animal de síndrome del intestino irritable (SII), los investigadores evaluaron cepas de Lactococcus lactis con distintos niveles de producción de GABA y analizaron sus efectos sobre la disfunción intestinal y las anomalías neuroconductuales en un modelo murino de SII, con enfoque en la señalización GABAérgica y los mecanismos dependientes de dosis. Se seleccionaron tres cepas; el SII se indujo mediante infección con Citrobacter rodentium y estrés por evitación de agua; se evaluaron la integridad intestinal, la inflamación, la histopatología y el comportamiento. Las cepas productoras de GABA aliviaron la disfunción intestinal en los ratones con SII al reducir la expresión génica de IL-6 y la actividad de iNOS, y al aumentar la expresión de claudina-2 (CLDN2). Estos hallazgos son preclínicos (modelo murino); la traducción directa a humanos aún no se ha establecido.

Fuerza de la evidencia: Preclínica (animal/in vitro). La evidencia clínica humana para trastornos intestinales específicamente es limitada.

2. Función Cognitiva y el Eje Intestino-Cerebro

Esta es el área más avanzada en cuanto a evidencia clínica humana rigurosa para L. delbrueckii subsp. lactis específicamente. La modulación del eje intestino-cerebro mediante probióticos representa un enfoque prometedor para mejorar la función cognitiva en el deterioro cognitivo leve (DCL). En investigaciones no clínicas previas, Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis CKDB001 mostró potencial para mejorar la función cognitiva, y se realizó un ensayo clínico para evaluar su eficacia y seguridad en el DCL.

Se realizó un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración, en 100 participantes de entre 55 y 80 años. Los sujetos se asignaron aleatoriamente para recibir CKDB001 (n = 50, 5,0 × 10⁹ UFC/día) o placebo (n = 50). La eficacia y la seguridad se evaluaron al inicio y después de 12 semanas.

Los resultados mostraron que la suplementación produjo mejoras significativamente mayores que el placebo en la puntuación total de la Escala de Evaluación de la Enfermedad de Alzheimer - Cognición 13 (ADAS-Cog 13), en la subpuntuación de memoria, en el tiempo de reacción en la Parte A de la Prueba de Trazado (Trail Making Test), y en los tiempos de reacción de palabra/color en la prueba de Stroop.

El perfil taxonómico y metabolómico de muestras fecales mostró cambios significativamente mayores en la abundancia relativa de microorganismos beneficiosos en el grupo de tratamiento, con los cambios más pronunciados a nivel de familia (Lactobacillaceae, Bifidobacteriaceae) y de género (Lactobacillus). El grupo de tratamiento también mostró niveles fecales significativamente más altos de metabolitos derivados de indol, incluidos el ácido 5-hidroxindol-3-acético, el ácido indol-3-láctico y el indol-3-glicol.

Estudios no clínicos recientes sugieren que el ácido indol-3-láctico (AIL) derivado del microbioma, producido por CKDB001, puede activar el receptor de hidrocarburos aromáticos (AhR), mitigar la patología amiloide y, así, mejorar la función cognitiva, lo que proporciona un posible vínculo mecanístico entre la modulación del eje intestino-cerebro y los resultados cognitivos.

Las evaluaciones de seguridad indicaron que el probiótico fue seguro y bien tolerado, sin cambios clínicamente relevantes en los hallazgos de laboratorio ni eventos adversos.

Fuerza de la evidencia: Un único ensayo controlado aleatorizado (ECA) pequeño (n=100) con resultados positivos a las 12 semanas. Esto es alentador pero preliminar; se necesita la replicación en ensayos más grandes y más largos antes de poder extraer conclusiones firmes sobre la eficacia clínica para el DCL.

3. Salud Metabólica y Obesidad

La investigación con modelos animales ha estudiado la cepa L. delbrueckii subsp. lactis CKDB001 en contextos metabólicos. En un modelo murino de dieta alta en grasas (DAG), los grupos de tratamiento recibieron una administración oral diaria por sonda de CKDB001 (1 × 10⁹ UFC en 200 µL de solución salina tamponada con fosfato estéril) durante 12 semanas. Estudios previos han demostrado que L. delbrueckii subsp. lactis puede reducir los niveles de glucosa en sangre en ayunas y mejorar la colitis ulcerosa en modelos preclínicos.

Áreas importantes requieren mayor investigación para comprender plenamente su eficacia como potencial suplemento probiótico; los estudios futuros deberían centrarse en evaluar la biodisponibilidad en entornos clínicos y explorar métodos para mejorar la estabilidad o la absorción en el cuerpo.

Fuerza de la evidencia: Solo preclínica (modelos murinos). No se dispone de ECA en humanos completados sobre resultados metabólicos para esta subespecie específica en la literatura actual.

4. Inmunomodulación y Oncología (Emergente)

Un organismo distinto pero relacionado, la cepa GEN-001 de Lactobacillus lactis (un producto bioterapéutico vivo desarrollado a partir de L. lactis), ha entrado en las primeras fases de investigación clínica en humanos como agente inmunomodulador en oncología. Designada GEN-001, esta cepa se describe como una cepa probiótica bacteriana ácido-láctica viva, purificada, Gram positiva y anaerobia facultativa, con más de 1 × 10¹¹ UFC por envase. GEN-001 tiene actividad inmunomoduladora y podría tener beneficios terapéuticos contra el cáncer mediante la activación de células inmunitarias como los linfocitos T CD4 o CD8 y las células asesinas naturales (NK), y a través de interacciones con el fármaco quimioterapéutico oxaliplatino.

Se ha realizado un estudio de Fase I/Ib, primero en humanos, abierto, de escalada y expansión de dosis (NCT04601402) para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y las actividades biológicas y clínicas de GEN-001 en combinación con avelumab en pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que han progresado tras al menos dos líneas de terapia aprobada, incluida una terapia basada en anti-PD-1 o anti-PD-L1.

En investigación preclínica, L. lactis GEN3013 demostró inhibición del crecimiento celular de diversas líneas celulares cancerosas humanas y murinas in vitro. En consonancia con estos resultados, GEN3013 mostró efectos antitumorales y aumentó la eficacia terapéutica tanto de la quimioterapia como de la inmunoterapia en ratones singénicos. El sistema inmunitario del huésped se activó tanto local como sistémicamente mediante el tratamiento combinado de GEN3013 con quimioterapia e inmunoterapia, lo que sugiere que podría utilizarse como un nuevo agente bioterapéutico para el tratamiento del cáncer.

Los datos relativos al efecto antiproliferativo de las cepas de L. lactis en contextos oncológicos son limitados; se demostró que un extracto celular soluble de una cepa de L. lactis ssp. lactis tenía un efecto antiproliferativo sobre la línea celular de cáncer gástrico humano SNU-1.

Fuerza de la evidencia: Predominantemente preclínica (líneas celulares y modelos animales). Los ensayos de Fase I en humanos están en curso o se han iniciado recientemente; no se dispone de datos publicados de eficacia procedentes de ECA humanos en oncología hasta 2025–2026. Esta área debe considerarse altamente preliminar.

5. Aplicaciones Antimicrobianas y de Seguridad Alimentaria

Las bacteriocinas derivadas de las BAL tienen diversas aplicaciones potenciales, incluida la prevención de la contaminación de alimentos por bacterias dañinas y su uso como alternativas a los antibióticos en el uso veterinario y médico. La bacteriocina más comúnmente utilizada es la nisina, producida por L. lactis, y se utiliza como agente antimicrobiano frente a numerosas bacterias patógenas.

El sobrenadante libre de células de Lactococcus lactis A5 ha mostrado actividades inhibitorias tanto frente a patógenos Gram positivos (Bacillus cereus y Staphylococcus aureus) como frente a patógenos Gram negativos (Salmonella typhimurium). Estas actividades son principalmente relevantes para la conservación de alimentos; su aplicación clínica directa en enfermedades infecciosas humanas no ha sido validada en ensayos con humanos.

6. Metabolismo Óseo (Exploratorio, Preclínico)

Un estudio in vitro exploratorio investigó L. delbrueckii subsp. lactis KUMS-Y33 en células madre mesenquimales humanas derivadas de tejido adiposo. Los resultados indicaron que el extracto probiótico inhibe la adipogénesis y aumenta significativamente la osteogénesis, lo que sugiere un papel positivo en la prevención y el tratamiento del envejecimiento óseo, incluidas afecciones como la osteoporosis. Sin embargo, las implicaciones totales en el organismo seguirán siendo poco claras, ya que factores sistémicos complejos limitan los efectos. No se puede concluir cuál compuesto del extracto impulsa estas tendencias. El extracto requiere futuros estudios in vivo, y el fraccionamiento proporcionaría más información sobre su potencial.

Fuerza de la evidencia: Solo datos in vitro preliminares. No se han reportado ensayos clínicos en humanos para resultados de salud ósea.

Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas

• Sistema gastrointestinal: Resistencia a la colonización, refuerzo de la barrera intestinal, efectos antiinflamatorios sobre la colitis, modulación de la motilidad intestinal mediante señalización de GABA (preclínico)
• Sistema inmunitario: Modulación de la vía NF-κB, activación de linfocitos T CD4/CD8 y células NK, modulación de citocinas proinflamatorias (IL-6, TNF), actividad inmunomoduladora de bacteriocinas (principalmente preclínico)
• Sistema neurológico/nervioso central (eje intestino-cerebro): Producción de GABA que modula el sistema nervioso entérico y la sensibilidad visceral; ácido indol-3-láctico y activación del receptor de hidrocarburos aromáticos (AhR) con potencial relevancia para la función cognitiva (un ECA; evidencia mecanística preclínica)
• Sistema metabólico: Reducción reportada de la glucosa en sangre en ayunas, efectos sobre el metabolismo lipídico y la esteatosis hepática en modelos animales (preclínico)
• Oncología (experimental): Apoptosis de células cancerosas mediada por bacteriocinas; sinergia con la inmunoterapia con inhibidores de puntos de control (preclínico; ensayos en fase temprana en humanos en curso)
• Sistema musculoesquelético: Evidencia in vitro preliminar de efectos pro-osteogénicos (sin datos clínicos)

Formas y Preparaciones Comunes

En los sectores de suplementos dietéticos y alimentos funcionales, los organismos descritos como "Lactobacillus lactis" (que abarcan tanto L. delbrueckii subsp. lactis como Lactococcus lactis) se encuentran en las siguientes formas:

• Alimentos lácteos fermentados: El yogur, el queso (maduro y no maduro), la crema agria, el suero de mantequilla, el kéfir y la mantequilla fermentada son las principales matrices dietéticas naturales en las que se consumen estos organismos. La leche fermentada, el queso, el yogur y el kéfir son fuentes primarias de estos organismos probióticos.
• Polvos probióticos liofilizados: Los concentrados celulares se liofilizan siguiendo procedimientos estándar; las unidades formadoras de colonias por gramo de polvo probiótico se determinan mediante métodos de dilución en serie. Estos se encapsulan o se proporcionan en sobres para uso como suplemento dietético.
• Productos bioterapéuticos vivos (PBV): Las preparaciones de grado farmacéutico, como GEN-001 (que contiene L. lactis con más de 1 × 10¹¹ UFC por envase), están siendo investigadas como productos farmacéuticos en oncología e inmunología, distintas de los suplementos alimentarios convencionales.
• Alimentos fermentados no lácteos: Lactococcus lactis también se aísla de verduras fermentadas (incluido el kimchi), carnes fermentadas y productos fermentados de origen vegetal. La especie se ha aislado de una amplia gama de hábitats, incluidos productos lácteos, carne fermentada, pescado, verduras y cereales, aguas residuales y diversos sitios del cuerpo humano.

Dosis Reportadas en Estudios

Las siguientes dosis aparecen en la literatura clínica y preclínica revisada por pares; se reportan exactamente como se indican en las fuentes citadas y no deben interpretarse como recomendaciones clínicas:

• ECA de función cognitiva (L. delbrueckii subsp. lactis CKDB001): 5,0 × 10⁹ UFC/día administradas por vía oral durante 12 semanas en adultos de 55 a 80 años con deterioro cognitivo leve.
• Modelo murino metabólico/obesidad (CKDB001): 1 × 10⁹ UFC en 200 µL de solución salina tamponada con fosfato estéril, administradas diariamente por sonda oral durante 12 semanas.
• Modelo murino metabólico (CKDB001 — segundo estudio): 1,0 × 10⁹ UFC por ratón por día en solución salina tamponada con fosfato.
• Bioterapéutico vivo en oncología (GEN-001): Más de 1 × 10¹¹ UFC por envase (estudio de escalada de dosis; los niveles exactos de dosificación en humanos se definen dentro del protocolo de Fase I).

Estado Regulatorio y de Seguridad

Lactococcus lactis ha recibido el estatus de Presunción Calificada de Seguridad (QPS, por sus siglas en inglés) por parte de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) y goza del estatus de Generalmente Reconocido como Seguro (GRAS, por sus siglas en inglés) en los Estados Unidos, con base en su uso tradicional en la fermentación de alimentos.

Dado que las BAL se han utilizado durante siglos en la producción y fermentación de alimentos sin representar riesgos para la salud, la FDA ha clasificado a la mayoría de las BAL como GRAS a nivel de cepa. El estatus QPS también fue otorgado por la EFSA a la mayoría de los géneros de BAL a nivel de especie, incluidos Lactococcus, Lactobacillus, Leuconostoc, Pediococcus y Streptococcus thermophilus.

Lactococcus lactis se ha utilizado durante mucho tiempo en la fermentación de productos lácteos y cuenta con la designación GRAS por parte de la FDA. Esta bacteria Gram positiva carece de endotoxina, causante del shock endotóxico, y se ha demostrado que es un sistema de administración seguro.

L. lactis puede atravesar el tracto gastrointestinal y liberar los productos deseados en el intestino, pero no es capaz de colonizarlo.

Consideraciones de Seguridad: Basadas en Hechos y Fuentes

Perfil General de Seguridad

La evaluación de seguridad de Lactococcus lactis IDCC 2301 mediante ensayos in vitro e in vivo —incluidos la resistencia a antibióticos, la actividad hemolítica, la producción de toxinas, la infectividad y la actividad metabólica en animales inmunocomprometidos— demostró susceptibilidad a los nueve antibióticos sugeridos por la EFSA. El análisis del genoma completo no reveló genes toxigénicos ni resistencia a antibióticos albergada. Además, esta cepa no mostró actividad hemolítica ni β-glucuronidasa.

Transferencia de Genes de Resistencia a Antibióticos: Una Preocupación Señalada

La cadena alimentaria ha sido reconocida como una vía clave de transmisión de bacterias resistentes a antibióticos entre animales y humanos. Las bacterias ácido-lácticas podrían actuar como reservorio de genes transferibles de resistencia a antibióticos, y las cepas de BAL destinadas a usarse como aditivos alimentarios o probióticos deben monitorearse en cuanto a su seguridad en este aspecto. Ha habido una atención creciente a la resistencia adquirida a antimicrobianos entre las cepas de BAL, ya que se considera que las BAL son un reservorio de genes de resistencia que pueden transferirse a bacterias patógenas, lo que conduce a la propagación de la resistencia a antibióticos entre patógenos y complica el tratamiento de infecciones. Por lo tanto, es importante realizar una evaluación de seguridad cepa por cepa.

Reportes Poco Frecuentes de Patogenicidad

Lactococcus lactis es un microorganismo reconocido mundialmente como seguro para la regulación del equilibrio microecológico intestinal y la mejora del rendimiento inmunitario del huésped. Sin embargo, se ha aislado L. lactis patógeno en casos clínicos, incluidos casos de endocarditis en pacientes humanos, así como casos que involucran muestras de sangre y orina, además de contextos veterinarios. Estos eventos son poco frecuentes y parecen limitarse en gran medida a huéspedes inmunocomprometidos o a entornos veterinarios específicos.

Requisitos de Evaluación de Seguridad de la EFSA

Las cepas probióticas recién aisladas deben caracterizarse en cuanto a múltiples aspectos de seguridad para garantizar que sean seguras para el consumo humano. Un grupo de trabajo de la FAO/OMS ha sugerido que se necesitan pruebas de consecuencia —incluidas las actividades metabólicas, la resistencia a antibióticos, la producción de toxinas, las actividades hemolíticas, la infectividad en modelos animales inmunocomprometidos, los efectos secundarios en humanos y los resultados adversos en los consumidores— para evaluar las características de las cepas probióticas y establecer directrices de seguridad.

Datos de Seguridad de Ensayos Clínicos

En el único ECA humano publicado que utiliza específicamente L. delbrueckii subsp. lactis CKDB001, las evaluaciones de seguridad indicaron que el suplemento fue seguro y bien tolerado a 5,0 × 10⁹ UFC/día durante 12 semanas, sin cambios clínicamente relevantes en los hallazgos de laboratorio ni eventos adversos reportados.

Cepas Genéticamente Modificadas

Algunas aplicaciones de investigación involucran cepas de L. lactis genéticamente modificadas, como aquellas modificadas para sobreexpresar GABA o proteínas terapéuticas. Aunque el uso de organismos genéticamente modificados en humanos y animales añade posibles preocupaciones de seguridad, se han utilizado de forma segura en ambos casos en algunos contextos. Los marcos regulatorios para estas cepas modificadas difieren de los que rigen los aislados alimentarios no modificados y quedan fuera de la regulación estándar de suplementos dietéticos.

Resumen de la Fuerza de la Evidencia

El cuerpo de evidencia que respalda las declaraciones de salud para los organismos descritos como "Lactobacillus lactis" varía sustancialmente según el área de aplicación:

• Seguridad alimentaria / tecnología de fermentación: Evidencia extensa y bien establecida; los organismos son fundamentales para las industrias mundiales de productos lácteos y alimentos fermentados.
• Actividad antimicrobiana (bacteriocinas, incluida la nisina): Sólida evidencia in vitro y de aplicación alimentaria; evidencia clínica humana directa limitada para el uso terapéutico antimicrobiano.
• Salud intestinal y efectos antiinflamatorios: Evidencia preclínica convincente (modelos animales, in vitro); faltan datos clínicos en humanos en gastroenterología para estos organismos específicos.
• Función cognitiva (DCL): Un único ECA positivo (n=100, 12 semanas) para L. delbrueckii subsp. lactis CKDB001; los resultados son prometedores pero preliminares.
• Salud metabólica (obesidad, glucosa en sangre): Solo datos preclínicos en animales.
• Oncología: Datos preclínicos en líneas celulares y animales; se han iniciado ensayos de Fase I en humanos; no se han publicado datos de eficacia procedentes de ensayos en humanos hasta mediados de 2026.
• Metabolismo óseo: Solo in vitro; sin datos in vivo o clínicos.

Referencias

• NCBI Taxonomy Browser: Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis (Taxonomy ID: 29397)
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