lactonas

Otros Nombres

1-oxacycloalkan-2-oneAlpha-methylene-gamma-lactonesAmbrosanolidesBeta-lactonesButyrolactonesCadinanolidesCaprolactonesCoumarin (benzenoid lactone)Cyclic estersCyclic esters of hydroxy carboxylic acidsDelta-lactonesDiterpene lactonesElemanolidesEpsilon-lactonesEremophilanolidesEudesmanolidesGamma-lactonesGermacranolidesGuaianolidesHeliangolidesHydroxy acid lactonesIntramolecular estersMacrocyclic lactonesMacrolactonesMacrolidesMonoterpene lactonesPseudoguaianolidesPsilostachyanolidesResorcylic acid lactonesSesquiterpene lactonesSesquiterpenoids (lactone-bearing)StrigolactonesTriterpene lactonesValerolactonesXanthanolides

Sinopsis

Lactonas: Una referencia integral sobre los compuestos naturales de lactonas como suplementos dietéticos e ingredientes medicinales

1. Identidad, definición química y clasificación

Las lactonas son ésteres carboxílicos cíclicos. Más específicamente, una lactona es un éster en el cual el grupo funcional del éster ha pasado a formar parte de una estructura de anillo con átomos de carbono. El motivo estructural de la lactona se define por la esterificación intramolecular de un ácido hidroxilado, en la cual tanto el carbono carbonílico como el oxígeno del anillo quedan incorporados a la estructura cíclica principal. El término "lactonas" abarca cualquier compuesto orgánico que presente una estructura de lactona de anillo de cinco miembros en la cual el átomo de oxígeno del grupo C=O puede ser reemplazado por un átomo de azufre o un grupo nitrogenado.

Las lactonas se clasifican principalmente según el tamaño de su anillo y según la posición del átomo de oxígeno con respecto al grupo carbonilo. El sistema de letras griegas se utiliza para denotar el tamaño del anillo: alfa (α), beta (β), gamma (γ), delta (δ) y formas macrocíclicas más grandes. Las γ-lactonas de cinco miembros y las δ-lactonas de seis miembros son prevalentes; las β-lactonas aparecen en varios productos naturales. Las lactonas de diez miembros constituyen una clase importante de lactonas fitotóxicas de origen natural; algunos ejemplos son la Herbarumina I y la Estagonólida A. Las lactonas macrocíclicas también son productos naturales importantes.

En el contexto de los suplementos dietéticos y los productos naturales para la salud, las subclases de lactonas farmacológicamente más importantes son:

Lactonas sesquiterpénicas (STL, por sus siglas en inglés): Las lactonas sesquiterpénicas (STL) son un grupo destacado de metabolitos secundarios vegetales que se encuentran predominantemente en la familia Asteraceae y que tienen múltiples funciones ecológicas y aplicaciones medicinales.
Lactonas diterpénicas: Ejemplificadas por el andrografólido, obtenido de Andrographis paniculata.
γ-Butirolactonas: La γ-butirolactona, un resto de lactona de cinco miembros, es una de las estructuras privilegiadas de diversos productos naturales y moléculas pequeñas biológicamente activas.
Lactonas macrólidas: Incluyen las avermectinas y los antibióticos macrólidos.

Las lactonas sesquiterpénicas (STL) constituyen uno de los grupos biogenéticamente homogéneos más grandes de productos naturales conocidos. Actualmente, el Dictionary of Natural Products contiene un total de más de 11,000 entradas sobre sesquiterpenos, de las cuales casi 5,000 contienen al menos un grupo lactona.

1.1 Subtipos estructurales de las lactonas sesquiterpénicas

Las lactonas sesquiterpénicas se construyen sobre un esqueleto de 15 carbonos (tres unidades de isopreno). Cinco tipos principales de STL —germacranólidos, guayanólidos, eudesmanólidos, heliangólidos y pseudoguayanólidos— y tres tipos menores de STL (elemanólidos, eremofilanólidos y xantanólidos), así como la artemisinina, se representan mediante estructuras básicas y ejemplos específicos, junto con las especies vegetales en las que se encuentran estas moléculas.

Una característica estructural clave que subyace a la reactividad biológica de muchas STL es el resto α-metilén-γ-butirolactona. Las α-metilén-γ-butirolactonas forman parte de un grupo amplio y variado de productos naturales bioactivos ampliamente presentes en las plantas. Su alta reactividad química se debe a un sistema carbonílico α,β-insaturado que permite la formación de aductos covalentes con residuos nucleofílicos de diversas biomoléculas. La mayoría de estos compuestos son de tipo sesquiterpénico (moléculas de 15 átomos de carbono) con un grupo α-metileno orientado exocíclicamente hacia el anillo de γ-lactona. Se clasifican en 6 grupos principales de estructuras de lactonas sesquiterpénicas (SQL): guayanólido, pseudoguayanólido, xantanólido, eremofilanólido, eudesmanólido y germacranólido. Son los alérgenos predominantes en la familia Compositae, así como en otras familias vegetales relacionadas como Jubulaceae, Magnoliaceae, Winteraceae y Lauraceae.

2. Fuentes naturales y presencia botánica

Las lactonas sesquiterpénicas (SL), caracterizadas por su alta prevalencia en la familia Asteraceae, constituyen uno de los principales grupos de metabolitos secundarios encontrados en las plantas. La familia Asteraceae (margaritas/compuestas) —que incluye el matricaria, la alcachofa, la achicoria, la manzanilla, el diente de león, el árnica, el ajenjo (artemisa), el milenrama, el girasol y el ajenjo mayor (wormwood)— es la familia fuente individual más importante de lactonas sesquiterpénicas de uso medicinal.

Los anillos de lactona se presentan ampliamente como bloques constitutivos en la naturaleza, como en el ácido ascórbico, la kavaína, el nepetalactona, la gluconolactona, hormonas (espironolactona, mevalonolactona), enzimas (lactonasa), neurotransmisores (butirolactona, avermectinas), antibióticos (macrólidos como la eritromicina; la anfotericina B), fármacos anticancerígenos (vernolepina, epotilonas) y fitoestrógenos (lactonas del ácido resorcílico, glucósidos cardíacos).

Entre las fuentes botánicas medicinalmente importantes de lactonas naturales se incluyen:

Tanacetum parthenium (matricaria): Fuente principal del partenólido, una lactona sesquiterpénica de tipo germacranólido. El partenólido, una lactona sesquiterpénica de origen natural derivada de la matricaria (Tanacetum parthenium), presenta propiedades anticancerígenas y antiinflamatorias excepcionales, lo que la convierte en un candidato destacado para futuros estudios y desarrollo de fármacos.
Artemisia annua (ajenjo dulce): La artemisinina es un fármaco antimalárico derivado de la planta de ajenjo dulce, Artemisia annua. La artemisinina es una lactona sesquiterpénica (un compuesto formado por tres unidades de isopreno unidas a ésteres orgánicos cíclicos) y se destila a partir de las hojas secas o los racimos de flores de A. annua.
Andrographis paniculata (Kalmegh / rey de los amargos): El andrografólido es un diterpenoide labdano C20 extremadamente amargo, aislado por primera vez por Chakravarti y Chakravarti en 1951 a partir del tallo y las hojas de Andrographis paniculata (Burm.f.) Nees. Es escasamente soluble en agua, con una densidad de 1.2317 g/cm³, y tiene la fórmula molecular C₂₀H₃₀O₅.
Cynara scolymus (alcachofa): Fuente de cinaropicrina, una STL de tipo guayanólido. La cinaropicrina (Cyn), un componente mayoritario de la alcachofa común Cynara scolimus L., ha demostrado una amplia gama de propiedades farmacológicas, tales como actividad antihiperlipidémica, antitripanosómica, antimalárica, antiespasmódica y antifotoenvejecimiento, así como actividad antiinflamatoria asociada con la supresión de la vía proinflamatoria clave de NF-κB.
Arnica montana: Fuente de helenalina, una STL de tipo pseudoguayanólido. La helenalina es una lactona sesquiterpénica de Arnica montana que actúa impidiendo la acción de NF-κB y p65, así como la estimulación anómala de la vía NF-κB.
Inula helenium (helenio): Fuente de alantolactona e isoalantolactona, STL de tipo eudesmanólido.
Productos lácteos: Los productos lácteos suelen ser ricos en gamma-lactonas de 10 y 12 átomos de carbono.
Madera de roble: Las lactonas están presentes en la madera de roble y contribuyen al perfil de sabor de las cervezas envejecidas en barril.

Más allá de las plantas, debido a su amplio espectro de actividades biológicas y farmacológicas, los métodos sintéticos para las γ-butirolactonas han recibido una atención considerable por parte de los químicos sintéticos y medicinales durante décadas. Varias se producen microbianamente: otra lactona valiosa, la esclareolida, puede obtenerse del esclareol de la salvia esclarea mediante una biotransformación microbiana utilizando Cryptococcus albidus, Bensingtonia ciliata o Cryptococcus laurentii.

3. Uso tradicional e histórico

3.1 Artemisia annua y artemisinina — tradición del este asiático

Las propiedades antipiréticas (reductoras de la fiebre) de la planta fueron reconocidas por primera vez en el siglo IV d. C. por médicos chinos, quienes llamaron a la planta qinghao y recomendaron un remedio natural en forma de té de qinghao. En los siglos siguientes, este remedio se prescribía comúnmente para las hemorroides y la malaria. El agente activo, denominado qinghaosu, fue aislado de la planta en la década de 1970; este compuesto se conoció ampliamente como artemisinina. La historia de este redescubrimiento moderno es notable: el propio Mao Tse-tung respondió al llamado vietnamita de asistencia antimalárica y lanzó el programa de investigación 523 (nombrado así por su fecha oficial de inicio, el 23 de mayo de 1967), que no solo condujo al descubrimiento de la artemisinina, sino también de nuevos derivados de quinoleína que ahora se utilizan como moléculas asociadas en lo que se conoce como "terapia combinada basada en artemisinina" o ACT.

La artemisinina es una lactona sesquiterpénica endoperóxida inusual que ha sido aislada como el principio activo de la hierba antimalárica china Artemisia annua L. Las hierbas medicinales de la medicina tradicional china, como el género Artemisia, ocupan una posición única, ya que esta enorme variedad de fármacos de origen vegetal se fundamenta en más de 5,000 años de tradición.

3.2 Andrographis paniculata — tradición del sur y sureste asiático

Andrographis paniculata (AP), una planta medicinal destacada en Asia, se ha utilizado tradicionalmente para tratar diversas dolencias, incluyendo fiebre, tos, infecciones e inflamación. Sus constituyentes bioactivos, en particular las lactonas diterpenoides andrografólido (AG), neoandrografólido, 14-desoxiandrografólido y 14-desoxi-11,12-didehidroandrografólido, junto con otros fitoquímicos como flavonoides y fitoesteroles, han sido identificados y estudiados por sus propiedades antiinflamatorias, antivirales e inmunomoduladoras.

3.3 Matricaria — tradición europea

El extracto de matricaria (Tanacetum parthenium L.) es un remedio herbal que se ha utilizado para prevenir los ataques de migraña. La lactona sesquiterpénica antiinflamatoria partenólido se deriva de la matricaria, hierba medicinal tradicional europea, y de muchas plantas medicinales indígenas mexicanas.

3.4 Usos en la medicina popular a través de las culturas

Los estudios sobre medicinas populares implican a las lactonas sesquiterpénicas como el ingrediente activo en muchos tratamientos para otras dolencias, como la diarrea, las quemaduras, la influenza y la neurodegeneración. Los sesquiterpenoides, y específicamente las lactonas sesquiterpénicas de las Asteraceae, pueden desempeñar un papel muy significativo en la salud humana, tanto como parte de una dieta equilibrada como en calidad de agentes farmacéuticos, debido a su potencial para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y cáncer.

La medicina tradicional o popular depende en gran medida del uso de plantas ricas en compuestos, como las de la familia Asteraceae, de las cuales muchas especies están disponibles comercialmente en forma de preparados herbales.

4. Constituyentes clave y compuestos activos

El término "lactonas", tal como se utiliza en el contexto de los suplementos dietéticos y los productos naturales, se refiere con mayor frecuencia a un grupo de moléculas estructuralmente relacionadas pero químicamente distintas. Los principales compuestos naturales que contienen lactonas y que han sido estudiados medicinalmente incluyen:

4.1 Partenólido

La principal lactona sesquiterpénica activa de la matricaria (Tanacetum parthenium). Es un germacranólido con un grupo α-metilén-γ-lactona y un grupo epóxido. En las flores de matricaria, el contenido del alérgeno de contacto responsable, el partenólido —una potente lactona sesquiterpénica—, resultó ser del 0.6–0.9%.

4.2 Artemisinina

La artemisinina es una lactona sesquiterpénica bioactiva de origen natural que contiene un anillo endoperóxido de 1,2,4-trioxano inusual. Este compuesto cristalino, denominado qinghaosu, también conocido como QHS o artemisinina, es una lactona sesquiterpénica con un enlace peróxido interno.

4.3 Andrografólido

El andrografólido es una lactona diterpenoide compuesta por un resto de α-alquilideno-γ-butirolactona, tres hidroxilos en C-3, C-14 y C-19, junto con dos enlaces olefínicos en Δ12,13 y Δ8,17. Es un compuesto de lactona diterpénica con la fórmula química C₂₀H₃₀O₅. Investigaciones previas han confirmado que el andrografólido presenta actividades antipirética y analgésica, antiinflamatoria, antibacteriana, antiviral, reguladora inmunitaria, antitumoral, neuroprotectora, hepatoprotectora, protectora de la vesícula biliar y anticardiovascular.

4.4 Alantolactona e isoalantolactona

Lactonas sesquiterpénicas de tipo eudesmanólido aisladas de Inula helenium (helenio). La isoalantolactona (IATL) es una lactona sesquiterpénica de tipo eudesmano aislada de Inula helenium. La IATL inhibió la proliferación celular con valores de CI₅₀ en las líneas celulares PC-3, DU-145 y LNCaP de 27.84 ± 3.34, 33.84 ± 4.06 y 29.84 ± 3.76 μM, respectivamente. La IATL causó apoptosis dependiente de especies reactivas de oxígeno en células de cáncer de próstata mediante la inhibición de la survivina.

4.5 Helenalina

Una STL de tipo pseudoguayanólido de Arnica montana. La helenalina inhibe factores esenciales tanto en el cáncer como en la inflamación, es decir, la vía NF-κB y la transcripción de citocinas inflamatorias. La helenalina provoca detención en sub-G1, escisión de caspasas, apoptosis y un aumento en las concentraciones de marcadores autofágicos.

4.6 Cinaropicrina

Una STL de tipo guayanólido de la alcachofa (Cynara scolymus). Se han reportado actividades antitripanosómica, antitumoral y antiinflamatoria para la cinaropicrina. Los estudios han establecido que la cinaropicrina interrumpe el sistema de la tiorredoxina (Trx) mediante la inhibición de la tiorredoxina reductasa (TrxR), lo que conduce a la oxidación de Trx y a la acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en células HeLa. Principalmente, la citotoxicidad de la cinaropicrina se incrementa mediante el silenciamiento genético de TrxR, lo que demuestra que el resultado farmacológico de la cinaropicrina está asociado con la inhibición de TrxR.

4.7 Compuestos con estructura de γ-butirolactona

Varios fármacos que contienen γ-butirolactona han sido aprobados por la FDA y utilizados en la clínica para diversos fines, tales como diuréticos, agentes anticancerígenos, fármacos anticonceptivos, tratamiento de enfermedades cardíacas y agentes antiglaucoma. Las γ-lactonas están presentes en la estructura de varios productos naturales, como la γ-butirolactona saturada y las butenólidas α,β-insaturadas.

4.8 Congéneres de lactonas diterpénicas derivados de Andrographis

Los constituyentes bioactivos de Andrographis paniculata incluyen en particular las lactonas diterpenoides andrografólido (AG), neoandrografólido, 14-desoxiandrografólido y 14-desoxi-11,12-didehidroandrografólido, junto con otros fitoquímicos como flavonoides y fitoesteroles, que han sido identificados y estudiados por sus propiedades antiinflamatorias, antivirales e inmunomoduladoras.

5. Mecanismos de acción establecidos

5.1 Inhibición de la vía NF-κB

La inhibición del factor nuclear kappa-B (NF-κB) es el mecanismo mejor caracterizado mediante el cual las lactonas sesquiterpénicas ejercen efectos antiinflamatorios y antitumorales. El factor de transcripción NF-κB es un regulador clave de la respuesta inflamatoria e inmunitaria celular. Por lo tanto, los componentes de las vías de señalización que activan a NF-κB son objetivos frecuentes de los agentes antiinflamatorios. La lactona sesquiterpénica partenólido inhibe un paso común en la activación de NF-κB al impedir la inducción de la cinasa IκB (IKK) e IKK-β inducida por TNF-α, sin afectar la activación de p38 y de la cinasa c-Jun N-terminal.

La evidencia muestra que el partenólido utiliza un mecanismo similar al de otras SL para inhibir NF-κB. Contrariamente a informes anteriores, el partenólido, al igual que otras SL, inhibe NF-κB muy probablemente mediante la alquilación de p65 en Cys38. Las SL interfieren con procesos celulares que incluyen la fosforilación oxidativa, la agregación plaquetaria, y la liberación de histamina y serotonina, así como la quimiotaxis de neutrófilos. En estudios previos, las SL inhiben selectivamente la unión al ADN del factor de transcripción NF-κB.

En el caso del andrografólido: los mecanismos moleculares y celulares responsables de las propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias del andrografólido indican que el andrografólido inhibe a NF-κB. Específicamente, el andrografólido en concentraciones de 10 μM interfiere con la unión al ADN de NF-κB, reduciendo la expresión de COX-2 en neutrófilos inducidos con fMLP y PAF.

5.2 Inhibición de la síntesis de prostaglandinas y de las vías de la lipoxigenasa

El partenólido inhibe la prostaglandina sintetasa in vitro y parece poseer propiedades analgésicas. Se ha demostrado que la clase más amplia de lactonas sesquiterpénicas inhibe tanto las vías de la ciclooxigenasa como las de la lipoxigenasa. Los mecanismos de acción de las lactonas sesquiterpénicas se han investigado extensamente, y algunos de sus objetivos moleculares reportados incluyen la fosfatasa ácida, la arilsulfatasa, las catepsinas, la ciclooxigenasa, el ADN, la ADN polimerasa, la glucógeno sintasa, la 5-lipoxigenasa, la fosfofructocinasa y la fosfolipasa A2.

5.3 Alquilación de residuos de cisteína

El sistema carbonílico α,β-insaturado del anillo de lactona es una característica central que permite la actividad biológica. Como se ha reportado para muchas SL, el grupo carbonílico α,β-insaturado nucleofílico del anillo de lactona es capaz de formar enlaces covalentes con grupos sulfhidrilo de diversas biomoléculas mediante una adición de Michael. Este mecanismo subyace tanto a los efectos terapéuticos como al potencial alergénico de las STL.

5.4 Mecanismos proapoptóticos y antitumorales

Los eventos moleculares y las actividades específicas de tipo celular del partenólido incluyen interacciones con el citocromo c, NF-κB, STAT, especies reactivas de oxígeno (ROS), TCP, HDAC, microtúbulos e inflamasomas. El partenólido muestra una fuerte supresión transcripcional de genes proapoptóticos mediada por la inhibición de NF-κB y STAT. Este compuesto actúa tanto a nivel transcripcional como mediante la inhibición directa de cinasas asociadas (IKK-β). De manera similar, la apoptosis de células tumorales mediada por ROS e inducida por el partenólido ocurre a través de la vía de señalización apoptótica intrínseca.

Además de la respuesta antiinflamatoria, se ha descubierto que las lactonas sesquiterpénicas sensibilizan a las células tumorales frente a los tratamientos farmacológicos convencionales.

5.5 Actividad endoperóxida de la artemisinina

Esta lactona sesquiterpénica inusual posee un resto endoperóxido y es un componente del fármaco antimalárico chino Qinghaosu. Ha demostrado eficacia en el tratamiento de casos de Plasmodium falciparum resistente a la cloroquina, y particularmente en la malaria cerebral.

5.6 Efectos inmunomoduladores

El andrografólido reduce la producción de IFNγ e IL-2 en células T estimuladas con Con-A, sin afectar la viabilidad celular ni inducir apoptosis. Asimismo, se redujo la apoptosis inducida por corticosteroides en los timocitos. El andrografólido y el 14-desoxiandrografólido son capaces de inhibir la fosforilación de ERK1/2 en células T y neutrófilos, respectivamente.

5.7 Funciones ecológicas que orientan la bioactividad

Las STL desempeñan funciones en los mecanismos de defensa de las plantas contra la herbivoría y como fitotoxinas, además de su función como moléculas de señalización ambiental. Algunas lactonas sesquiterpenoides son antimicrobianas, ya que alteran la pared celular de hongos y bacterias invasoras, mientras que otras protegen a la planta de tensiones ambientales que de otro modo causarían daño oxidativo. Muchos de estos compuestos son eficaces debido a su sabor amargo, lo cual tiene implicaciones evidentes para los consumidores humanos.

6. Evidencia científica por área de uso

6.1 Prevención de la migraña (matricaria / partenólido)

Nivel de evidencia: mixto a moderado; de baja calidad según la evaluación de Cochrane.

El extracto de matricaria (Tanacetum parthenium L.) es un remedio herbal que se ha utilizado para prevenir los ataques de migraña. La revisión sistemática evaluó la evidencia de ensayos controlados aleatorizados (ECA) a doble ciego que valoraban la eficacia clínica y la seguridad de las monopreparaciones de matricaria frente a placebo para la prevención de la migraña.

Una revisión sistemática y metaanálisis actualizado de 2025 constituye actualmente la evaluación más exhaustiva: una búsqueda exhaustiva en PubMed, EMBASE y Google Scholar hasta agosto de 2025 identificó nueve ECA a doble ciego y controlados con placebo, con la participación de 899 personas. La matricaria redujo significativamente la frecuencia de las crisis de migraña (VI: −1.11 [−1.23 a −0.99], p < 0.00001; I² = 28%) y la duración de la migraña (VI: −4.43 [−7.63, −1.23] con un IC del 95%, p = 0.007; I² = 98%), y mostró una tendencia no significativa hacia una reducción de la intensidad del dolor. No se observaron efectos significativos sobre los síntomas asociados a la migraña, tales como náuseas, vómitos, fotofobia y fonofobia.

La revisión Cochrane (Wider et al., 2015) señaló: desde la última versión de esta revisión, se ha incluido un estudio riguroso de mayor tamaño, que reporta una diferencia de efecto entre la matricaria y el placebo de 0.6 crisis por mes. Esto añade cierta evidencia positiva a los hallazgos mixtos e inconclusos de la revisión anterior. Sin embargo, esto constituye evidencia de baja calidad, que debe confirmarse en ensayos rigurosos de mayor tamaño con extractos estables de matricaria y poblaciones con migraña claramente definidas antes de poder extraer conclusiones firmes.

Persisten preocupaciones metodológicas relacionadas con la estandarización: los ensayos clínicos de matricaria para la prevención de las crisis de migraña publicados en las décadas de 1980 y 1990 produjeron resultados inconsistentes; se sugirió como explicación la amplia variación en la concentración de partenólidos y las diferencias en la estabilidad de las preparaciones de matricaria. Hubo variabilidad en las formulaciones de matricaria utilizadas en estos estudios, incluyendo polvo liofilizado, formulaciones específicas de partenólido y extractos con CO₂. Hubo inconsistencia en la preparación y falta de estandarización del compuesto activo clave, la concentración de partenólido, lo cual contribuyó a la variabilidad de los hallazgos.

La modalidad de recopilación y presentación de datos en los estudios individuales no permite agrupar los resultados, pero sí sugiere un beneficio de la matricaria en la profilaxis de la migraña, al menos en subgrupos de la población con este trastorno. Farmacológicamente, existe cierto potencial de preocupación con la dosificación a largo plazo, dados sus efectos inhibidores de la ciclooxigenasa-2, y se necesitarán estudios de mayor duración para atenuar estas preocupaciones en pacientes con enfermedad coronaria.

6.2 Actividad antimalárica (artemisinina)

Nivel de evidencia: sólido — fármaco recomendado por la OMS; datos amplios de ensayos clínicos.

La artemisinina es una lactona sesquiterpénica (SL) endoperóxida inusual que ha sido aislada como el principio activo de la hierba antimalárica china Artemisia annua L. Desde que se descubrió que la artemisinina era el componente activo de A. annua a comienzos de la década de 1970, cientos de artículos se han centrado en los efectos antiparasitarios de la artemisinina y sus análogos semisintéticos. En la actualidad, la artemisinina y sus derivados se han convertido en componentes esenciales del tratamiento antimalárico y son recomendados por la Organización Mundial de la Salud (OMS) para tratar especialmente las formas de malaria resistentes a múltiples fármacos.

Evidencia clínica histórica: la artemisinina o QHS fue objeto de un estudio de 1979 realizado por el Qinghaosu Antimalarial Coordinating Research Group, que involucró el tratamiento de 2,099 casos de malaria (Plasmodium vivax y Plasmodium falciparum en una proporción de aproximadamente 3:1) con diferentes formas de dosificación de QHS, lo que condujo a la cura clínica de todos los pacientes. Se descubrió que la artemisinina era altamente eficaz para suprimir las parasitemias causadas por P. falciparum y P. vivax, incluidas aquellas causadas por cepas de Plasmodium resistentes a múltiples fármacos e insensibles a antimaláricos convencionales como la cloroquina y la sulfadoxina-pirimetamina. Además, la artemisinina presenta otras características ventajosas como agente antimalárico, tales como un inicio de acción rápido, un alto índice terapéutico y una alta actividad contra todas las fases sanguíneas de la infección parasitaria, induciendo una reducción de la parasitemia entre 10 y 100 veces mayor por ciclo en comparación con otros agentes antimaláricos.

6.3 Aplicaciones antiinflamatorias e inmunomoduladoras

Nivel de evidencia: sólido a nivel mecanístico y preclínico; datos clínicos limitados pero crecientes en humanos para compuestos individuales.

El mecanismo general de inhibición de NF-κB está bien establecido en múltiples estudios in vitro e in vivo. Con nuevas SL descubiertas en los últimos años, se han evaluado nuevas actividades biológicas, incluyendo diferentes mecanismos de acción (efectos sinérgicos y/o antagónicos), así como relaciones estructura-actividad a nivel molecular. La revisión identifica las principales lactonas sesquiterpénicas con interconexiones entre las respuestas inmunitarias y las acciones antiinflamatorias, en diferentes modelos celulares, así como en estudios in vivo.

En el caso particular del andrografólido: el andrografólido es un compuesto bioactivo derivado de fuentes naturales con una actividad antiinflamatoria prometedora en numerosos estudios clínicos. Los estudios sobre el andrografólido para el tratamiento de enfermedades inflamatorias han venido en aumento, y se utiliza ampliamente en China para tratar enfermedades inflamatorias y autoinmunes, incluida la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Al revisar la aplicación y el mecanismo del andrografólido en el tratamiento de enfermedades inflamatorias, se ha descubierto que el andrografólido presenta buenos efectos antiinflamatorios e inmunomoduladores, y constituye un fármaco prometedor para enfermedades inflamatorias.

Preparaciones derivadas de uso clínico: en el ámbito clínico, agentes derivados como la inyección Lianbizhi, el Chuanhuning, la inyección Yanhuning y la inyección Xiyanping pueden utilizarse en el tratamiento de la bronquitis, la tonsilitis, la neumonía, entre otras afecciones.

Evidencia temprana in vitro que estableció el mecanismo de NF-κB: los extractos etanólicos de hojas de Artemisia ludoviciana ssp. mexicana, Calea zacatechichi y Polymnia maculata (todos ricos en lactonas sesquiterpénicas) fueron identificados como inhibidores de NF-κB hasta una concentración de 25 μg/ml. Las lactonas sesquiterpénicas isohelenina y partenólido impidieron por completo la activación de NF-κB a concentraciones tan bajas como 5 μM.

6.4 Investigación en oncología

Nivel de evidencia: predominantemente preclínico (in vitro y en animales); datos de ensayos clínicos en humanos muy limitados para la mayoría de las lactonas individuales.

Los compuestos naturales de origen vegetal son agentes quimioprotectores bien identificados y reconocidos que pueden utilizarse para la prevención primaria y secundaria del cáncer, ya que han demostrado eficacia y menos efectos secundarios. En el escenario actual, en el que los casos de cáncer aumentan rápidamente tanto en países desarrollados como en desarrollo, los compuestos vegetales anticancerígenos resultan sumamente importantes.

Las lactonas sesquiterpénicas y sus derivados se utilizan actualmente en todo el mundo para crear y fabricar terapias innovadoras contra el cáncer. Las lactonas sesquiterpénicas más destacadas identificadas fueron la artemisinina, la alantolactona, la costunólida, la helenalina, la cinaropicrina, el partenólido y la inuviscólida, que se obtienen de fuentes botánicas como Ferula penninervis, Tanacetum argenteum, Artemisia kopetdaghensis, Cichorium intybus, Carpesium divaricatum y Leptocarpha rivularis.

Además de la respuesta antiinflamatoria, se ha descubierto que las lactonas sesquiterpénicas sensibilizan a las células tumorales frente a los tratamientos farmacológicos convencionales. Se demostró in vivo que la alantolactona es capaz de reducir el tamaño tumoral en más del 50%, mientras aumentaba la esperanza de vida y reducía los indicadores patológicos en varios tipos diferentes de cáncer. Además, también se reportaron efectos sinérgicos con terapias anticancerígenas de uso conocido. El arglabín en forma de sal podría utilizarse para tratar varios tipos de cáncer y posee características farmacocinéticas valiosas, muy buscadas en fármacos terapéuticos.

Para las aplicaciones en cáncer: entre los 1,703 artículos identificados en la literatura sobre los efectos citotóxicos/anticancerígenos del andrografólido, 139 se incluyeron en una revisión sistemática; 109 fueron investigados como no clínicos, mientras que 24, 3 y 3 correspondieron respectivamente a ensayos preclínicos, clínicos y no preclínicos. Esto subraya que la evidencia clínica en humanos para la mayoría de las aplicaciones anticancerígenas basadas en lactonas sigue siendo escasa en comparación con la extensa literatura in vitro y en animales.

La seguridad, la eficacia y la bioactividad de las lactonas sesquiterpénicas deben evaluarse mediante ensayos clínicos, estudios in vitro e investigación in vivo.

6.5 Artritis reumatoide y enfermedad esquelética

Nivel de evidencia: preliminar; en su mayoría preclínico. Se destaca un ensayo clínico con andrografólido en artritis reumatoide.

Se ha demostrado que la lactona diterpénica andrografólido, aislada de Andrographis paniculata, posee varias actividades biológicas protectoras importantes, incluidas propiedades antioxidantes, antiinflamatorias, inmunomoduladoras, antisépticas, antimicrobianas, citotóxicas, hipolipidémicas, cardioprotectoras, hepatoprotectoras y neuroprotectoras. Además, se ha reportado que desempeña un papel terapéutico en el tratamiento de enfermedades humanas importantes, como la enfermedad de Parkinson, la artritis reumatoide y la colitis.

Se descubrió que el partenólido bloquea la osteólisis inducida por lipopolisacárido (LPS) mediante la inhibición de la formación de osteoclastos y la resorción ósea. Mecánicamente, se descubrió que el partenólido inhibe la actividad de NF-κB inducida por citocinas proinflamatorias como el factor de necrosis tumoral (TNF)-α, la interleucina (IL)-1β y el ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B (RANKL), todas las cuales tienen un efecto inductor sobre la formación y activación de osteoclastos.

Los datos observacionales sugieren que la matricaria también podría aliviar los dolores de cabeza en casos pediátricos, pero no mostró beneficios en pacientes con artritis reumatoide.

6.6 Efectos cardiovasculares y metabólicos

Nivel de evidencia: preclínico y clínico temprano.

El pretratamiento con andrografólido, pero no con otros compuestos de A. paniculata, protegió a los cardiomiocitos frente a la lesión por hipoxia/reoxigenación e incrementó el nivel de glutatión reducido (GSH) celular, así como las actividades de las enzimas antioxidantes. Se descubrió que la acción cardioprotectora del andrografólido coincidía de manera dependiente del tiempo con el incremento del GSH, lo que indica el papel importante del GSH.

6.7 Enfermedades respiratorias e infecciosas

Nivel de evidencia: datos clínicos para preparaciones de Andrographis; área de investigación activa.

El andrografólido tiene el efecto de tratar enfermedades del sistema respiratorio, digestivo, inmunitario, cardiovascular y nervioso. Las enfermedades causadas por virus, como el ZIKA, el subtipo de virus de la influenza A (H1N1), el Ébola (EBOV), el dengue (DENV) y las epidemias de coronavirus (COVID-19), han incrementado en gran medida el interés científico y la demanda de desarrollar fármacos inmunomoduladores más eficaces y económicos con efectos secundarios mínimos.

7. Sistemas del organismo y áreas de salud asociadas con las lactonas

Sistema inmunitario: modulación de NF-κB, regulación de citocinas, actividad de las células T, activación de macrófagos.
Sistema nervioso: prevención de la migraña (matricaria/partenólido); neuroprotección (andrografólido); estimulación de receptores del sabor amargo.
Sistema cardiovascular: actividad cardioprotectora (andrografólido); efectos antiplaquetarios (partenólido); efectos hipolipidémicos.
Sistema digestivo: efectos coleréticos, hepatoprotectores y antiulcerosos; actividad antiparasitaria en el intestino.
Sistema musculoesquelético: inhibición de la resorción ósea mediada por osteoclastos; efectos antiartríticos.
Enfermedades infecciosas: antimalárico (artemisinina); antiviral; antibacteriano; antifúngico.
Oncología: inducción de apoptosis, sensibilización de células tumorales a la quimioterapia, supresión transcripcional dependiente de NF-κB.
Piel: antiinflamatorio y antialérgico (relevante también en relación con la sensibilización de contacto).

Los sesquiterpenoides, y específicamente las lactonas sesquiterpénicas de las Asteraceae, pueden desempeñar un papel muy significativo en la salud humana, tanto como parte de una dieta equilibrada como en calidad de agentes farmacéuticos, debido a su potencial para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y cáncer.

8. Formas de dosificación y dosis reportadas en los estudios

Los suplementos que contienen lactonas están disponibles en diversas formas. Se ha estudiado el porcentaje de diterpenos en varias formas de dosificación, incluidas cápsulas, líquidos, bolsitas de té y polvo, en diferentes suplementos dietéticos que contienen Andrographis paniculata.

Se ha observado una variación considerable en el porcentaje de andrografólido y en la suma de lactonas diterpénicas entre diferentes suplementos dietéticos que contienen Andrographis. El método cromatográfico desarrollado se aplicó a muestras botánicas y suplementos dietéticos que afirmaban contener únicamente A. paniculata, con el fin de evaluar su contenido frente a diversas farmacopeas, tales como la USP, la EP, la IP y la TP, y para identificar los suplementos con calidad subestándar en cuanto al contenido de lactonas diterpénicas.

En cuanto a la matricaria en los ensayos sobre migraña: el pequeño tamaño de muestra en los ensayos clínicos, que oscila entre 17 y 170 participantes, limita el poder estadístico para detectar efectos sutiles del tratamiento. Las formulaciones evaluadas en los distintos ensayos incluyeron polvo de hoja liofilizada, extractos etanólicos y extractos con CO₂, con un contenido de partenólido que variaba ampliamente entre preparaciones.

En cuanto a los estudios mecanísticos de inhibición de NF-κB: las lactonas sesquiterpénicas isohelenina y partenólido impidieron por completo la activación de NF-κB a concentraciones tan bajas como 5 μM. En cuanto al andrografólido: el andrografólido en concentraciones de 10 μM interfiere con la unión al ADN de NF-κB, reduciendo la expresión de COX-2 en neutrófilos inducidos con fMLP y PAF. Estas son concentraciones in vitro y no se traducen directamente en la dosificación de suplementos.

En cuanto a la cinaropicrina en células de glioblastoma: la Cyn a 4, 8 y 10 μM mostró citotoxicidad significativa, confirmada mediante recuento celular y el ensayo MTT. Nuevamente, estas son concentraciones de laboratorio utilizadas en experimentos con células.

Al implementar modificaciones en la estructura química, los investigadores han logrado crear con éxito una serie de derivados del andrografólido que presentan una biodisponibilidad mejorada, buena actividad antiinflamatoria in vitro e in vivo, y perfiles de seguridad adecuados.

9. Consideraciones de seguridad e interacciones

9.1 Dermatitis alérgica de contacto y alergia a las Compositae

Las lactonas sesquiterpénicas son un grupo amplio y diverso de sustancias químicas que se encuentran en varias familias de plantas y que causan dermatitis alérgica de contacto. Este es el efecto adverso más establecido y clínicamente significativo de las plantas y preparaciones que contienen lactonas sesquiterpénicas.

La serie básica de alérgenos para pruebas de parche generalmente contiene una mezcla de lactonas sesquiterpénicas (alantolactona, lactona deshidroxosus, costunólida) y también puede contener una mezcla de compositae. Entre los alérgenos vegetales relacionados se incluyen el partenólido y extractos específicos preparados a partir de plantas individuales como el diente de león, la tanaceto, el milenrama, la matricaria, la manzanilla, el árnica y el crisantemo. En un estudio, la mezcla de sesquiterpenos detectó al 65% y la mezcla de compositae detectó al 87% de los pacientes alérgicos a las compositae. El partenólido detecta al 75% de los pacientes alérgicos a las lactonas sesquiterpénicas.

Se ha reportado un caso de hipersensibilidad tardía específica inducida por el contacto repetido con una forma silvestre de matricaria (Tanacetum parthenium). En las flores investigadas, el contenido del alérgeno de contacto responsable, el partenólido —una potente lactona sesquiterpénica—, resultó ser 10 veces mayor (0.6–0.9%) que en años anteriores. Se provocaron reacciones cruzadas con 11 de 21 plantas, en su mayoría de la familia Compositae, que contenían lactonas sesquiterpénicas químicamente relacionadas. Las reacciones más intensas fueron provocadas por la tanaceto, el milenrama, la margarita mayor, el áster, el girasol, el laurel y la Frullania.

9.2 Dermatitis alérgica sistémica

A los pacientes con sensibilización a las Compositae se les advierte de manera habitual que eviten la ingesta de verduras, especias, tés y remedios herbales de esta familia de plantas. La evidencia sobre la aparición de dermatitis alérgica sistémica causada por plantas que contienen lactonas sesquiterpénicas es, en su mayor parte, anecdótica y se basa en declaraciones de los pacientes en lugar de en datos científicos. Sin embargo, algunos informes clínicos sobre sensibilización y exposición accidental, así como pruebas de provocación oral, demuestran la existencia de este tipo de reacción, de manera más convincente para alérgenos de contacto fuertes como la costunólida presente en las hojas de laurel, y con menor claridad para alérgenos débiles como los de la lechuga.

Otras especies de Compositae sospechosas de causar reacciones sistémicas son la alcachofa, el ajenjo (artemisa), el milenrama, el diente de león, la matricaria y el helenio. Algunas verduras y tés de la familia Compositae, como la lechuga y el té de manzanilla, pueden inducir reacciones sistémicas mediante mecanismos tanto humorales como mediados por células.

9.3 Reacciones en la mucosa oral

Si se mastican las hojas de la planta, los labios, la lengua y la boca pueden inflamarse y pueden aparecer úlceras bucales.

9.4 Fotosensibilidad

Se cree que la dermatitis alérgica de contacto crónica a las Compositae evoluciona lentamente hacia una dermatitis fotocontacto y luego hacia la fotosensibilidad, incluso en ausencia de un contacto conocido con las Compositae. Estos pacientes son extremadamente sensibles a la radiación ultravioleta, de manera que la dermatitis aparece en la piel expuesta a la luz solar tras solo unos pocos minutos. Se estima que entre el 20% y el 75% de los pacientes con dermatitis por compositae presentan algún grado de fotosensibilidad.

9.5 Propiedades toxicológicas y potencial alquilante

Las lactonas sesquiterpénicas (STL) presentan una amplia gama de actividades biológicas, basadas en su mayoría en sus capacidades alquilantes, las cuales subyacen a su potencial terapéutico. Estos compuestos son los constituyentes activos de una variedad de plantas, frecuentemente utilizadas como remedios herbales. Las STL como la artemisinina y sus derivados se utilizan como antimaláricos de primera línea, mientras que otras, como el partenólido, han llegado recientemente a ensayos clínicos contra el cáncer. Sin embargo, el perfil toxicológico de estos compuestos debe caracterizarse minuciosamente, ya que las mismas propiedades que hacen útiles a las STL como fármacos también pueden causar toxicidad grave.

9.6 Inhibición de la ciclooxigenasa y preocupación cardiovascular

Farmacológicamente, existe cierto potencial de preocupación con la dosificación a largo plazo, dados sus efectos inhibidores de la ciclooxigenasa-2, y se necesitarán estudios de mayor duración para atenuar estas preocupaciones en pacientes con enfermedad coronaria.

9.7 Cuestiones de calidad y estandarización

La falta de estandarización entre las preparaciones comerciales es una preocupación documentada tanto en materia de seguridad como de eficacia. Se ha sugerido que la amplia variación en la concentración de partenólidos y las diferencias en la estabilidad de las preparaciones de matricaria son explicaciones para los resultados clínicos inconsistentes. Se ha observado una variación considerable en el porcentaje de andrografólido y en la suma de lactonas diterpénicas entre diferentes suplementos dietéticos que contienen Andrographis.

9.8 Perfil de seguridad general de la matricaria

De los datos revisados se desprende que la matricaria no está asociada con ninguna preocupación importante de seguridad. Esto se refiere al perfil de seguridad general en las dosis estudiadas en los ensayos de prevención de la migraña, distinto del riesgo de sensibilización por contacto discutido anteriormente.

10. Contexto regulatorio y de investigación

Las lactonas sesquiterpénicas, una amplia gama de terpenoides aislados de especies de Asteraceae, presentan un amplio espectro de efectos biológicos, y varias de ellas ya están disponibles comercialmente, como la artemisinina. En opinión de los autores, muchas lactonas sesquiterpénicas han sido descuidadas en comparación con otras, aunque podrían resultar de gran utilidad en el desarrollo de nuevos productos farmacéuticos importantes. Los sesquiterpenos seleccionados muestran efectos anticancerígenos y antiinflamatorios prometedores, actuando sobre diversos objetivos. Además, presentan actividades antifúngicas, ansiolíticas, analgésicas y antitripanosómicas.

Varios estudios muestran claramente el potencial que tienen algunas lactonas sesquiterpénicas en la terapia combinada, como agentes sensibilizantes para facilitar y potenciar la acción de los fármacos de uso clínico. Los derivados muestran un mayor valor farmacológico, ya que poseen una mejor farmacocinética, estabilidad, potencia y/o selectividad. Todos estos terpenoides naturales y sus derivados presentan propiedades que invitan a la comunidad científica a realizar nuevas investigaciones.

Investigadores de campos de investigación distintos, incluyendo la farmacología, la medicina y la agricultura, están interesados en el potencial biológico de las lactonas sesquiterpénicas. Este campo representa un área activa de investigación farmacéutica, con la síntesis de derivados, la mejora de los sistemas de administración y los estudios de terapia combinada, todos actualmente en investigación activa.

Referencias

Condiciones de Salud

Condiciones de salud que lactonas puede ayudar a apoyar.

No hay condiciones disponibles.

Sistemas Corporales

Sistemas corporales que lactonas puede ayudar a apoyar.

No hay sistemas corporales disponibles.