Lactotripéptidos

Lactotripéptidos (IPP y VPP): una referencia integral

1. Identidad y caracterización química

Nombres y nomenclatura

Los lactotripéptidos son tripéptidos bioactivos derivados de la fracción de caseína de las proteínas de la leche bovina, compuestos principalmente por las secuencias isoleucina-prolina-prolina (IPP) y valina-prolina-prolina (VPP), que exhiben actividad inhibitoria de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y se asocian con posibles efectos reductores de la presión arterial en humanos. Las abreviaturas estándar utilizadas en toda la literatura científica y regulatoria son IPP (Ile-Pro-Pro) y VPP (Val-Pro-Pro). El término colectivo "lactotripéptidos" o "LTP" se refiere a ambos péptidos en conjunto. Una forma comercial de marca se vende bajo el nombre comercial AmealPeptide®.

Orígenes moleculares dentro de la caseína

La valina-prolina-prolina (VPP) y la isoleucina-prolina-prolina (IPP) pueden liberarse a partir de la β-caseína y la κ-caseína, y son los dos péptidos derivados de caseína más investigados tanto en estudios en animales como en humanos. Más específicamente, la secuencia VPP se encuentra incrustada en la fracción de β-caseína en las posiciones 84–86, mientras que la IPP aparece en la β-caseína en las posiciones 74–76 y en la κ-caseína en las posiciones 108–110. Las caseínas se caracterizan por un alto contenido de prolina que protege a los tripéptidos incrustados de la degradación prematura.

Preparaciones comunes y formas de dosificación

Los LTP se obtienen de leche fermentada o tratada enzimáticamente (LTPF o LTPE). El producto de leche fermentada puede presentarse en forma de sólidos, como polvos, gránulos y tabletas, o de fluidos, como pasta, gel y líquido. Péptidos similares se añaden a yogures y quesos, proporcionando típicamente entre 0.1 y 1 mg de VPP e IPP por porción, y en los suplementos dietéticos los lactotripéptidos están disponibles en cápsulas o tabletas, a menudo dosificados entre 3 y 10 mg de VPP e IPP combinados por porción diaria.

2. Fuentes naturales y producción

Fuente biológica primaria

Estos péptidos se liberan mediante hidrólisis enzimática o fermentación microbiana durante la producción de productos lácteos fermentados como el yogur, el queso y las bebidas lácteas, en los que bacterias del ácido láctico como Lactobacillus helveticus desempeñan un papel clave en su generación. Las secuencias exactas de IPP y VPP se encuentran en leches de rumiantes como la bovina, la caprina y la ovina, debido a estructuras de caseína similares.

Mecanismo de producción microbiana

Lactobacillus helveticus puede liberar los péptidos antihipertensivos Val-Pro-Pro (VPP) e Ile-Pro-Pro (IPP) a partir de la caseína en la leche fermentada mediante un sistema proteolítico específico. Lb. helveticus es una de las especies de Lactobacillus más eficientes en términos proteolíticos. El proceso de degradación ocurre por etapas: inicialmente, la degradación de la caseína es realizada por proteinasas extracelulares, seguida de la captación de di/tripéptidos y oligopéptidos mediante mecanismos de captación específicos; en la última etapa, los péptidos son degradados aún más por peptidasas intracelulares, produciendo péptidos pequeños y aminoácidos para el crecimiento bacteriano.

Productos comerciales

Un producto de leche fermentada disponible comercialmente que se afirma "adecuado para personas con hipertensión leve" es la leche ácida Calpis, fermentada con Lactobacillus helveticus y Saccharomyces cerevisiae, producida por Calpis Food Industry, Japón. Otro producto de leche fermentada disponible comercialmente es Evolus, producido por Valio, Finlandia, que se presenta como "el primer alimento funcional europeo que ayuda a reducir la presión arterial". Los lactotripéptidos (AmealPeptide®) están certificados como "alimento para uso específico de salud" (FOSHU, por sus siglas en inglés) en Japón y han recibido la aprobación GRAS en los Estados Unidos.

3. Contexto histórico y tradicional

El origen del consumo de leche fermentada en Japón se remonta a hace unos 100 años, cuando se observó que los mongoles que consumían productos lácteos fermentados gozaban de buena salud. La investigación del Grupo Asahi sobre bacterias del ácido láctico y leche fermentada se remonta a Calpis, una empresa que produjo y lanzó al mercado la primera bebida de bacterias del ácido láctico de Japón en 1919.

Si bien el aislamiento de los lactotripéptidos como compuestos distintos es relativamente reciente, el uso más amplio de preparaciones a base de leche con fines de salud se remonta a siglos atrás, con sistemas de medicina tradicional en diversas culturas que ensalzaban las virtudes de los productos lácteos para la vitalidad, el alivio del estrés y el bienestar cardiovascular. Los remedios antiguos a menudo incluían productos lácteos fermentados, que naturalmente contienen niveles elevados de péptidos bioactivos, incluidos los lactotripéptidos, debido a la degradación enzimática durante la fermentación.

La identificación específica de la IPP y la VPP como los constituyentes antihipertensivos activos de la leche fermentada fue producto de la investigación científica japonesa del siglo XX. AmealPeptide® se descubrió tras aproximadamente 40 años de investigación continua sobre las funciones fisiológicas de la leche fermentada, producida durante el proceso de elaboración de la bebida de bacterias del ácido láctico CALPIS®. El consumo de productos enriquecidos con lactotripéptidos ha aumentado lentamente desde su introducción en el mercado japonés en 1997. El sistema japonés de Alimentos para Uso Específico de Salud (FOSHU) aprobó en 1997 las declaraciones sobre presión arterial para productos que contienen VPP/IPP.

4. Constituyentes clave y compuestos activos

Características estructurales que confieren estabilidad

Su estabilidad en el tracto gastrointestinal, atribuida a características estructurales como los residuos de prolina en el extremo C-terminal y los aminoácidos de cadena ramificada en el extremo N-terminal, les permite llegar intactos a los tejidos objetivo y ejercer efectos fisiológicos. La IPP, la VPP y la LPP (leucina-prolina-prolina) son relativamente resistentes a la degradación en el tracto gastrointestinal y, por lo tanto, se espera que tengan una cinética similar.

Péptidos adicionales

Si bien la IPP y la VPP son los principales lactotripéptidos estudiados, los procesos de producción también generan leucina-prolina-prolina (LPP) y otros fragmentos tripeptídicos menores. En la mayoría de los productos, hay más VPP presente que IPP, lo que da una proporción de aproximadamente 1.1–1.8 VPP:IPP. Los datos de un estudio que evaluó la biodisponibilidad de la IPP y la VPP sugieren que la IPP podría tener mejor biodisponibilidad que la VPP.

5. Mecanismos de acción

Inhibición de la ECA (mecanismo propuesto principal)

Debido a que la IPP y la VPP fueron aisladas e identificadas por primera vez como péptidos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y demostraron ejercer efectos antihipertensivos después de la administración oral en ratas espontáneamente hipertensas, se pensó que ambos péptidos actuaban a través de la inhibición de la ECA. La renina convierte el angiotensinógeno en angiotensina I, biológicamente inactiva, que a su vez sufre una escisión proteolítica por la ECA para formar angiotensina II, un vasoconstrictor; la inhibición de la ECA conduce a un aumento de la relación angiotensina I/angiotensina II y a un consiguiente aumento compensatorio de la actividad de la renina.

Estos lactotripéptidos inhiben la ECA in vitro a concentraciones micromolares, protegen la función endotelial in vitro y reducen la rigidez arterial en humanos. Sin embargo, la relevancia in vivo de la inhibición de la ECA sigue siendo controvertida. En un estudio en humanos, la IPP y la VPP se absorbieron mal y se eliminaron rápidamente; no inhibieron la ECA plasmática ni endotelial in vivo en las dosis seleccionadas y no tuvieron un efecto específico sobre los dominios N-terminal o C-terminal de la ECA.

Mecanismos propuestos adicionales

Los mecanismos precisos responsables del efecto antihipertensivo aún se desconocen; podrían estar implicados otros mecanismos, como la producción de sustancias vasodilatadoras o un efecto sobre la actividad nerviosa simpática. Se cree que un mecanismo plausible es el efecto de los lactotripéptidos en la inhibición de la actividad de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), lo que resulta en la inhibición de la conversión de angiotensina I en angiotensina II, un potente vasoconstrictor, así como un aumento en la liberación de péptidos vasodilatadores como las bradiquininas; estas acciones proporcionan efectos beneficiosos sobre la vasculatura y la función renal.

Otro posible mecanismo de la acción antihipertensiva de los péptidos derivados de proteínas lácteas es la estimulación de la producción de óxido nítrico por parte de las células endoteliales. Se ha demostrado que un producto de LTP estandarizado, tanto en modelos in vitro como en animales, induce la producción de óxido nítrico (NO) y atenúa la aterosclerosis.

Absorción y biodisponibilidad

Los di- y tripéptidos se absorben eficientemente de forma intacta a través del transportador PepT1 en el epitelio del intestino delgado; por esta razón, los tripéptidos inhibidores de la ECA VPP e IPP se encuentran entre los péptidos alimentarios mejor validados, ya que su pequeño tamaño coincide con la preferencia de sustrato del transportador. La disponibilidad portal de XPP sintético fue de 0.08 ± 0.01% de la ingesta y aumentó cuando estaba presente una matriz proteica. Una matriz de hidrolizado de caseína (CasH) prolongó la biodisponibilidad portal en 18 minutos (semivida de absorción: XPP sintético 15 ± 2 min frente a CasH 33 ± 3 min, p<0.0001) y aumentó la eliminación sistémica en 20 minutos.

Estudios preclínicos e in vitro sugieren que una parte de la dosis ingerida por vía oral de estos péptidos puede absorberse en forma intacta desde el tracto gastrointestinal, puede inhibir el sistema renina-angiotensina tisular y puede producir reducciones significativas de la presión arterial. Uno de los pocos estudios que respaldan su acción in vivo demostró la presencia de IPP y VPP, así como una disminución de la actividad de la ECA en la aorta, tras una única administración oral en ratas espontáneamente hipertensas.

6. Evidencia científica por área de uso

6.1 Reducción de la presión arterial

Panorama general y magnitud de la evidencia

Los efectos de los péptidos derivados de proteínas lácteas isoleucina-prolina-prolina (IPP) y valina-prolina-prolina (VPP) sobre la presión arterial se han reportado en más de 20 estudios clínicos aleatorizados y controlados con placebo. El número de metaanálisis que han agrupado esta evidencia es considerable, con tamaños de efecto consistentes pero moderados y, en ocasiones, controvertidos.

Metaanálisis: tamaños de efecto combinados

Diecinueve ensayos clínicos aleatorizados de intervención con dosis diarias pequeñas (2.0–10.2 mg) de tripéptidos derivados de caseína láctea mostraron una reducción global de la presión arterial sistólica (4.0 mmHg) y diastólica (1.9 mmHg) en sujetos con hipertensión leve, en un metaanálisis de efectos aleatorios.

Un segundo metaanálisis importante reportó efectos globales similares: en un análisis general de 24 estudios con 28 ensayos en 1,919 sujetos humanos, se observan reducciones pequeñas tanto en la PA sistólica (PAS) como en la PA diastólica (PAD), con efectos medios combinados de 1.66 mmHg (IC 95%: −2.48 a −0.84) y 0.76 mmHg (−1.31 a −0.20), respectivamente.

Un metaanálisis de 2015 publicado en Nutrients por Fekete, Givens y Lovegrove (Universidad de Reading), que realizó búsquedas en Medline, Cochrane, EMBASE y Web of Science hasta mayo de 2014, encontró una disminución pequeña pero significativa de la PA tras la ingestión de lactotripéptidos, aunque los datos son inconsistentes.

El metaanálisis de 2010 de Cicero et al. en el Journal of Human Hypertension encontró: el efecto combinado de los péptidos fue una reducción de −3.73 mmHg (IC 95%: −6.70, −1.76) para la presión arterial sistólica y de 1.97 mmHg (IC 95%: −3.85, −0.64) para la presión arterial diastólica.

Poblaciones asiáticas frente a europeas: heterogeneidad étnica

Un hallazgo importante y constante en los metaanálisis es una diferencia étnica en la respuesta. El efecto fue más evidente en pacientes asiáticos (PAS: −6.93 mmHg, IC 95%: −10.95 a −2.94; PAD: −3.98 mmHg, IC 95%: −5.38 a −2.44) que en pacientes caucásicos (PAS: −1.17 mmHg, IC 95%: −2.82 a 0.72; PAD: −0.52 mmHg, IC 95%: −1.39 a 0.13).

Específicamente para poblaciones europeas, un metaanálisis dedicado encontró: la disminución de la PAS con IPP/VPP fue de 1.28 mmHg (IC 95%: −2.09 a −0.48, P = 0.0017) y la disminución de la PA diastólica fue de 0.59 mmHg (IC 95%: −1.18 a −0.01, P = 0.047). Se observó un efecto significativo relacionado con la edad, ya que cada año adicional de edad redujo el efecto sobre la PAS en 0.09 mmHg; esto podría estar relacionado con la hipertensión sistólica aislada, una condición frecuente en los adultos mayores, quienes pueden responder poco a los tratamientos de primera línea para la hipertensión.

Sin embargo, esta evidencia para europeos fue matizada por una evaluación independiente: los autores concluyeron que la IPP y la VPP fueron eficaces para reducir moderadamente la presión arterial sistólica en sujetos europeos, pero las limitaciones de la base de evidencia y de la metodología de revisión sugieren que estas conclusiones podrían no ser fiables.

Poblaciones japonesas

La evidencia más sólida y consistente proviene de sujetos japoneses. Dieciocho estudios que incluyeron un total de 1,194 sujetos fueron incluidos en un metaanálisis; un modelo de efectos aleatorios mostró que el consumo de IPP/VPP indujo una reducción significativa de la PAS en comparación con el placebo en sujetos japoneses, con un efecto estimado de −5.63 mmHg (IC 95%: −6.87 a −4.39). Se evidenció una heterogeneidad significativa entre las series, que podría explicarse por una influencia significativa del estado de presión arterial basal de los sujetos; el efecto de la IPP/VPP sobre la PAS fue más fuerte en sujetos hipertensos (−8.35 mmHg, P<0.0001) que en sujetos no hipertensos (−3.42 mmHg, P<0.0001).

La presión arterial basal como factor predictivo

Los lactotripéptidos, en particular la VPP y la IPP, parecen ser más eficaces para reducir la PA en sujetos con una PA inicial más alta; en ninguno de los ensayos con sujetos normotensos se encontraron cambios estadísticamente significativos en la PA. Un ECA doble ciego con 164 sujetos en participantes europeos encontró: en comparación con el valor basal, la PA sistólica en consulta (−3.42 mmHg, P < .001) y la PA diastólica (−2.35 mmHg, P < .001) disminuyeron significativamente únicamente en los pacientes tratados con LTP, siendo la PA basal el principal factor predictivo del efecto antihipertensivo de los LTP.

Hallazgos negativos y nulos

No todos los datos clínicos respaldan un efecto sobre la presión arterial. Seis ensayos doble ciego controlados con placebo, con un total de 780 sujetos con presión arterial alta-normal o hipertensión no tratada del Reino Unido y los Países Bajos, con períodos de intervención de 4–8 semanas e ingesta de IPP + VPP de entre 2 y 10 mg/día, mostraron escasa evidencia de un efecto antihipertensivo de la IPP + VPP. Además, no se observó inhibición de la ECA in vivo. Estos datos recientes no respaldaron un papel de los lactotripéptidos en la regulación de la presión arterial, aunque los autores no pudieron excluir un efecto beneficioso en sujetos hipertensos de poblaciones específicas como Finlandia y Japón.

Si bien el número de ensayos clínicos que evalúan la eficacia de los LTP continúa aumentando, los resultados han sido inconsistentes, especialmente en los últimos años.

Efectos máximos y aparición del efecto

Los efectos máximos de reducción de la PA de los lactotripéptidos se aproximaron a 13 mmHg de PAS y 8 mmHg de PAD con el tratamiento activo frente al placebo, y probablemente se alcanzaron después de 8–12 semanas de tratamiento. Los primeros efectos significativos sobre la PA en sujetos hipertensos se han observado después de 1–2 semanas de tratamiento con dosis tan bajas como 3.8 mg/día.

Posición regulatoria

La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) ha sido más cautelosa, y en 2012 rechazó declaraciones similares citando evidencia insuficiente de una relación de causa y efecto. En contraste, en Japón, la aprobación FOSHU para las declaraciones sobre presión arterial se ha mantenido vigente desde 1997.

6.2 Rigidez arterial y función vascular

Más allá de la presión arterial sistólica y diastólica, varios estudios en humanos han examinado los efectos sobre la estructura y función vascular. La investigación clínica ha confirmado que los LTP pueden promover la vasodilatación, mejorar la función endotelial y mitigar la rigidez arterial en sujetos prehipertensos e hipertensos.

Un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo investigó los efectos de tabletas de LTP estandarizadas que contenían 3.4 mg cada una de VPP e IPP sobre la presión arterial central y la rigidez arterial en 70 sujetos con hipertensión de etapa 1 no tratada; la presión arterial central y la velocidad de onda de pulso braquial-tobillo (baPWV) se midieron al inicio y al final del estudio de 8 semanas; la PAS central, la baPWV, la PAS braquial y la presión arterial media radial se redujeron significativamente en el grupo de tratamiento en comparación con el placebo; en conjunto, estos resultados sugieren que la VPP y la IPP podrían tener efectos beneficiosos sobre la salud arterial.

En un ensayo con pacientes con síndrome metabólico, se realizó un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y cruzado en 40 voluntarios no fumadores con síndrome metabólico; los períodos de tratamiento fueron de 4 semanas, separados por un período de lavado de 4 semanas; se comparó la administración diaria de LTP de caseína a 10.2 mg/día con placebo; durante el tratamiento con LTP, los pacientes experimentaron una disminución media significativa de la PA sistólica (−3.4 ± 4.4 mmHg, P = 0.041), de la PA diastólica (−3.1 ± 3.2 mmHg, P = 0.049) y de la velocidad de onda de pulso (−0.7 ± 0.3 m/seg, P = 0.001).

La administración de hidrolizado de caseína que contenía Ile-Pro-Pro y Val-Pro-Pro cuatro veces al día durante una semana en cápsulas aumentó el flujo sanguíneo máximo del antebrazo superior durante la hiperemia reactiva, lo que demuestra una mejora en la disfunción endotelial vascular en sujetos con hipertensión leve; curiosamente, este efecto no parecía estar relacionado con un efecto reductor de la presión arterial, ya que no se detectaron cambios significativos en la presión arterial sistémica.

6.3 Distensibilidad arterial en mujeres posmenopáusicas

Un ensayo controlado aleatorizado examinó los LTP en combinación con ejercicio aeróbico. Se determinaron los efectos de la ingesta de LTP sola o en combinación con ejercicio aeróbico regular sobre la distensibilidad arterial; un total de 55 mujeres posmenopáusicas (50–65 años) se dividieron aleatoriamente en cuatro grupos: placebo, LTP, ejercicio y placebo, o ejercicio y LTP; el LTP o el placebo se administraron por vía oral durante 8 semanas; los grupos de ejercicio completaron una intervención de ejercicio aeróbico moderado de 8 semanas.

6.4 Individuos normotensos

En los estudios clínicos, no se observó ningún efecto significativo sobre la presión arterial en sujetos normotensos. En ninguno de los ensayos con sujetos normotensos se encontraron cambios estadísticamente significativos en la PA. Esto es, en general, coherente con el comportamiento de los inhibidores de la ECA y otras intervenciones antihipertensivas que muestran efectos dependientes del valor basal.

7. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas

Sistema cardiovascular

El área principal y más estudiada es el sistema cardiovascular. Los estudios in vitro y experimentales realizados desde la década de 1980 han demostrado la amplia funcionalidad de los péptidos bioactivos liberados de las proteínas de la leche bovina, lo que sugiere que dichos péptidos podrían ejercer efectos fisiológicos sobre los sistemas gastrointestinal, cardiovascular, endocrino, inmunológico, nervioso y otros sistemas corporales. Las principales áreas de evidencia cardiovascular incluyen la regulación de la presión arterial, la rigidez arterial (velocidad de onda de pulso), la presión aórtica central y la función endotelial.

Sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA)

En general, se cree que la inhibición de la ECA es el mecanismo de acción subyacente de los lactotripéptidos. La ECA es una enzima que desempeña un papel crucial en el sistema renina-angiotensina, que regula la presión arterial y el equilibrio de líquidos y electrolitos. La actividad inhibitoria de la ECA de los lactotripéptidos se ha determinado principalmente in vitro.

Posibles efectos vasculares y endoteliales

También se ha demostrado que los lactotripéptidos ejercen efectos beneficiosos distintos a la reducción de la PA sistémica, como la mejora de la función endotelial vascular en sujetos con hipertensión leve; dado que no hubo cambios en la PA sistémica en este estudio, los autores sugieren que la mejora de la función endotelial vascular atribuible a la VPP y la IPP es independiente de los cambios hemodinámicos.

8. Formas de dosificación y dosis reportadas en los estudios

Las dosis efectivas de lactotripéptidos (VPP e IPP) oscilan entre 3.07 y 52.5 mg/día; los efectos reductores de la presión arterial de los lactotripéptidos se miden típicamente después de 4–6 semanas de tratamiento.

Diecinueve ensayos clínicos aleatorizados de intervención utilizaron dosis diarias pequeñas de 2.0–10.2 mg de tripéptidos derivados de caseína láctea.

En el ensayo cruzado en síndrome metabólico descrito anteriormente, la suplementación dietética consistió en la administración diaria de LTP de caseína a 10.2 mg/día.

En el estudio del hidrolizado rico en IPP: se incluyó un estudio aleatorizado, controlado con placebo, doble ciego y cruzado con 70 sujetos caucásicos con prehipertensión o hipertensión de etapa 1; los tratamientos del estudio consistieron en el consumo diario de dos cápsulas de MPH1 (cada una con 7.5 mg de isoleucina-prolina-prolina) o MPH2 (cada una con 6.6 mg de metionina-alanina-prolina, 2.3 mg de leucina-prolina-prolina y 1.8 mg de IPP), o placebo durante 4 semanas.

En el ensayo de rigidez arterial citado anteriormente, se administraron tabletas de LTP estandarizadas que contenían 3.4 mg cada una de VPP e IPP durante 8 semanas.

Las reducciones máximas de la presión arterial, de aproximadamente 13 mmHg de PAS y 8 mmHg de PAD, respectivamente, tras el tratamiento activo en comparación con el placebo, probablemente se alcanzan después de 8–12 semanas de tratamiento.

9. Consideraciones de seguridad

Perfil de seguridad general

Los péptidos bioactivos derivados de proteínas alimentarias han atraído una atención creciente en los alimentos funcionales debido a sus ventajas de alta bioactividad, baja toxicidad y fácil metabolismo en el cuerpo humano. Las dosis utilizadas en múltiples estudios clínicos no ejercieron efectos significativos sobre los parámetros sanguíneos y urinarios, ni eventos adversos u otros efectos adversos, por lo que se consideraron seguras; estudios previos confirmaron que incluso dosis diarias elevadas de VPP e IPP eran seguras.

Nivel sin efecto adverso observable (NOAEL)

En la prueba de toxicidad subcrónica en ratas expuestas al producto de hidrolizado de caseína, el "nivel sin efecto adverso observable" (NOAEL, por sus siglas en inglés) resultó en >1,000 mg de hidrolizado de caseína/kg de peso corporal al día, correspondiente a 3 mg de IPP + 3 mg de VPP/kg de peso corporal al día.

Estado GRAS y regulatorio

Los tripéptidos valina-prolina-prolina (VPP) e isoleucina-prolina-prolina (IPP) fueron generalmente reconocidos como seguros (GRAS) por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (USFDA) y fueron aprobados para su uso como componentes funcionales en alimentos destinados a reducir la constricción de los vasos sanguíneos.

Limitaciones regulatorias de las declaraciones de salud

La caseína y los caseinatos están cubiertos por las regulaciones de la UE (CE 2921/90; CE 760/2008), pero los hidrolizados de caseína actualmente no poseen declaraciones de salud aprobadas en Europa según la posición de la EFSA. La EFSA rechazó declaraciones similares en 2012, citando evidencia insuficiente de una relación de causa y efecto; esta divergencia regulatoria ilustra un desafío más amplio para los péptidos alimentarios bioactivos, ya que el umbral de evidencia para las declaraciones de salud alimentaria varía según la jurisdicción.

Consideración sobre la alergia a la proteína de la leche

Los lactotripéptidos se derivan de la caseína de la leche de vaca. Como tal, las personas con alergia confirmada a la proteína de la leche de vaca deben tener presente que incluso los productos de caseína hidrolizada conservan un potencial inmunogénico para individuos altamente sensibles, según se documenta en la literatura sobre alergias (Wal JM, 2001, Allergy 56:35–8, citado en múltiples listas de referencias de ensayos clínicos). Esta es una consideración de precaución fáctica respaldada por la literatura sobre alergias publicada y referenciada en los ensayos clínicos de LTP.

Contenido mineral como factor de confusión

Todos los productos evaluados hasta el momento en estudios en humanos contienen una serie de minerales con efectos conocidos sobre la PA, como calcio, potasio, magnesio y fósforo. Algunos productos de lactotripéptidos administrados en cápsulas en varios estudios contenían cantidades variables de potasio y calcio por mg de IPP; los investigadores han argumentado que es muy poco probable que los minerales hayan contribuido a los efectos reductores de la presión arterial observados en preparaciones con contenido mineral reducido.

Posible interacción con medicamentos antihipertensivos

Los péptidos pequeños derivados de la leche han mostrado potencial para reducir la vasoconstricción mediada por la angiotensina II, ya que mecánicamente imitan a los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Debido a que los LTP comparten la vía mecanística de los inhibidores farmacéuticos de la ECA (por ejemplo, lisinopril, enalapril), una reducción aditiva de la presión arterial es mecánicamente plausible en sujetos que ya están en tratamiento con inhibidores de la ECA, aunque no se ha publicado ningún ensayo específico de interacción farmacológica en humanos en la literatura revisada por pares disponible. Los sujetos hipertensos tratados farmacológicamente fueron generalmente excluidos de los estudios de intervención con LTP.

10. Limitaciones y calidad de la evidencia

El conjunto general de evidencia clínica presenta varias limitaciones reconocidas que deben tenerse en cuenta al interpretar la investigación sobre LTP:

• Los lactotripéptidos han mostrado potencial en el marco de la modificación del estilo de vida para la prevención y el control de la hipertensión, pero, si bien el número de ensayos clínicos continúa aumentando, los resultados han sido inconsistentes, especialmente en los últimos años.
• La disminución de la presión arterial se ha demostrado de manera convincente en sujetos de origen asiático, pero se han obtenido resultados menos consistentes en poblaciones europeas.
• Los lactotripéptidos podrían ejercer efectos reductores de la PA ya sea mediante la inhibición de la ECA o a través de vías independientes de la ECA, pero actualmente solo se dispone de evidencia in vivo limitada sobre la base fisiológica de su acción antihipertensiva.
• Varias revisiones sistemáticas en este campo fueron financiadas o realizadas en colaboración con fabricantes comerciales de lactotripéptidos, incluida Calpis, lo que representa una posible fuente de sesgo que debe considerarse al interpretar los resultados.
• Todos los productos evaluados en estudios en humanos contienen una serie de minerales con efectos conocidos sobre la PA, lo que dificulta aislar por completo el efecto específico del péptido en preparaciones no reducidas en minerales.
• Las poblaciones de estudio entre los ensayos son heterogéneas en cuanto a la presión arterial basal, la etnicidad, el contexto dietético, la matriz del producto (leche fermentada frente a cápsula frente a tableta) y la duración, lo que dificulta las comparaciones entre ensayos.

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