Lariciresinol

Lariciresinol: una referencia integral

1. Identidad y caracterización química

1.1 Nombres químicos y estructura

El lariciresinol es un lignano, un tipo de fenilpropanoide. Estructuralmente, es un lignano que consiste en un anillo de tetrahidrofurano sustituido en las posiciones 2, 3 y 4 por grupos 4-hidroxi-3-metoxifenilo, hidroximetilo y 4-hidroxi-3-metoxibencilo, respectivamente (el diastereómero 2S,3R,4R en su forma (+)). Su fórmula molecular es C₂₀H₂₄O₆, lo que da un peso molecular de aproximadamente 364.4 g/mol, según consta en las bases de datos PubChem y ChEBI.

El compuesto existe como dos enantiómeros distintos: (+)-lariciresinol (CAS 27003-73-2, PubChem CID 332427) y (−)-lariciresinol (CAS 83327-19-9, PubChem CID 23815394). El nombre IUPAC del (+)-lariciresinol es (2S,3R,4R)-tetrahidro-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-4-[(4-hidroxi-3-metoxifenil)metil]-3-furanmetanol, con el número de registro CAS 27003-73-2. Los dos enantiómeros difieren en la rotación óptica pero comparten la misma conectividad; ambos se presentan en la naturaleza y han sido estudiados por su actividad biológica.

1.2 Clasificación dentro de la familia de los lignanos

El lariciresinol pertenece a la subclase de los lignanos tetrahidrofurano (también denominados lignanos relacionados con el furofurano) y se clasifica como fitoestrógeno. Los fitoestrógenos incluyen isoflavonoides, flavonoides, estilbenoides y lignanos. Los lignanos, a su vez, se clasifican en siete tipos principales: secoisolariciresinol (Seco), pinoresinol (Pino), matairesinol (Mat), medioresinol (Med), sesamina (Ses), siringaresinol (Syr) y lariciresinol (Lari).

La base de datos integral sobre la composición fenólica de los alimentos, Phenol-Explorer, reporta 53 lignanos, incluyendo tanto compuestos originales como metabolitos del intestino grueso. Se reporta que los lignanos vegetales más comúnmente distribuidos en los alimentos son el lariciresinol, el matairesinol, el pinoresinol y el secoisolariciresinol.

2. Fuentes naturales y distribución botánica

2.1 Fuentes vegetales primarias

El lariciresinol está ampliamente distribuido en el reino vegetal. En los alimentos, se encuentra en las semillas de sésamo y en las verduras Brassica, y también se encuentra en la corteza y la madera del abeto plateado (Abies alba).

Los lignanos, incluido el lariciresinol, están presentes en una amplia variedad de alimentos vegetales, incluidas las semillas (lino, calabaza, girasol, amapola, sésamo), los cereales integrales (centeno, avena, cebada), el salvado (trigo, avena, centeno), las legumbres, la fruta (particularmente las bayas), las verduras y bebidas como el té, el café y el vino.

Los análisis cuantitativos revelan una jerarquía importante de fuentes. Se utilizó cromatografía líquida con espectrometría de masas en tándem para cuantificar el lariciresinol, el pinoresinol, el secoisolariciresinol y el matairesinol en 83 alimentos sólidos y 26 bebidas de consumo habitual en los Países Bajos. La fuente más rica de lignanos fue la semilla de lino (301,129 µg/100 g), que contenía principalmente secoisolariciresinol. Las concentraciones de lignanos en las semillas de sésamo (29,331 µg/100 g, principalmente pinoresinol y lariciresinol) también fueron relativamente altas.

En el caso de los productos a base de cereales, las concentraciones de lignanos oscilaron entre 7 y 764 µg/100 g; sin embargo, muchas verduras y frutas presentaron concentraciones similares debido al aporte de lariciresinol y pinoresinol. Las verduras Brassica contenían niveles inesperadamente altos de lignanos (185–2,321 µg/100 g), principalmente pinoresinol y lariciresinol.

Los niveles de lignanos en las bebidas variaron de 0 (cola) a 91 µg/100 ml (vino tinto). Solo cuatro de los 109 alimentos analizados no contenían una cantidad medible de lignanos, y en la mayoría de los casos la cantidad de lariciresinol y pinoresinol fue mayor que la de secoisolariciresinol y matairesinol.

2.2 Fuentes de coníferas

También se encuentran cantidades considerables de lignanos en árboles coníferos. El tipo de lignanos difiere entre especies y las cantidades varían en diferentes partes de los árboles. Los lignanos típicos en el duramen del abeto rojo (Picea abies) incluyen hidroximatairesinol, α-conidendrina, ácido conidendrínico, matairesinol, isolariciresinol, secoisolariciresinol, liovil, picearesinol, lariciresinol y pinoresinol.

Se encuentran grandes cantidades de compuestos fenólicos bioactivos en los nudos de madera de varias especies arbóreas. La cantidad de lignanos en los nudos puede ser hasta varios cientos de veces mayor que en la madera del tallo adyacente. Los nudos de madera de Populus tremula y Abies balsamea que crecen en Europa son particularmente ricos en lariciresinol.

El lariciresinol también se ha aislado de la madera de Araucaria araucana (Mol.) K. Koch, junto con secoisolariciresinol, pinoresinol, eudesmina y el éter 4-metílico del lariciresinol.

2.3 Contribución a la ingesta dietética de lignanos

Una encuesta realizada a 4,660 adultos neerlandeses (de 19 a 97 años) encontró una ingesta media total de lignanos de 979 µg/día. La ingesta total de lignanos no difirió significativamente entre hombres y mujeres. La ingesta de lignanos estuvo fuertemente sesgada hacia valores más altos (rango de 43 a 77,584 µg/d; media de 1,241 µg/d). El lariciresinol y el pinoresinol juntos contribuyeron con el 75% de la ingesta de lignanos, mientras que el secoisolariciresinol y el matairesinol contribuyeron solo con el 25%.

Si bien la mayor parte de la investigación sobre dietas ricas en fitoestrógenos se ha centrado en las isoflavonas de soya, los lignanos son la principal fuente de fitoestrógenos dietéticos en la dieta occidental típica.

3. Biosíntesis y bioquímica vegetal

El lariciresinol se produce mediante la reducción enzimática del (+)-pinoresinol, catalizada por la enzima bifuncional dependiente de NADPH (+)-pinoresinol/(+)-lariciresinol reductasa, y es un intermediario clave en la vía biosintética de lignanos en especies de Forsythia.

El ingreso a la enzimología de los lignanos se estableció mediante la purificación de aproximadamente 3,000 veces de dos isoformas de la (+)-pinoresinol/(+)-lariciresinol reductasa, una enzima clave de ramificación en la biosíntesis de lignanos. Ambas isoformas tienen una masa molecular comparable (~34.9 kDa) y propiedades cinéticas similares, y catalizan transferencias de hidruro secuenciales, estereoespecíficas y dependientes de NADPH, en las que el hidruro entrante ocupa la posición pro-R.

La pinoresinol/lariciresinol reductasa cataliza el primer ejemplo conocido de una reducción de éter bencílico altamente inusual en plantas. La enzima se encontró en Forsythia intermedia y cataliza los puntos de ramificación regulatorios presuntos en la vía que conduce a los lignanos bencilariltetrahidrofurano, dibencilbutano, dibencilbutirolactona y ariltetrahidronaftaleno.

La secuencia de aminoácidos de la reductasa revela una fuerte homología con la isoflavona reductasa, una enzima clave de ramificación en el metabolismo de isoflavonoides que se encuentra principalmente en las Fabaceae. Esto tiene importancia evolutiva, ya que tanto los lignanos como los isoflavonoides tienen propiedades comparables de defensa vegetal, así como funciones similares como fitoestrógenos.

Desde una perspectiva de ecología vegetal, los lignanos son una clase amplia y estructuralmente diversa de metabolitos de plantas vasculares con una amplia gama de funciones fisiológicas y propiedades farmacológicamente importantes. Debido a sus marcadas propiedades antibióticas, antioxidantes y antialimentarias, una función importante de los lignanos en las plantas vasculares es ayudar a conferir resistencia contra diversos patógenos y depredadores biológicos oportunistas.

4. Uso tradicional e histórico

El lariciresinol como compuesto aislado es un descubrimiento científico moderno; no se conocía ni se usaba de forma aislada en las tradiciones médicas históricas. Sin embargo, los materiales vegetales más ricos en lariciresinol —incluidas las semillas de sésamo, la semilla de lino y varias coníferas— tienen un uso tradicional extenso en múltiples culturas, y actualmente se entiende que la clase más amplia de lignanos vegetales constituyó un componente significativo y biológicamente activo de esas preparaciones tradicionales.

El secoisolariciresinol y el matairesinol fueron algunos de los primeros precursores de lignanos identificados en la dieta humana y, por lo tanto, son los más ampliamente estudiados. El lariciresinol, junto con el pinoresinol, solo se reconoció más recientemente como un precursor importante de enterolignanos. Hasta hace poco, solo el secoisolariciresinol y el matairesinol se consideraban precursores de enterolignanos, pero se han identificado varios nuevos precursores, de los cuales el lariciresinol y el pinoresinol presentan un alto grado de conversión. Anteriormente no se disponía de datos cuantitativos sobre el contenido de estos nuevos precursores de enterolignanos en los alimentos.

El sésamo (Sesamum indicum), una de las fuentes alimentarias más ricas de lariciresinol y lignanos relacionados, se ha utilizado durante milenios en Asia, África y Oriente Medio como aceite alimentario, condimento y agente medicinal. La semilla de lino, también una fuente importante de lignanos, se ha usado desde la antigüedad en las culturas mediterráneas y del Cercano Oriente como alimento y medicina. Estos son usos históricos del material vegetal completo; el lariciresinol específicamente no fue identificado en estos contextos tradicionales.

5. Constituyentes clave, metabolitos y mecanismos de acción

5.1 Conversión microbiana intestinal en enterolignanos

La actividad biológica del lariciresinol en mamíferos está mediada significativamente por su transformación por bacterias intestinales. La bioactividad de los lignanos dietéticos depende de su transformación por las bacterias intestinales en el colon. Varios autores han descrito la transformación por comunidades bacterianas de los lignanos vegetales en enterodiol y enterolactona.

El matairesinol, el secoisolariciresinol, el lariciresinol y el pinoresinol se convierten en lignanos de mamíferos (enterodiol y enterolactona) mediante la acción de la microbiota intestinal. Se ha descrito un esquema metabólico que describe la conversión de los precursores de lignanos de mamíferos más abundantes recientemente identificados, el pinoresinol y el lariciresinol.

El matairesinol y la hidroximatairesinol (HMR) se convierten directamente en enterolactona, mientras que el pinoresinol, el lariciresinol y el secoisolariciresinol se convierten primero en enterodiol, que luego se convierte parcialmente en enterolactona.

Se ha descrito que el lariciresinol aumenta significativamente en los sujetos analizados, formándose a partir del siringaresinol y el pinoresinol tras la producción de pinoresinol a partir del diglucósido de pinoresinol. A la desmetilación le sigue la deshidroxilación para producir enterodiol.

Cuando se descubrieron por primera vez, se pensó que los metabolitos lignanos de mamíferos enterodiol y enterolactona se originaban en los ovarios, pero estudios posteriores en ratas tratadas con antibióticos y ratas libres de gérmenes indicaron que se requieren bacterias intestinales para la producción tanto de enterodiol como de enterolactona. Esto se confirmó posteriormente en humanos. El mecanismo por el cual las enzimas de la microbiota intestinal metabolizan los lignanos está ahora bien establecido.

5.2 Actividad fitoestrogénica

Los enterolignanos, el enterodiol y la enterolactona, se forman por la acción de las bacterias intestinales sobre los precursores de lignanos que se encuentran en las plantas. Debido a que el enterodiol y la enterolactona pueden imitar algunos de los efectos de los estrógenos, sus precursores de origen vegetal se clasifican como fitoestrógenos.

La microbiota intestinal metaboliza los precursores de lignanos de origen vegetal en enterolignanos, enterodiol y enterolactona. Estos dos últimos se clasifican como fitoestrógenos debido a su capacidad de imitar algunos de los efectos de los estrógenos. Por lo tanto, la investigación sobre los lignanos en la prevención del cáncer se ha centrado principalmente en los cánceres asociados con hormonas, como los cánceres de mama, endometrio, ovario y próstata.

Se sabe que los lignanos ejercen actividades antioxidantes y antiinflamatorias, junto con actividad en las vías dependientes del receptor de estrógeno.

5.3 Mecanismos antioxidantes

El lariciresinol en sí, independientemente de sus productos metabolizados por la microbiota intestinal, demuestra actividad antioxidante directa. El compuesto inhibe la peroxidación lipídica y, además, es un buen captador de radicales superóxido. Los lignanos —entre ellos el lariciresinol— inhiben la peroxidación lipídica. La capacidad de captación del lariciresinol en una serie de pruebas fue de 7.3 mmol/g, en comparación con 6.8 mmol/g para el conocido antioxidante Trolox® en la misma serie de pruebas.

A nivel molecular, estudios in vitro con el enantiómero (+) han dilucidado vías específicas. Se examinó el (+)-lariciresinol aislado de Rubia philippinensis por su actividad antioxidante y su efecto inhibitorio sobre la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) en células de macrófagos murinos (RAW 264.7). Presentó una fuerte actividad de captación de radicales y poder reductor, e inhibió la generación de ROS de manera dependiente de la dosis sin citotoxicidad. Los niveles transcripcionales y traduccionales de la superóxido dismutasa (SOD), la glutatión peroxidasa (GPx) y la catalasa (CAT) fueron notablemente más altos en el grupo tratado. El tratamiento con lariciresinol también aumentó las actividades transcripcionales y traduccionales de Nrf2, con un aumento correspondiente en la expresión de la hemo oxigenasa-1 (HO-1).

5.4 Efectos antiinflamatorios y antimenopáusicos

Se sabe que los lignanos ejercen actividades antioxidantes y antiinflamatorias, junto con actividad en las vías dependientes del receptor de estrógeno. Podrían tener un potencial terapéutico para los síntomas posmenopáusicos, incluidas la enfermedad cardiovascular, la osteoporosis y los trastornos psicológicos. Además, se ha demostrado la eficacia antitumoral de los lignanos en varias líneas celulares de cáncer, incluidos el cáncer de mama dependiente de hormonas y el cáncer de próstata, así como el cáncer colorrectal.

6. Evidencia científica por área de uso

6.1 Cáncer de mama

Evidencia epidemiológica

Varios estudios epidemiológicos, aunque no todos, han reportado riesgos reducidos de cáncer de mama asociados con una mayor ingesta de lignanos dietéticos y/o niveles sanguíneos más altos de enterolactona. Las reducciones en el riesgo de cáncer de mama y de cáncer invasivo se vincularon principalmente con mayores ingestas de lariciresinol y pinoresinol en mujeres premenopáusicas, y de lariciresinol y matairesinol en mujeres posmenopáusicas.

En el caso de las mujeres premenopáusicas, hubo una reducción del 50% en las probabilidades de tener cáncer de mama en estadio I o II, en el límite de la significación estadística, pero sin asociación con estadios más altos. La asociación fue más fuerte para los lignanos lariciresinol y pinoresinol. En las mujeres posmenopáusicas, hubo una reducción significativa del 50% solo en los cánceres en estadio I, y esta se asoció con una mayor ingesta de matairesinol. Las mayores ingestas de lignanos totales y de matairesinol se asociaron con un menor riesgo de tumores de grado 3, principalmente en mujeres premenopáusicas.

Los estudios han reportado resultados contradictorios. Varios estudios de cohorte prospectivos no encontraron asociación entre la ingesta de lignanos y el cáncer de mama u otros cánceres. En contraste, un metaanálisis de 2009 limitado a mujeres posmenopáusicas mostró una reducción del 15% en el riesgo de cáncer de mama con una alta ingesta de lignanos.

Fuerza de la evidencia: Las asociaciones epidemiológicas son mixtas. Los estudios de casos y controles muestran asociaciones inversas para el lariciresinol, particularmente en mujeres premenopáusicas, pero los datos de cohortes prospectivas son inconsistentes. No se han realizado ensayos clínicos controlados aleatorizados que aíslen específicamente al lariciresinol en humanos. Estudios epidemiológicos recientes sugieren que una alta ingesta dietética de lignanos y de lariciresinol se asocia con un riesgo reducido de cáncer de mama. Sin embargo, no se ha establecido una relación causal entre la ingesta de lariciresinol y el desarrollo de cáncer de mama.

Evidencia preclínica (animal y celular)

Un estudio investigó por primera vez los efectos y los posibles mecanismos de acción del lariciresinol sobre el cáncer de mama sensible a hormonas in vivo: en cáncer de mama inducido por dimetilbenz[a]antraceno (DMBA) en ratas, se administró lariciresinol (3 o 15 mg/kg de peso corporal) o vehículo por vía oral diariamente durante 9 semanas. En ratones atímicos ovariectomizados mantenidos con estradiol y portadores de tumores MCF-7 ortotópicos, se administró una dieta control o una dieta con lariciresinol (suplementada con 20 o 100 mg de lariciresinol/kg de dieta) durante 5 semanas. En ambos modelos, la administración de lariciresinol inhibió el crecimiento tumoral y la angiogénesis tumoral.

En células MCF-7, la enterolactona inhibió significativamente la secreción de VEGF estimulada por E2. En los xenoinjertos MCF-7, la administración de lariciresinol potenció la apoptosis de las células tumorales y aumentó la expresión del receptor de estrógeno beta.

Se encontraron lariciresinol y sus metabolitos adicionales secoisolariciresinol, enterodiol y enterolactona en el suero de ratas y ratones atímicos, lo que confirma un patrón de metabolismo de lignanos similar al de los humanos.

Un estudio in vitro independiente examinó el lariciresinol junto con el pinoresinol. El estudio evaluó el efecto de la podofilotoxina, el pinoresinol y el lariciresinol sobre la toxicidad celular y la inducción de apoptosis en fibroblastos y en las líneas celulares HEK-293 y SkBr3 (cáncer de mama HER2-positivo). Las líneas celulares se trataron durante 24 y 48 horas con diferentes concentraciones de lignanos. La viabilidad celular y la apoptosis se examinaron mediante el ensayo MTT y citometría de flujo; los niveles de expresión de los genes reguladores del ciclo celular y de la apoptosis se determinaron mediante PCR cuantitativa en tiempo real. La podofilotoxina aumentó significativamente la apoptosis en las células fibroblásticas en comparación con el pinoresinol y el lariciresinol (P<0.001).

Fuerza de la evidencia para el cáncer de mama: La evidencia preclínica —tanto en modelos tumorales en roedores como en líneas celulares— demuestra plausibilidad biológica para la actividad antiproliferativa, proapoptótica y antiangiogénica. Sin embargo, esta evidencia es preliminar y no puede extrapolarse a los humanos sin datos de ensayos clínicos. Los datos epidemiológicos en humanos son sugerentes pero inconsistentes y están confundidos por múltiples variables dietéticas.

6.2 Enfermedad cardiovascular y mortalidad

El estudio Zutphen Elderly Study investigó si las ingestas de cuatro lignanos vegetales —lariciresinol, pinoresinol, secoisolariciresinol y matairesinol— estaban inversamente asociadas con la enfermedad coronaria (EC), la enfermedad cardiovascular (ECV), el cáncer y la mortalidad por todas las causas. El estudio es un estudio de cohorte prospectivo en el que se siguió a 570 hombres de entre 64 y 84 años durante 15 años. La ingesta de lignanos se relacionó con la mortalidad mediante el análisis de riesgos proporcionales de Cox.

La ingesta media total de lignanos en 1985 fue de 977 µg/día. El té, las verduras, el pan, el café, la fruta y el vino fueron las principales fuentes de lignanos. La ingesta total de lignanos no se relacionó con la mortalidad. Sin embargo, la ingesta de matairesinol se asoció inversamente con la EC, la ECV y la mortalidad por todas las causas (P ≤ 0.05 para todas) y con el cáncer (P = 0.06). El lariciresinol no demostró una asociación independiente significativa en esta cohorte.

Un análisis mucho más amplio extendió esta investigación. Un estudio prospectivo siguió a 214,108 hombres y mujeres en tres cohortes que no presentaban enfermedad cardiovascular ni cáncer al inicio del estudio. La dieta se evaluó repetidamente mediante un cuestionario de frecuencia alimentaria validado cada 2 a 4 años. Durante 5,517,225 personas-año de seguimiento, se documentaron 10,244 casos de EC, incluyendo 6,283 infartos de miocardio no fatales y 3,961 casos de EC fatal.

En los análisis multivariables ajustados que compararon los quintiles extremos, los cocientes de riesgo (hazard ratios) agrupados de EC fueron de 0.85 (IC del 95%: 0.79–0.92) para los lignanos totales, 0.76 para el matairesinol, 0.87 para el secoisolariciresinol, 0.89 para el pinoresinol y 0.89 (IC del 95%: 0.83–0.95) para el lariciresinol, con todos los valores de P para la tendencia ≤ 0.003.

Al comparar a los participantes en los quintiles extremos de consumo, se observaron riesgos de EC entre un 11% y un 24% más bajos para los lignanos totales e individuales. Las asociaciones inversas parecieron alcanzar un plateau en niveles de ingesta de alrededor de 300 µg/día para los lignanos totales. El lariciresinol mostró una asociación más lineal.

Un estudio que examinó la ingesta de lignanos y la mortalidad tras un diagnóstico de diabetes tipo 2 encontró resultados más matizados para el lariciresinol. Entre 8,465 casos incidentes de diabetes tipo 2, que aportaron 116,026 personas-año de seguimiento, se documentaron 4,372 muertes. Los cocientes de riesgo multivariables agrupados ajustados para la mortalidad por todas las causas fueron de 0.83 para los lignanos totales, 0.89 para el matairesinol, 0.78 para el secoisolariciresinol, 0.91 para el pinoresinol y 0.92 (IC del 95%: 0.82–1.03) para el lariciresinol. Una mayor ingesta de secoisolariciresinol tras el diagnóstico también se asoció significativamente con una menor mortalidad por ECV y cáncer. El cociente de riesgo del lariciresinol cruzó el valor nulo para la mortalidad por todas las causas en esta cohorte de diabéticos, lo que sugiere que su contribución independiente podría ser más débil que la del secoisolariciresinol o el matairesinol.

Fuerza de la evidencia para la enfermedad cardiovascular: Los grandes datos de cohortes prospectivas sugieren una asociación inversa significativa entre la ingesta de lariciresinol y el riesgo de EC, pero esta evidencia es observacional. La magnitud de la asociación para el lariciresinol es comparable a la de otros lignanos individuales. No se puede excluir el confundimiento residual por la calidad general de la dieta y la ingesta de fibra. No se han identificado ensayos clínicos de intervención que evalúen específicamente al lariciresinol para desenlaces cardiovasculares.

6.3 Actividad antioxidante

La capacidad antioxidante directa del lariciresinol se ha estudiado in vitro. El lariciresinol inhibe la peroxidación lipídica. Su capacidad de captación en una serie de pruebas fue de 7.3 mmol/g, en comparación con 6.8 mmol/g para el antioxidante de referencia Trolox®. El lariciresinol también revela capacidad para captar radicales superóxido. Estos hallazgos indican una capacidad de captación de radicales comparable o superior in vitro respecto a antioxidantes de referencia bien establecidos bajo estas condiciones; sin embargo, los datos antioxidantes in vitro no predicen automáticamente los efectos fisiológicos en humanos.

6.4 Salud posmenopáusica

Se sabe que los lignanos, incluido el lariciresinol, ejercen actividades antioxidantes y antiinflamatorias, junto con actividad en las vías dependientes del receptor de estrógeno. Podrían tener un potencial terapéutico para los síntomas posmenopáusicos, incluidas la enfermedad cardiovascular, la osteoporosis y los trastornos psicológicos. Se ha planteado la hipótesis de que las ingestas dietéticas de lignanos vegetales están inversamente asociadas con el riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular y cáncer. La mayor parte de la evidencia en humanos sobre los beneficios para la salud posmenopáusica proviene de estudios que examinan la ingesta total de lignanos o los niveles totales de enterolactona, en lugar del lariciresinol específicamente. La evidencia directamente atribuible al lariciresinol por sí solo para los síntomas posmenopáusicos sigue siendo limitada e indirecta.

6.5 Actividad antimicrobiana

Las actividades antimicrobianas del lariciresinol y de los lignanos coaislados se han determinado en estudios sobre la madera de Araucaria araucana; el lariciresinol fue uno de los cinco lignanos identificados en el duramen de esta especie chilena. Esta evidencia proviene de estudios fitoquímicos guiados por bioactividad y representa únicamente datos in vitro preliminares.

7. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas

• Sistema endocrino/hormonal: Los enterolignanos derivados del lariciresinol —el enterodiol y la enterolactona— pueden imitar algunos de los efectos de los estrógenos; en consecuencia, sus precursores de origen vegetal se clasifican como fitoestrógenos. Esto ubica al lariciresinol dentro de la investigación sobre condiciones dependientes de hormonas, incluidas las enfermedades de mama, endometrio y próstata.
• Sistema gastrointestinal/microbioma intestinal: La bioactividad del lariciresinol depende sustancialmente de su transformación por las bacterias intestinales en el colon. Por lo tanto, su metabolismo refleja e influye en la composición y actividad del microbioma intestinal.
• Sistema cardiovascular: La ingesta de lariciresinol se asoció con un cociente de riesgo de 0.89 (IC del 95%: 0.83–0.95) para la EC en un extenso análisis de cohortes prospectivo agrupado.
• Oncología (cánceres dependientes de hormonas): Los enterolignanos se clasifican como fitoestrógenos; la investigación sobre los lignanos en la prevención del cáncer se ha centrado principalmente en los cánceres asociados con hormonas, como los cánceres de mama, endometrio, ovario y próstata.
• Estrés oxidativo e inflamación: El lariciresinol posee una fuerte actividad de captación de radicales y regula al alza enzimas citoprotectoras, incluidas la SOD, la GPx, la CAT y la HO-1, mediante la activación de Nrf2 en estudios celulares.

8. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

El lariciresinol no es actualmente objeto de recomendaciones de dosificación estandarizadas por ningún organismo regulatorio (por ejemplo, la Oficina de Suplementos Dietéticos de los NIH, la EMA, la EFSA) como suplemento aislado. Se ingiere como componente de alimentos completos. Las siguientes dosis aparecen únicamente en contextos de investigación revisada por pares:

• Estudios en animales (ratas, vía oral): Se administró lariciresinol a 3 o 15 mg/kg de peso corporal por vía oral diariamente durante 9 semanas en ratas con tumores mamarios inducidos por DMBA.
• Estudios en animales (ratones, dieta): En ratones atímicos ovariectomizados mantenidos con E2 y portadores de tumores MCF-7 ortotópicos, las dietas se suplementaron con 20 o 100 mg de lariciresinol por kg de dieta, administrados durante 5 semanas.
• Ingesta dietética en humanos (observacional): La ingesta media total de lignanos en una muestra de población adulta neerlandesa fue de 979 µg/día. El lariciresinol y el pinoresinol juntos contribuyeron con el 75% de esta ingesta total. Esta exposición dietética es mucho menor que las dosis farmacológicas evaluadas en animales.
• Estudios celulares in vitro: Se utilizaron concentraciones variadas en los distintos estudios con líneas celulares (por ejemplo, tratamientos de 24 a 48 horas en ensayos MTT y de citometría de flujo), pero las concentraciones molares específicas reportadas en las publicaciones varían ampliamente y no son directamente trasladables a la dosificación en humanos.

No se han identificado ensayos clínicos de intervención en humanos que utilicen lariciresinol aislado con una dosis definida en la literatura revisada por pares.

9. Consideraciones de seguridad e interacciones

9.1 Efectos adversos reportados

Casi todos los estudios sobre lignanos destacan posibles efectos beneficiosos para la salud, y hasta el momento no se han reportado efectos adversos de los lignanos en estudios en humanos. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los lignanos pueden interactuar con sistemas hormonales altamente sensibles.

9.2 Poblaciones especiales

Los lignanos pueden interactuar con sistemas hormonales altamente sensibles. Los suplementos nutricionales que contienen lignanos deben usarse con gran precaución, especialmente en lactantes y niños, o durante el embarazo y la lactancia.

9.3 Actividad fitoestrogénica e interacciones hormonales

Una vez ingeridos, los lignanos, incluido el lariciresinol, sufren biotransformación por parte de la microbiota intestinal en enterolignanos —principalmente enterolactona y enterodiol— que se parecen mucho a los estrógenos endógenos tanto en estructura como en actividad biológica. Debido a esta similitud, los lignanos se clasifican como fitoestrógenos y han sido objeto de un creciente interés científico. La implicación teórica es que, en dosis suficientes, los metabolitos derivados del lariciresinol podrían interactuar con tejidos sensibles a los estrógenos y con medicamentos que modulan el eje estrogénico (por ejemplo, moduladores selectivos del receptor de estrógeno, inhibidores de la aromatasa, terapia de reemplazo hormonal). No se han identificado estudios de interacción clínica directa en humanos específicamente sobre el lariciresinol.

9.4 Dependencia del microbioma intestinal

Debido a que la bioactividad del lariciresinol depende de su transformación por las bacterias intestinales en el colon, se puede esperar que el uso de antibióticos de amplio espectro o las condiciones que alteran sustancialmente la composición del microbioma intestinal reduzcan la conversión del lariciresinol en sus metabolitos enterolignanos activos. Se sabe que el grado de conversión varía considerablemente entre individuos.

9.5 Consideraciones enantioméricas

El lariciresinol existe como dos enantiómeros ((+) y (−)) que pueden diferir en potencia biológica. La actividad antioxidante del enantiómero (+)-lariciresinol extraído de Rubia philippinensis aumentó la expresión de HO-1 inducida por Nrf2 en células de macrófagos murinos RAW264.7. No se ha establecido si la proporción enantiomérica es clínicamente relevante en humanos.

9.6 Vacíos de evidencia

La caracterización toxicológica formal (incluidos los datos de DL50, toxicidad crónica, toxicidad reproductiva y genotoxicidad) del lariciresinol aislado en humanos está ausente de la literatura publicada. La ausencia de eventos adversos reportados en estudios epidemiológicos sobre dietas ricas en lignanos es alentadora, pero no constituye datos de seguridad para la suplementación con lariciresinol aislado y concentrado.

Referencias

• Wikipedia: Lariciresinol
• PubChem: (+)-Lariciresinol (CID 332427)
• ChEBI: (+)-Lariciresinol (CHEBI:67246)
• ChemSpider: (+)-Lariciresinol
• ScienceDirect Topics: (+)-Lariciresinol – Overview
• PMC6255330: Structural Investigation of Biologically Active Phenolic Compounds Isolated from European Tree Species
• Linus Pauling Institute / Oregon State University: Lignans
• British Journal of Nutrition: Lignan contents of Dutch plant foods (Milder et al., 2005)
• Journal of Nutrition: Intake of the Plant Lignans in Dutch Men and Women (Milder et al., 2005)
• PMC3681209: Dietary intake and main sources of plant lignans in five European countries
• Encyclopedia MDPI: Lignans
• Molecules (MDPI): Phytoestrogen Metabolism by Adult Human Gut Microbiota (2016)
• PMC7083015: Beyond Metabolism – Dietary Phytoestrogens, Gut Bacteria, and Cells of Nervous and Immune Systems
• PMC12471293: The Power of Lignans – Plant Compounds with Multifaceted Health-Promoting Effects
• Journal of Biological Chemistry: (+)-Pinoresinol/(+)-Lariciresinol Reductase from Forsythia intermedia (1996)
• PubMed: Stereospecificity of (+)-pinoresinol and (+)-lariciresinol reductases from Forsythia intermedia (1993)
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• PMC10839140: In Vitro Comparative Study on Antineoplastic Effects of Pinoresinol and Lariciresinol on Healthy Cells and Breast Cancer-Derived Human Cells (2024)
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• American Journal of Clinical Nutrition: Lignan Intake and Mortality Among Adults with Incident Type 2 Diabetes (2025)
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• International Journal of Molecular Sciences (MDPI): Antioxidant, Anti-Inflammatory, Anti-Menopausal, and Anti-Cancer Effects of Lignans and Their Metabolites (2022)
• Nutrition Research Reviews: Bioavailability of lignans in human subjects (2006)
• PMC6331990: Ethnomedicinal, Phytochemical and Pharmacological Profile of Anthriscus sylvestris as an Alternative Source for Anticancer Lignans