Lentinano
1. Identidad, naturaleza química y fuente natural
El lentinano es un polisacárido aislado del cuerpo fructífero del hongo shiitake (Lentinula edodes). Su nombre científico deriva de su organismo de origen, Lentinula edodes (Berk.) Pegler, conocido por nombres comunes que incluyen hongo del bosque, Hua gu, hongo de pasania y shiitake.
El lentinano es un polisacárido hidrosoluble de alto peso molecular (400–800 kDa). Contiene moléculas de glucosa con enlaces mayoritariamente (1→3)-β-D-glucano en una cadena principal regularmente ramificada, con dos ramificaciones β-(1,6)-D-glucopiranósido por cada cinco enlaces lineales β-(1,3)-glucopiranósido. Tiene un peso molecular de aproximadamente 500 000 Da y una rotación específica de +14–22° (NaOH).
La unidad repetitiva del lentinano consiste en dos ramificaciones laterales de glucosa β-(1→6) sobre cinco enlaces de glucosa β-(1→3). En condiciones experimentales, el lentinano forma una hélice triple rígida en forma de gusano. Se considera que su estructura de triple hélice es importante para el reconocimiento de las células huésped.
El lentinano es un polisacárido heterogéneo, y su proporción de composición de monosacáridos y su peso molecular pueden variar según la fuente (variedad de lentinano) y el método de extracción. El lentinano normalmente tiene un peso molecular alto, que va de 1,16 × 10³ a 6,84 × 10³ kDa, e incluye glucosa, galactosa, manosa y arabinosa en diferentes proporciones molares.
Los componentes nutricionales de Lentinula edodes incluyen polisacáridos bioactivos como β-D-glucano, heteroglucano, xilomanano y lentinano, así como eritadenina; azúcares libres que incluyen arabinosa, arabitol, manosa, manitol, trehalosa y glicerol; vitaminas (B2, B12, D2); y fibra dietética.
Nombres comunes y sinónimos
- Nombre sistemático/químico: β-1,3-glucano con ramificación β-1,6 (de Lentinula edodes)
- Nombres comunes del hongo de origen: Shiitake, hongo del bosque, Hua gu, hongo de pasania, mantequilla de serpiente, sopa del sol
- Registro CAS: 37339-90-5
Preparaciones y formas de dosificación
El lentinano está disponible en cápsulas, comprimidos e inyecciones. Las cápsulas y comprimidos de lentinano se toman por vía oral como medicina tradicional. La inyección intravenosa de lentinano está aprobada clínicamente y se utiliza en entornos hospitalarios a una dosis de 1–1,5 mg/día. Tradicionalmente, se extrae de los cuerpos fructíferos del hongo; sin embargo, el cultivo de cuerpos fructíferos es un proceso que consume mucho tiempo y a menudo es inconsistente, lo que resulta en bajos rendimientos de lentinano y una extracción ineficiente de compuestos activos. La extracción y purificación de polisacáridos activos como el lentinano a partir del micelio mediante fermentación representa un enfoque muy prometedor para superar estos desafíos.
La actividad biológica de los polisacáridos derivados de L. edodes depende del método de extracción, que afecta la composición de monosacáridos, el peso molecular, el grado de ramificación y la conformación helicoidal. La extracción con agua caliente es el método de preparación tradicional; la extracción asistida por ultrasonido (UAE) también se ha estudiado y puede producir polisacáridos con perfiles estructurales y de bioactividad diferentes.
2. Uso tradicional e histórico
Además de ser una exquisitez culinaria, los shiitakes tienen una historia de uso como medicina en Asia desde hace más de 2000 años. A lo largo de la historia, los hongos shiitake han sido valorados no solo como alimento, sino también como medicina tradicional tanto en los sistemas curativos chino como japonés. Los textos antiguos citan su capacidad para restaurar la energía, estimular el sistema inmunológico y ayudar en la recuperación.
Las propiedades medicinales de L. edodes se han estudiado desde la dinastía Ming (1369–1644). Los ancianos del Imperio japonés consideraban al shiitake como el "elixir de la vida", que aumentaba el vigor y la energía.
Los shiitakes se recolectaban inicialmente de manera silvestre, pero su alta demanda condujo al desarrollo de técnicas de cultivo ya desde la dinastía Song en China (960–1279 d. C.). Los agricultores chinos fueron pioneros en una técnica de perforar agujeros en troncos e inocularlos con esporas de hongos, sentando las bases de los métodos modernos de cultivo de shiitake.
En la medicina tradicional del este de Asia, el shiitake se considera energéticamente dulce y neutro, lo que lo convierte en un tónico suave y nutritivo para el cuerpo, apto para el consumo regular. Se ha usado en la medicina tradicional del este de Asia durante miles de años para fortalecer la debilidad, en particular del Bazo y el Estómago, el centro digestivo en los sistemas clásicos del este de Asia.
Los hongos shiitake se usan en la medicina tradicional china, coreana y japonesa, y contienen lentinano y lentionina. Si bien el lentinano en sí no fue aislado ni identificado hasta la era moderna, la preparación más amplia del hongo que lo contenía fue el vehículo de estos usos tradicionales.
Es importante señalar que el uso tradicional precedió al aislamiento y caracterización científica del lentinano. El hongo entero o las decocciones acuosas fueron las preparaciones tradicionales; el polisacárido específico lentinano como compuesto aislado es un producto de la bioquímica del siglo XX.
Aislamiento y descubrimiento moderno
En 1969, el profesor Tetsuro Ikekawa et al. observaron que los extractos acuosos de shiitake inhibían el crecimiento de tumores trasplantados en ratones. En 1970, el profesor Goro Chihara et al. aislaron un polisacárido antitumoral del shiitake y lo nombraron lentinano. El lentinano fue el primero y el más estudiado de todos los polisacáridos de hongos comestibles y se ha usado clínicamente como terapia adyuvante contra el cáncer en Japón y China desde la década de 1980.
3. Componentes clave y compuestos activos
El lentinano en sí es el principal polisacárido bioactivo de interés en Lentinula edodes, pero el hongo contiene componentes bioactivos adicionales:
- Lentinano (β-1,3/1,6-glucano): Un β-1,3-D-glucano purificado con ramificaciones β-1,6 y una estructura de triple hélice, con actividad antitumoral marcada comprobada.
- Eritadenina: Un compuesto de purina bioactivo libre que también se encuentra en el hongo, destacado por sus efectos sobre el perfil lipídico.
- Lentionina: Un compuesto volátil que contiene azufre, presente junto al lentinano en el hongo.
- Polisacáridos adicionales: Se encuentra presente una mezcla que contiene proteínas de α- y β-glucanos de alta masa molar; los polisacáridos derivados de L. edodes como clase tienen propiedades anticancerígenas, antioxidantes, antimicrobianas e inmunomoduladoras.
- Ergotioneína: Un aminoácido capaz de actuar como antioxidante, presente en el hongo.
4. Mecanismos de acción
Inmunomodulación mediante receptores de reconocimiento de patrones
El mecanismo exacto de acción inmunomoduladora de los polisacáridos fúngicos no se conoce completamente, pero se ha documentado que estos compuestos tienen afinidad por numerosos receptores ubicados en células inmunocompetentes humanas, incluyendo el receptor de complemento tipo 3 (CR3), Dectina-1, lactosilceramida (LaCer), receptores basureros (scavenger), receptores tipo toll (TLR) y receptores CD28.
Los estudios han mostrado que los β-glucanos exógenos pueden actuar como patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP) para activar respuestas inmunitarias al unirse a receptores de reconocimiento de patrones (PRR), como Dectina-1, CR3 y TLR2. El lentinano activa macrófagos, células T y células NK a través de la transducción de señales del receptor Dectina-1, potenciando así su actividad de destrucción tumoral y ejerciendo un efecto inmunoestimulante.
La estructura de triple hélice bien definida del lentinano, formada por su cadena principal β-(1→3) y sus cadenas laterales β-(1→6), garantiza una alta solubilidad y estabilidad acuosa, y esta estructura permite el reconocimiento preciso del dominio de reconocimiento de carbohidratos (CRD) de Dectina-1.
Activación de células T, células NK y macrófagos
Como inmunomodulador, el lentinano puede activar respuestas efectivas del sistema inmunológico en el cuerpo, incluyendo células T, células asesinas naturales y macrófagos. Se ha demostrado que el lentinano activa indirectamente las células T mediante IL-12 e IFN-γ producidos por macrófagos y células dendríticas activados por lentinano. El lentinano actúa induciendo células efectoras antitumorales, como células T citotóxicas asesinas, células asesinas naturales y macrófagos activados en el huésped.
Modulación de citocinas
Se ha demostrado que el lentinano desempeña un papel inmunomodulador al estimular la expresión de los factores proinflamatorios IFN-γ e IL-2, lo que inclina el equilibrio entre la actividad de citocinas Th1 y Th2 a favor de Th1. El lentinano potencia las funciones de las células T específicas de virus inducidas por vacunas de ADN, actúa como adyuvante de vacunas y se reporta que potencia las funciones de las células T en pacientes con cáncer.
Vía inmunomoduladora oral
Se cree que el lentinano es inactivo en humanos cuando se administra por vía oral, por lo que se administra por vía intravenosa en la mayoría de las aplicaciones clínicas. Sin embargo, investigaciones mecanísticas más recientes han comenzado a dilucidar cómo el lentinano oral puede interactuar con el tejido inmunitario intestinal. El lentinano fue captado principalmente por fagocitos mononucleares CD11c+ dentro de las placas de Peyer a través de Dectina-1. La formación de imágenes por infrarrojo cercano confirmó la absorción del LNT en el segmento del intestino delgado y su acumulación dentro de las placas de Peyer tras la administración oral.
Vías antiinflamatorias
En un modelo murino de influenza, el tratamiento con lentinano inhibió considerablemente los niveles de citocinas inflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-4, IL-5, IL-6) en suero y pulmón y mejoró los niveles de la citocina IFN-γ, lo que redujo las tormentas de citocinas causadas por la infección por el virus de la influenza. El mecanismo subyacente implicó que el lentinano inhibía la respuesta inflamatoria al regular la vía de señalización TLR4/MyD88.
Mecanismo antitumoral
Se ha demostrado que el lentinano es un potenciador inmunológico y parece estimular la proliferación de macrófagos y células T sin un efecto citotóxico directo contra las células tumorales. El lentinano puede ejercer una acción sinérgica con anticuerpos monoclonales anticancerígenos para activar los sistemas del complemento a través del mecanismo de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos y citotoxicidad dependiente del complemento.
Protección de las células β pancreáticas
El lentinano previno de forma dependiente de la dosis la inhibición de la síntesis de insulina inducida por estreptozotocina (STZ) al bloquear la activación del factor nuclear kappa-beta y aumentar el nivel de Pdx-1 en células INS-1. Estos hallazgos sugieren que el LNT podría proteger contra la apoptosis y disfunción de las células β pancreáticas causadas por STZ y, por lo tanto, podría ser un agente farmacológico potencial para prevenir el daño de las células β pancreáticas causado por el estrés oxidativo asociado con la diabetes. Este hallazgo proviene únicamente de investigación preclínica/en líneas celulares.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Cáncer — Cáncer gástrico (indicación mejor estudiada)
El lentinano fue aprobado como adyuvante para la terapia del cáncer de estómago en Japón en 1985. El lentinano ha sido aprobado como modificador de la respuesta biológica para el tratamiento del cáncer gástrico en Japón.
Ensayo controlado aleatorizado (Tohoku Lentinan Study Group, 1986): Se realizó un estudio aleatorizado de mitomicina C (MMC) + 5-FU (grupo control) frente a MMC + 5-FU + lentinano (grupo LNT) en 166 pacientes, que comprendían 115 casos de cáncer gástrico y 51 casos de cáncer colorrectal. Se observaron aumentos significativos en las tasas de supervivencia para el grupo LNT (p < 0,05) tanto en pacientes con cáncer gástrico como colorrectal. No se observaron diferencias significativas en las tasas de respuesta entre los dos grupos, aunque la tasa de respuesta en el grupo LNT fue ligeramente superior a la del grupo control. Estos resultados sugieren que el LNT en combinación con fármacos anticancerígenos prolonga el tiempo de supervivencia.
Estudio de fase III (resultados publicados): Mediante el método de análisis de tablas de vida, se observó una mayor tasa de supervivencia en el grupo tratado con lentinano, especialmente en combinación con tegafur para el cáncer gástrico, con tasas de supervivencia del 12,97% (p < 0,05) a los dos años, 9,51% (p < 0,05) a los tres años y 3,81% a los cuatro años; para el cáncer colorrectal, 9,10% y 4,55% a los dos y tres años, respectivamente.
Metaanálisis de datos de pacientes individuales (IPD) (2009): En este estudio, se evaluó el efecto de la inmunoquimioterapia con lentinano en comparación con la quimioterapia sola en pacientes con cáncer gástrico avanzado mediante un metaanálisis de datos de pacientes individuales. A partir de una búsqueda computarizada y manual, se incluyeron todos los ensayos controlados aleatorizados elegibles con asignación centralizada que compararon regímenes de quimioterapia con o sin administración de lentinano en pacientes con cáncer gástrico avanzado. En total, se dispuso de 650 IPD de 5 ensayos. El lentinano prolongó significativamente la supervivencia global (log-rank estratificado p = 0,011). El cociente de riesgo (HR) global fue de 0,80 (intervalo de confianza del 95% = 0,68–0,95) y no hubo heterogeneidad entre los ensayos. Además, el lentinano posiblemente fue más efectivo en pacientes con metástasis en ganglios linfáticos que en pacientes sin metástasis ganglionar (p de interacción = 0,077).
Metaanálisis más amplio (2017): Se identificaron diecisiete estudios clínicos que incluían a 1423 pacientes. Doce ensayos incluyeron cáncer gastrointestinal (GIC), tres ensayos incluyeron cáncer de pulmón (LC), y dos ensayos incluyeron ambos tipos de cáncer. Hubo un aumento en la tasa de supervivencia al año (razón de riesgo [RR] = 1,46, P = 0,001) y en la tasa de respuesta global, incluyendo respuesta completa y parcial (RR = 1,28, P = 0,005). También hubo una reducción en la enfermedad progresiva (RR = 0,57, P = 0,0005), eventos adversos no severos (RR = 0,88, P = 0,004) y eventos adversos severos (RR = 0,73, P = 0,007). Un número limitado de ensayos reportó datos de supervivencia global media y tiempo hasta el fallo del tratamiento, y los datos fueron insuficientes para el análisis cuantitativo; no se encontraron diferencias significativas en la tasa de supervivencia a 2 años. El lentinano adyuvante usado con quimioterapia logró mejoras en la tasa de supervivencia al año, la tasa de respuesta y los eventos adversos en cáncer avanzado. El efecto pareció ser similar independientemente del tipo de cáncer. Sin embargo, su eficacia sostenida sobre la supervivencia seguía sin estar clara.
Limitaciones metodológicas: Muchos de los ensayos incluidos se realizaron en Japón durante las décadas de 1980 y 1990 utilizando regímenes de quimioterapia más antiguos. Los ensayos fueron predominantemente japoneses y chinos, lo que puede limitar su generalización. La mayoría de los ensayos no fueron ciegos y usaron esquemas de quimioterapia basados en fluoropirimidinas más antiguos que desde entonces han sido en gran parte reemplazados. Los 5 estudios clínicos incluidos en el metaanálisis de 2009 se realizaron en la década de 1980 y en ese momento no se prescribía S-1.
5.2 Cáncer — Cáncer de pulmón
El lentinano ha sido aprobado como fármaco terapéutico adyuvante tanto en China como en Japón para el tratamiento de cánceres desde la década de 1980. Una revisión sistemática de estudios clínicos evaluó más de 9474 casos reportados de tratamiento de cáncer asociado con lentinano de 135 estudios independientes en China durante 2004–2016. Estos casos incluyeron cáncer de pulmón (3469 casos), cáncer gástrico (3039 casos), cáncer colorrectal (1646 casos), cáncer de ovario (183 casos), cáncer de cuello uterino (130 casos), linfoma no Hodgkin (70 casos) y cáncer de páncreas (15 casos), entre otros.
Un estudio reveló que el lentinano puede actuar como adyuvante en el tratamiento de tumores, modulando el equilibrio entre las células Th1 y Th2 en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) y proporcionando beneficios clínicos a los pacientes con cáncer. Sin embargo, faltan ensayos controlados aleatorizados grandes e independientes en cáncer de pulmón realizados conforme a los estándares metodológicos actuales.
5.3 Cáncer — Cáncer colorrectal
La actividad antitumoral del lentinano en el cáncer colorrectal se ve significativamente potenciada cuando se combina con 5-fluorouracilo o cisplatino, según datos clínicos reportados. El ensayo del Tohoku Lentinan Study Group descrito anteriormente también incluyó pacientes con cáncer colorrectal y mostró beneficios de supervivencia significativos en ese subgrupo.
5.4 Cáncer — Derrame pleural maligno
Un metaanálisis que incluyó 65 ensayos con 4080 pacientes examinó si la terapia de infusión intratorácica con lentinano e irritantes químicos mejoraba la eficacia clínica en el derrame pleural maligno (DPM). En comparación con los irritantes químicos solos, el metaanálisis demostró que el lentinano combinado con DDP (cisplatino), BLM o NDP mostró una mejora significativa en la tasa de respuesta completa, y con DDP, CBP, L-OHP, BLM o NDP resultó en una disminución significativa del fracaso del tratamiento.
5.5 VIH / Apoyo inmunológico
El lentinano aislado, obtenido de cultivo de shiitake, se ha usado por vía intravenosa (IV) en dosis de 2 a 10 mg semanales como terapia adyuvante para el VIH, así como para el cáncer, principalmente en Japón.
Ensayo controlado con placebo de fase I/II: Los pacientes de este estudio mostraron una tendencia hacia aumentos en las células CD4 y, en algunos pacientes, en la actividad de los neutrófilos. Debido al pequeño número de sujetos, estos valores no tuvieron significancia estadística. En el brazo del estudio SFGH (infusión durante 10 minutos), hubo nueve efectos secundarios lo suficientemente graves como para ser reportados a la FDA. En el brazo del estudio CRI, donde la infusión fue durante 30 minutos, no hubo efectos secundarios reportables a la FDA. La mayoría de los efectos secundarios se resolvieron rápidamente tras la interrupción del medicamento, y todos se resolvieron dentro de las 24 horas.
La evidencia general sobre el lentinano en el VIH es preliminar. El ensayo de fase I/II tuvo un poder estadístico insuficiente y no arrojó hallazgos de eficacia estadísticamente significativos.
5.6 Actividad antiviral — COVID-19 (evidencia emergente)
Un estudio tuvo como objetivo evaluar la seguridad y eficacia de las gotas nasales de lentinano en pacientes infectados con la variante Ómicron del SARS-CoV-2 mediante un estudio de escalada de dosis y un ensayo controlado con placebo. La Fase I fue un ensayo de escalada de dosis en el que se inscribieron 24 pacientes con COVID-19 (12 en el grupo de dosis escalonada, que recibieron 50, 75 o 100 µg/día, y 12 en el grupo de tratamiento estándar) para evaluar la seguridad y tolerancia de las gotas nasales de lentinano. En el estudio de dosis creciente, las gotas nasales de lentinano mostraron buena seguridad, y no se produjeron reacciones adversas graves. El tiempo de eliminación viral del grupo de dosis de 100 µg fue significativamente más corto que el del grupo control (7,75 ± 1,71 frente a 13,41 ± 3,8 días, p = 0,01), y las gotas nasales de lentinano de 100 µg/día fueron bien toleradas. Los resultados del estudio controlado con placebo mostraron que, en comparación con el grupo placebo, el tiempo hasta que el antígeno de COVID-19 se volviera negativo fue significativamente más corto en el grupo de gotas nasales de lentinano de 100 µg (p = 0,0298), pero no se observaron diferencias significativas en la mejora de los síntomas entre los dos grupos.
Este ensayo fue pequeño y exploratorio. La evidencia del lentinano como agente antiviral en humanos es preliminar.
5.7 Actividad antiviral — Influenza (solo preclínica)
En un modelo de ratón ICR, se estudió el efecto antigripal y el mecanismo del lentinano. Los resultados mostraron que el lentinano proporcionó un alto grado de protección en ratones contra la infección por el virus de la influenza A, retrasó la aparición de manifestaciones clínicas, mejoró la tasa de supervivencia de los ratones, prolongó significativamente los días de supervivencia media, atenuó la pérdida de peso y redujo el coeficiente pulmonar de los ratones. Alivió el daño patológico de los ratones infectados con el virus de la influenza y mejoró los índices sanguíneos. Esta evidencia es únicamente de modelo animal y no se ha validado en ensayos clínicos en humanos.
5.8 Actividad antiviral — Estudios in vitro
Se ha descrito un amplio espectro de actividad in vitro contra patógenos humanos, incluyendo actividad contra Staphylococcus aureus, S. aureus resistente a meticilina (SARM), y cepas de Pseudomonas resistentes a ciprofloxacino. También se ha evaluado la actividad antiviral in vitro contra el VIH y el virus de la estomatitis vesicular. Estos hallazgos in vitro no se han replicado en ensayos clínicos en humanos con potencia estadística adecuada.
5.9 Diabetes / Protección de células β pancreáticas (preclínica)
A pesar de la investigación exhaustiva sobre su estructura química y sus transiciones de conformación, el mecanismo exacto de digestión y absorción sigue siendo objeto de exploración, especialmente en lo que respecta a sus posibles efectos hipoglucemiantes. La funcionalidad dependiente de la conformación del lentinano en relación con los efectos hipoglucemiantes ha arrojado resultados y beneficios para la salud no concluyentes. Con un número creciente de personas afectadas por diabetes mellitus tipo 2, es crucial dilucidar el mecanismo para desbloquear su potencial nutracéutico.
En investigación con líneas celulares (células INS-1), el lentinano previno de forma dependiente de la dosis la inhibición de la síntesis de insulina inducida por STZ al bloquear la activación de NF-κB y aumentar los niveles de Pdx-1, lo que sugiere que podría proteger contra la apoptosis y disfunción de las células β pancreáticas causadas por el estrés oxidativo asociado con la diabetes. Este trabajo es preclínico y no constituye evidencia clínica de efecto antidiabético en humanos.
5.10 Enfermedad inflamatoria intestinal (preclínica)
Investigaciones publicadas en PMC han examinado los efectos terapéuticos del lentinano en la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y el cáncer asociado a colitis en modelos animales, señalando que la señalización de TLR4 induce la respuesta inflamatoria a través de la activación de NF-κB, y que la microbiota intestinal desempeña un papel crítico en la patogénesis de la EII. La evidencia sobre el papel del lentinano en la EII sigue en etapa preclínica.
5.11 Cáncer de próstata (ensayo clínico único)
Se utilizó extracto oral de shiitake en un ensayo para el tratamiento del cáncer de próstata a una dosis de 8 g/día durante 6 meses, sin efecto significativo sobre la progresión de la enfermedad.
5.12 Actividad antioxidante
Los polisacáridos bioactivos obtenidos de L. edodes han mostrado un papel importante como eliminadores de radicales libres en la prevención del daño oxidativo y pueden explorarse por su potencial como antioxidantes naturales. La evidencia antioxidante actual proviene predominantemente de estudios in vitro y en animales.
6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con el lentinano
Varios estudios han demostrado que el lentinano tiene propiedades favorables, incluyendo actuar como agente antiviral, antitumoral, antidiabético y antioxidante, y regular la inmunidad. Los sistemas corporales y áreas de salud más asociados con la investigación del lentinano son:
- Sistema inmunológico: Los polisacáridos derivados de L. edodes son los compuestos más valiosos, con propiedades anticancerígenas, antioxidantes, antimicrobianas e inmunomoduladoras.
- Oncología: Según estudios clínicos publicados dentro y fuera de China, los fármacos basados en lentinano se usan para el tratamiento de varios cánceres, incluyendo cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer colorrectal y otros tipos de cáncer.
- Enfermedades infecciosas: Además, los fármacos basados en lentinano también se usan para tratar el VIH, la hepatitis y el derrame pleural maligno.
- Metabólico / endocrino: Evidencia preclínica sobre la protección de las células β pancreáticas y la regulación de la glucosa (ver la Sección 5.9 arriba).
- Tegumento (piel): El lentinano está implicado en la dermatitis por shiitake cuando se consume crudo (ver la Sección 8 más abajo).
- Sistema nervioso (preclínico): El lentinano es un agente antiinflamatorio e inmunomodulador. Investigaciones han estudiado sus efectos de remielinización y su diana terapéutica en la regulación de la neuroinflamación, encontrando que el LNT potenció la remielinización y revirtió el déficit motor al regular el receptor Dectina-1 para inhibir la neuroinflamación y la transformación de las células microgliales. Este trabajo es preclínico.
7. Estatus regulatorio y usos aprobados
Como resultado de ensayos clínicos, el lentinano fue aprobado como agente anticanceroso en Japón en 1985. Actualmente, el lentinano se usa en combinación con tegafur para sostener el tratamiento del cáncer gástrico inoperable y recurrente. El lentinano fue aprobado como adyuvante para la terapia del cáncer de estómago en Japón en 1985. Está aprobado para el tratamiento de múltiples tipos de cáncer, hepatitis y otras enfermedades en China.
En Japón, dos tipos de β-glucanos, el krestín y el lentinano, están autorizados como fármacos para el tratamiento del cáncer gástrico. El lentinano es un β-glucano purificado de los hongos shiitake y se ha usado en combinación con fluoropirimidinas orales para el tratamiento del cáncer gástrico tanto en entornos adyuvantes como en etapas tumorales muy avanzadas.
El lentinano no posee un estatus de fármaco aprobado en Estados Unidos ni en la Unión Europea a la fecha actual. En EE. UU., los productos derivados del shiitake que contienen lentinano se comercializan como suplementos dietéticos bajo la supervisión de la DSHEA.
8. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios clínicos
- Intravenosa (IV) — cáncer y VIH: El lentinano obtenido de cultivo de shiitake se ha usado por vía intravenosa (IV) en dosis de 2 a 10 mg semanales como terapia adyuvante para el VIH, así como para el cáncer, principalmente en Japón.
- Intravenosa (IV) — uso hospitalario clínicamente aprobado: La inyección intravenosa de lentinano está aprobada clínicamente y se usa en hospitales a una dosis de 1–1,5 mg/día.
- Extracto oral de shiitake — ensayo de cáncer de próstata: Se usó extracto oral de shiitake en un ensayo para el tratamiento del cáncer de próstata a 8 g/día durante 6 meses.
- Gotas nasales — ensayo de COVID-19: En un ensayo de escalada de dosis, 12 pacientes recibieron 50, 75 o 100 µg/día de gotas nasales de lentinano.
- Cápsulas/comprimidos orales: Las cápsulas y comprimidos de lentinano se toman por vía oral como medicina tradicional. No se ha establecido una dosis específica para las preparaciones orales en ensayos humanos adecuadamente controlados.
El lentinano es un polisacárido de alto peso molecular, y usualmente se administra por vía intraperitoneal debido a su escasa biodisponibilidad oral y su rápido metabolismo. Esta propiedad farmacocinética es la razón principal por la que la mayor parte del uso clínico ha sido parenteral en lugar de oral.
9. Consideraciones de seguridad e interacciones conocidas
Dermatitis flagelada por shiitake
La dermatitis por shiitake es una afección rara y autolimitada que se cree que es una reacción cutánea tóxica al lentinano, un polisacárido derivado del micelio de shiitake. Inicialmente se planteó la hipótesis de que el mecanismo de la enfermedad estaba relacionado con una reacción tóxica al lentinano; sin embargo, evidencia reciente ha sugerido un posible mecanismo alérgico.
La dermatitis flagelada es un daño epidérmico raro, presumiblemente tóxico, que sigue al consumo de hongos shiitake crudos o medio cocidos. Característicamente, los pacientes desarrollan eritemas infiltrados paralelos, en forma de latigazo, con pápulas o papulovesículas, dispuestos como rasguños y asociados con picazón intensa 1–2 días después de comer hongos shiitake. Las localizaciones preferentes son el tronco, las extremidades y la nuca.
Afecta aproximadamente al 2% de las personas que consumen los hongos crudos o solo ligeramente cocidos. El lentinano activa la secreción de interleucina-1, lo que provoca vasodilatación, hemorragia y la erupción distintiva. Cabe destacar que esta dermatosis flagelada no se observa cuando los hongos se cocinan completamente a temperaturas superiores a 145 °C. La erupción se resuelve espontáneamente en unas pocas semanas.
Una dermatitis con picazón intensa tras el consumo del hongo fue reportada por primera vez por Nakamura en 1977. Con el aumento del consumo de hongos shiitake en la sociedad occidental, se espera que la dermatitis por shiitake sea cada vez más prevalente en todo el mundo.
Al exponerse al lentinano intravenoso durante un estudio sobre sus propiedades antitumorales, solo 9 de 500 pacientes desarrollaron dermatitis flagelada.
Eventos adversos por administración intravenosa
La incidencia de efectos adversos debidos al lentinano, particularmente aquellos que requieren la interrupción del tratamiento, es baja. De 98 pacientes con infección por VIH, el tratamiento tuvo que interrumpirse en cuatro debido a efectos adversos; otros efectos adversos incluyeron un caso cada uno de reacción anafilactoide, dolor de espalda, dolor de pierna, depresión, escalofríos intensos, fiebre, escalofríos, granulocitopenia y elevación de enzimas hepáticas.
En el brazo del estudio SFGH, donde la administración fue durante un período de 10 minutos, hubo nueve efectos secundarios lo suficientemente graves como para ser reportados a la FDA. En el brazo del estudio CRI, donde la infusión fue durante un período de 30 minutos, no hubo efectos secundarios reportables a la FDA. La mayoría de los efectos secundarios se resolvieron rápidamente tras la interrupción del medicamento, y todos se resolvieron dentro de las 24 horas. Esto sugiere que la velocidad de infusión es una variable de seguridad importante para la administración parenteral.
Los ensayos clínicos reportan pocos eventos adversos a dosis normales.
Exposición ocupacional
Existen reportes de casos de dermatitis alérgica/de contacto, asma, rinitis y neumonitis por hipersensibilidad en trabajadores del shiitake.
Interacciones farmacológicas
El lentinano puede disminuir la concentración sérica de gabapentina. Esta interacción se identificó en un estudio que examinó el efecto de una dieta con hongos sobre la farmacocinética de la gabapentina en sujetos chinos sanos, publicado en el British Journal of Clinical Pharmacology.
Contraindicaciones y poblaciones especiales
Aún no se han identificado contraindicaciones. Falta información sobre la seguridad y eficacia durante el embarazo y la lactancia.
Termolabilidad y preparación segura
La dermatitis por hongo shiitake es una erupción cutánea idiosincrásica rara causada por una reacción tóxica o de hipersensibilidad al lentinano, un componente bioactivo de los hongos shiitake que se encuentra en la pared celular. El lentinano es un polisacárido termolábil que se descompone al calentarse; por lo tanto, los hongos shiitake bien cocidos generalmente pueden consumirse de forma segura.
10. Resumen de la solidez de la evidencia
La solidez general de la base de evidencia clínica para el lentinano varía considerablemente según la indicación:
- Cáncer gástrico (adyuvante): Evidencia moderada procedente de múltiples ensayos controlados aleatorizados y metaanálisis de datos de pacientes individuales, que respalda un beneficio de supervivencia como adyuvante a la quimioterapia en Japón. Aprobado para esta indicación en Japón desde 1985. Las limitaciones incluyen la antigüedad de los ensayos, el cegamiento limitado y el uso de esquemas de quimioterapia ahora obsoletos.
- Cáncer colorrectal y de pulmón (adyuvante): Evidencia de apoyo pero menos sólida; incluida en metaanálisis más amplios con hallazgos agregados positivos, pero con menos ensayos dedicados.
- Derrame pleural maligno: Evidencia de metaanálisis positiva a partir de un gran conjunto de datos combinados, aunque proveniente en su mayoría de estudios chinos con posible sesgo de publicación.
- VIH: Datos preliminares de fase I/II; tendencia hacia el beneficio pero con poder estadístico insuficiente para establecer la eficacia.
- COVID-19: Ensayo aleatorizado de fase temprana con resultados positivos en la eliminación de antígenos; insuficiente para establecer un beneficio clínico.
- Influenza, antimicrobiano, antidiabético, EII: Solo evidencia preclínica (animal y en líneas celulares); no hay ensayos humanos adecuados.
- Cáncer de próstata: Ensayo único sin efecto significativo sobre la progresión de la enfermedad a 8 g/día de extracto oral de shiitake durante 6 meses.
Referencias