linalool

Otros Nombres

(R)-Linalool(S)-Linalol(S)-Linalool1,6-Octadien-3-ol, 3,7-dimethyl-2,6-Dimethyl-2,7-octadien-6-ol2,6-Dimethyl-2,7-octadiene-6-ol2,6-Dimethylocta-2,7-dien-6-ol3,7-Dimethyl-1,6-octadien-3-ol3,7-Dimethyl-1,6-octandien-3-ol3,7-Dimethylocta-1,6-dien-3-ol3,7-Dimethylocta-1,6-dien-3-ol (IUPAC)Allo-ocimenolb-Linaloolbeta-LinaloolCoriandroldl-3,7-Dimethyl-3-hydroxy-1,6-octadienedl-LinaloolL-LinaloolLicareolLinalolLinalool BLinaloyl oxideLinalyl alcoholLinanoolLinoloolNSC 3789p-LinaloolR/S-Linaloolβ-Linalool

Sinopsis

Linalool: una referencia integral

1. Identidad y caracterización química

Nomenclatura

El linalool, también llamado linalol, es cualquiera de los dos enantiómeros de un alcohol terpénico natural presente en muchas flores y plantas aromáticas. Otros nombres químicos incluyen 2,6-dimetilocta-2,7-dien-6-ol; β-linalool; alcohol linalílico; óxido de linaloílo; p-linalool; alo-ocimenol; y 3,7-dimetil-1,6-octadien-3-ol. Su número de registro CAS es 78-70-6. La palabra linalool se basa en linaloe, un tipo de madera, y el sufijo -ol.

Propiedades físicas y químicas

El linalool es un aceite incoloro clasificado químicamente como un alcohol monoterpénico acíclico. Su fórmula molecular es C₁₀H₁₈O. Su clasificación como monoterpeno significa que su esqueleto de carbono central está formado por dos unidades de isopreno de cinco carbonos enlazadas. La presencia del grupo funcional hidroxilo (–OH) convierte al linalool en un alcohol terciario, lo que contribuye a su reactividad química y volatilidad. Se presenta como un líquido transparente e incoloro con un punto de ebullición de 198–199 °C y una densidad de 0.8622–0.870 g/cm³, con una solubilidad moderada en agua (1590 mg/L a 25 °C) y una alta solubilidad en disolventes orgánicos como alcohol, éter y aceites fijos.

Estereoquímica: dos enantiómeros

El linalool tiene un centro estereogénico en C3 y, por lo tanto, existe como dos estereoisómeros: el (R)-(−)-linalool, también conocido como licareol, y el (S)-(+)-linalool, también conocido como coriandrol. Cada enantiómero provoca respuestas neuronales distintas en los seres humanos, por lo que cada uno se clasifica como poseedor de aromas diferentes. El isómero (R)-linalool suele asociarse con un aroma más amaderado y similar al de la lavanda, y es la forma predominante en la lavanda y la albahaca dulce. Por el contrario, el isómero (S)-linalool se percibe como dulce, floral y similar al petitgrain, siendo el componente principal en plantas como el cilantro y las flores de naranjo dulce.

Biosíntesis

La biosíntesis del linalool implica vías metabólicas intrincadas dentro de las plantas, donde se produce de forma natural como parte de los mecanismos de defensa de la planta y para atraer polinizadores. Este proceso está facilitado principalmente por las terpeno sintasas (TPS), que son las enzimas terminales esenciales que catalizan la formación del monoterpeno linalool utilizando difosfato de geranilo (GPP) como sustrato.

2. Fuentes naturales y distribución botánica

El linalool es producido por más de 200 especies de plantas, incluidas las de las familias de la menta (Lamiaceae), el laurel (Lauraceae) y los cítricos (Rutaceae). Es un componente importante en los aceites esenciales de plantas comercialmente relevantes como la lavanda, la madera de rosa y la albahaca. El linalool también se encuentra en los aceites esenciales de semilla de cilantro (Coriandrum sativum), palmarosa (Cymbopogon martinii var. martini), flores de naranjo dulce (C. sinensis), lavanda (Lavandula officinalis), laurel (Laurus nobilis) y albahaca dulce (Ocimum basilicum).

El (S)-linalool se encuentra, por ejemplo, como un constituyente importante de los aceites esenciales de cilantro (Coriandrum sativum L.), cymbopogon (Cymbopogon martini var. martinii) y flores de naranjo dulce (Citrus sinensis); el (R)-linalool está presente en la lavanda (Lavandula officinalis), el laurel (Laurus nobilis) y la albahaca dulce (Ocimum basilicum), entre otras.

En las plantas, el linalool es un metabolito, un componente del aceite volátil, un agente antimicrobiano y un compuesto aromático. Anualmente se consumen a nivel mundial aproximadamente 1000 toneladas metricas de linalool.

Formas y preparaciones comunes

El linalool se encuentra ampliamente en los aceites esenciales y se utiliza extensamente en perfumes, cosméticos, productos de limpieza para el hogar y aditivos alimentarios. En el comercio, se encuentra principalmente en las siguientes formas:

Aceites esenciales: el linalool es un constituyente principal o significativo de los aceites de lavanda, cilantro, albahaca, madera de rosa, palmarosa y hoja de ho, y se administra de forma tópica, por inhalación/aromaterapia, o en preparaciones alimentarias en esta forma.
Monoterpeno aislado/purificado: el linalool (C₁₀H₁₈O), también llamado 3,7-dimetil-1,6-octadien-3-ol, es un alcohol monoterpénico ampliamente presente como constituyente principal de los aceites esenciales de plantas, particularmente lavanda y cilantro. Puede extraerse y utilizarse en forma aislada como ingrediente saborizante o aromatizante.
Cápsulas orales (Silexan): una preparación estandarizada de aceite de lavanda (Silexan) con un contenido definido de linalool está disponible como cápsula blanda de gel para administración oral, utilizada en ensayos clínicos y comercializada en Europa para la ansiedad.
Linalool sintético: la producción comercial a gran escala también implica rutas de síntesis sintética para satisfacer la demanda industrial de fragancias y saborizantes.
Acetato de linalilo: el linalool existe en la naturaleza en dos formas estrechamente relacionadas: su estructura terpénica primaria y una variación natural llamada acetato de linalilo. Estas dos versiones a menudo aparecen juntas en las mismas plantas, contribuyendo a los aromas complejos y en capas asociados con la lavanda, los cítricos y ciertas variedades de cannabis.

3. Uso tradicional e histórico

Las propiedades medicinales de los aceites esenciales de plantas aromáticas se conocen desde la antigüedad. La innovación tecnológica ha permitido desde entonces reinventar este antiguo conocimiento vegetal al posibilitar la identificación y extracción de compuestos orgánicos presentes en los aceites esenciales. Estos compuestos orgánicos pertenecen principalmente al grupo de los terpenos y son responsables de la amplia gama de propiedades bioactivas atribuidas a los aceites esenciales.

En muchas culturas, las plantas que contienen linalool han desempeñado roles significativos en las prácticas herbales tradicionales. En lugares como China, India, Egipto y Roma, plantas botánicas como la lavanda, el cilantro y la madera de rosa se incorporaban comúnmente en rituales diarios, tradiciones de bienestar y preparaciones aromáticas. Estas plantas a menudo se valoraban por sus aromas agradables y su lugar en prácticas culturales que favorecían la relajación, el descanso o el bienestar general. Diferentes regiones utilizaban estas plantas aromáticas de sus propias maneras: quemadas como incienso, mezcladas en aceites, añadidas a baños o incluidas en mezclas de hierbas.

El linalool está presente en varias especies de plantas aromáticas, muchas de las cuales se emplean como analgésicos y antiinflamatorios en la medicina tradicional. En los sistemas de curación ayurvédico, tradicional chino y de Medio Oriente, las plantas ricas en linalool, como la lavanda y el cilantro, se han usado para propósitos que van desde calmar la agitación nerviosa y favorecer el sueño hasta aliviar dolores de cabeza, molestias digestivas e irritaciones cutáneas. Sin embargo, los registros históricos documentan el uso de estas plantas en lugar del compuesto aislado, ya que la identidad química del linalool no se estableció hasta más tarde.

El descubrimiento y la producción industrial del linalool tienen un rico trasfondo histórico, entrelazado con la evolución de la perfumería y la comprensión de los aceites esenciales. Producido inicialmente en 1875 mediante aislamiento a partir del aceite de Bois de Rose de Cayena, el linalool posteriormente se obtuvo de diversas plantas como el linaloe y los aceites de hoja de ho.

4. Constituyentes clave y mecanismos de acción

El linalool en sí mismo es tanto el compuesto activo de interés como un constituyente dentro de matrices complejas de aceites esenciales. Sus actividades farmacológicas se atribuyen a varios mecanismos moleculares identificados, aunque debe señalarse que la mayor parte de la investigación mecanicista se ha realizado en modelos preclínicos (animales y basados en cultivos celulares), y los datos mecanicistas en humanos siguen siendo limitados.

Modulación GABAérgica

Varios monoterpenoides, incluido el linalool acíclico, potencian las corrientes GABAérgicas de manera alostérica in vitro tras la sobreexpresión de receptores GABA_A inhibitorios α1β2 en diversos sistemas de expresión. En estudios en animales, los efectos ansiolíticos inducidos por el aroma del linalool no se observaron en ratones anósmicos, lo que indica que el efecto se desencadenaba por el estímulo olfativo. El efecto fue antagonizado por flumazenil, lo que indica que el efecto ansiolítico inducido por el aroma del linalool estaba mediado por la transmisión gabaérgica (ácido gamma-aminobutírico, GABA) a través de receptores GABA_A sensibles a benzodiacepinas (BDZ).

Sin embargo, el panorama mecanicista no está totalmente definido. Los datos de un estudio en ratas sugieren que el linalool no produce ansiólisis mediante la modulación del receptor GABA_A; sin embargo, el linalool podría modular los movimientos motores y la locomoción. En plantas o en humanos, tras la ingesta por inhalación o ingestión, el linalool experimenta modificaciones metabólicas que incluyen oxigenación y acetilación, lo que puede afectar la eficacia moduladora de los derivados del linalool generados.

Inhibición glutamatérgica (NMDA)

Mediante mediciones electrofisiológicas, se ha demostrado una supresión no selectiva de los canales de sodio dependientes de voltaje en neuronas receptoras olfativas y células de Purkinje. Además, el linalool suprimió la función de los receptores excitatorios de glutamato. Se demostró que el linalool inhibe la liberación de glutamato estimulada por K⁺ y la captación de glutamato por sinaptosomas corticales de ratón. Además, mostró la capacidad de inhibir la unión de MK801, un antagonista de NMDA con propiedades anticonvulsivas, de manera dependiente de la concentración. En conjunto, estos hallazgos sugieren la capacidad del linalool para bloquear los receptores NMDA in vitro e in vivo, aunque se necesitan más investigaciones para confirmar este mecanismo.

Actividad antioxidante y de eliminación de especies reactivas de oxígeno (ROS)

El linalool es un agente reductor debido a su capacidad de eliminar especies reactivas de oxígeno (ROS) y de estimular otros antioxidantes desde su estado inactivo. Investigaciones en modelos animales encontraron que el linalool suprimió la producción de ROS y la respuesta inflamatoria inducida por la expresión de amiloide-β, y redujo la neurodegeneración. Estos resultados son consistentes con estudios previos que muestran que el linalool tiene propiedades antioxidantes y antiinflamatorias en modelos de ratón y en ensayos in vitro, lo que sugiere que estas propiedades son los principales mecanismos subyacentes al efecto neuroprotector del linalool.

Vías antiinflamatorias

El linalool demuestra acción antiinflamatoria en diversos estudios in vivo e in vitro, incluidos fibroblastos dérmicos humanos adultos (HDFa) activados por UVB, células epiteliales de las vías respiratorias H292 estimuladas con lipopolisacárido (LPS), e hiperreactividad de las vías respiratorias inducida por ovoalbúmina.

Mecanismos antimicrobianos

La reducción del potencial de membrana, la fuga de fosfatasa alcalina y la liberación de macromoléculas, incluidas ADN, ARN y proteínas, confirmaron que se producen daños en la estructura de la membrana de la pared celular y fuga de contenidos citoplasmáticos tras el tratamiento con linalool. La disminución de la actividad enzimática, incluida la succinato deshidrogenasa, la malato deshidrogenasa, la piruvato quinasa y la ATPasa, indica que el linalool puede provocar disfunción metabólica e inhibir la síntesis de energía. Además, el linalool inhibe la respiración celular.

En Pseudomonas aeruginosa, el linalool altera la integridad de la membrana celular e interfiere con la cadena respiratoria, lo que provoca la muerte celular. En Escherichia coli, el linalool se une al ADN plasmídico y altera su estructura, reduciendo la transferencia de plásmidos entre cepas y, por lo tanto, disminuyendo la propagación de la resistencia. El linalool puede inhibir la formación de diversos biofilms microbianos al interrumpir los sistemas de detección de quórum o inhibir la formación de hifas.

Vías anticancerígenas

El linalool ejerce acciones significativas en células de cáncer oral humano al inducir la apoptosis celular y disminuir la vía de señalización de las fosfoinosítido 3-quinasas (PI3K)/proteína quinasa B (AKT). El linalool es un agente anticancerígeno prometedor para la terapia del carcinoma hepatocelular (HCC) al inducir la apoptosis celular a través de las vías Ras, proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK) y AKT/mTOR. Estos hallazgos derivan de cultivos celulares y modelos animales; no se han completado ensayos clínicos en humanos sobre el linalool como agente anticancerígeno.

Penetración de la barrera hematoencefálica

El linalool es un constituyente de varios aceites esenciales derivados de plantas, incluidas la lavanda y el cardamomo. Su alta lipofilicidad y su bajo peso molecular le permiten atravesar la barrera hematoencefálica. Como resultado, puede utilizarse en el manejo farmacológico de anomalías cognitivas y conductuales.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Ansiedad y estrés

Evidencia preclínica

Se ha demostrado un efecto fisiológico sobre la sedación y el comportamiento relacionado con la ansiedad en varios estudios en animales tras la inhalación de linalool, con un análisis exhaustivo en ratones en relación con el comportamiento relacionado con la ansiedad, las interacciones sociales y el comportamiento agresivo. Los resultados de un estudio que utilizó las pruebas de campo abierto, caja de balanceo, cruce de agujeros y tiempo de permanencia en la oscuridad mostraron que el linalool y el sesamol tienen individualmente una actividad ansiolítica significativa en ratones.

El linalool presente en el aire ambiente disminuyó la motilidad de los ratones en un 73%, confirmando sus potentes efectos sedantes.

Evidencia en humanos y clínica

La evidencia más sólida en humanos sobre los efectos ansiolíticos del linalool proviene de investigaciones sobre preparaciones estandarizadas de aceite de lavanda, en las que el linalool es un constituyente identificado principal. Los principales constituyentes del aceite esencial de lavanda son el linalool, el acetato de linalilo, el 1,8-cineol, el β-ocimeno, el terpinen-4-ol y el alcanfor. Los constituyentes activos clave son el acetato de linalilo y el linalool, responsables de los efectos calmantes y sedantes de la lavanda, y son también los principales constituyentes de L. angustifolia.

Una revisión sistemática que incluyó 11 estudios con 972 participantes encontró que 10 reportaron niveles de ansiedad significativamente reducidos tras la inhalación de aceite de lavanda. La revisión mostró que la inhalación de lavanda tuvo un efecto reductor de la ansiedad significativo tanto en las manifestaciones psicológicas como fisiológicas de la ansiedad.

Un ensayo controlado aleatorizado triple ciego que comparó los efectos de la lavanda y la naranja amarga sobre la ansiedad en 156 mujeres posmenopáusicas encontró que las puntuaciones del Inventario de Ansiedad Estado-Rasgo de Spielberger mejoraron de forma estadísticamente significativa con la lavanda en comparación con el placebo. Las cápsulas de lavanda utilizadas en este estudio contenían 500 mg de hierba entera seca (linalool 36.12%, acetato de linalilo 26.32%, cariofileno 7.55%).

La seguridad y eficacia de Silexan 80 mg diarios cada mañana en adultos con trastorno mixto de ansiedad y depresión (MADD) se investigaron en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (N=318). Se identificaron cinco estudios con un total de 524 participantes que recibieron tratamiento con Silexan 80 mg y 121 participantes que tomaron Silexan 160 mg en un metaanálisis en red que evaluó los efectos ansiolíticos frente a comparadores, incluidos placebo, paroxetina y lorazepam.

En un estudio de 30 hombres sanos, la inhalación de lavanda se asoció con una reducción de los niveles de cortisol sérico (de 8.4 ± 3.6 mg/dL a 6.3 ± 3.3 mg/dL; P<0.05) tras la aromaterapia.

Solidez de la evidencia: para la ansiedad, la evidencia a través de preparaciones de aceite de lavanda (en las que el linalool es un constituyente principal) es moderadamente sólida, con múltiples ensayos controlados aleatorizados (ECA) y revisiones sistemáticas. Sin embargo, la mayoría de los estudios no aíslan los efectos del linalool puro de los de la matriz completa del aceite esencial; atribuir los resultados únicamente al linalool requiere precaución.

5.2 Sueño

En un estudio cruzado, aleatorizado y controlado con placebo, los datos de 37 adultos con diabetes tipo 2 mostraron mejoras significativas en las puntuaciones del Inventario de Depresión de Beck, la calidad del sueño y la calidad de vida con aromaterapia de aceite de lavanda inhalado 5 minutos antes de dormir durante 4 semanas, en comparación con el control de aceite de almendra dulce.

Un ensayo controlado aleatorizado de 2025 encontró que la aromaterapia por inhalación de aceite esencial de lavanda (LEO) podía mejorar eficazmente la calidad del sueño posoperatorio, particularmente en el cuarto día posoperatorio, y también tuvo un impacto positivo en la ansiedad y redujo la duración del delirio posoperatorio. Los principales constituyentes bioactivos (linalool y acetato de linalilo) podrían mejorar la calidad del sueño perioperatorio al entrar en el sistema circulatorio mediante inhalación y modular las vías gabaérgica, colinérgica, histaminérgica y monoaminérgica en el sistema límbico.

Solidez de la evidencia: preliminar a moderada. Múltiples ECA de tamaño pequeño a mediano respaldan los beneficios en la calidad del sueño de la aromaterapia con lavanda que contiene linalool, pero el linalool puro no se ha aislado como la única variable en la investigación sobre el sueño en humanos.

5.3 Actividad antimicrobiana

El linalool exhibe actividad antibacteriana contra Staphylococcus aureus NCTC 10788, Pseudomonas aeruginosa NCTC 12924 y Escherichia coli NCTC 12923. Estudios previos han demostrado que el linalool es importante debido a su amplio espectro de actividades biológicas, incluidas las actividades antioxidante, antiinflamatoria, anticancerígena, cardioprotectora y antimicrobiana. Entre las cepas hospitalarias oportunistas, es más activo contra bacterias gramnegativas.

El linalool mostró una actividad antibiofilm significativa mediante la dispersión y la eliminación de células en el biofilm, según microscopía confocal de barrido láser e imágenes SEM, tinción con violeta cristal y ensayos XTT y COMSTAT.

Se ha demostrado que el linalool tiene actividad antimicrobiana cuando se usa solo, y también puede utilizarse como agente antimicrobiano adyuvante para aumentar la sensibilidad a los antibióticos.

Solidez de la evidencia: la evidencia es principalmente in vitro (cultivo celular) y en modelos animales/de conservación de alimentos. Se han establecido valores de concentración mínima inhibitoria (CMI) para diversos patógenos. Faltan ensayos clínicos controlados en humanos que examinen el linalool como agente antiinfeccioso.

5.4 Efectos analgésicos y anestésicos locales

Se reporta que los efectos anestésicos locales del linalool son iguales a los de la procaína y el mentol en estudios preclínicos. Otra explicación sería su capacidad de producir analgesia en la prueba de la placa caliente en ratones (P<0.001), que se redujo con la administración de un antagonista de adenosina A2A.

Debido a sus propiedades antioxidantes, el linalool demostró ser neuroprotector frente a la excitotoxicidad, ya que redujo el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial en cortes de hipocampo expuestos a NMDA y en células HT-22 expuestas a glutamato, mostrando el potencial de servir como agente terapéutico multiobjetivo.

Solidez de la evidencia: las propiedades analgésicas y anestésicas locales están bien establecidas en modelos preclínicos con roedores. Los datos en humanos están ausentes para el linalool utilizado como compuesto puro; los informes clínicos se refieren a preparaciones que contienen linalool como uno de muchos constituyentes.

5.5 Efectos anticonvulsivos

Se ha reportado actividad anticonvulsiva para las semillas y hojas de cilantro. Además, el linalool, como componente principal del cilantro, tiene diferentes efectos neurofarmacológicos, incluidas actividades ansiolíticas, sedantes, anticonvulsivas y antialzheimer.

Tanto el aceite esencial como el extracto hidroalcohólico de lavanda han mostrado efectos protectores en un modelo de convulsiones inducidas por PTZ, donde aumentaron significativamente la latencia de las convulsiones y el porcentaje de supervivencia, aunque no se identificaron los mecanismos exactos.

Solidez de la evidencia: toda la evidencia anticonvulsiva es preclínica (modelos animales). No se han realizado ensayos clínicos en humanos que investiguen específicamente las propiedades anticonvulsivas del linalool.

5.6 Efectos neuroprotectores y enfermedad de Alzheimer

Aunque varios estudios han demostrado el efecto beneficioso del linalool en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer (EA), los mecanismos subyacentes no se han dilucidado completamente. En un estudio, la ingesta de linalool aumentó la supervivencia de moscas modelo de EA durante el desarrollo de manera dependiente de la dosis, mientras que la supervivencia de moscas de tipo silvestre no se vio afectada incluso a concentraciones altas. El linalool también disminuye la apoptosis inducida por Aβ en los discos oculares y el cerebro larval, y se encontró que reducía la neurodegeneración en el cerebro de moscas adultas modelo de EA. Sin embargo, el linalool no afectó la cantidad total de proteína Aβ42 ni la agregación de Aβ42.

Varios estudios han demostrado que el linalool ejerce un efecto neuroprotector al inhibir la inflamación in vitro e in vivo. El linalool también protege a las neuronas al disminuir los niveles de ROS en pacientes con síndrome del túnel carpiano, que es una neuropatía periférica inducida por ROS. Esto representa uno de los pocos casos en los que se ha reportado una observación relevante para el linalool en humanos dentro de un contexto clínico, aunque los estudios sobre el síndrome del túnel carpiano utilizaron preparaciones complejas en lugar de linalool aislado.

Solidez de la evidencia: predominantemente preclínica. Los modelos animales (Drosophila, roedores) e in vitro muestran efectos neuroprotectores consistentes. No existen ensayos clínicos en humanos que prueben específicamente el linalool aislado en enfermedades neurodegenerativas.

5.7 Actividad anticancerígena

Se ha investigado el efecto citotóxico del linalool en líneas celulares de cáncer humano. Se utilizó un ensayo colorimétrico de citotoxicidad celular basado en sales de tetrazolio hidrosolubles (WST-1) para evaluar la capacidad citotóxica del linalool contra células U937 (leucemia) y HeLa (cervicales), y se utilizaron citometría de flujo y análisis de genechip para investigar el posible mecanismo de apoptosis.

El linalool conserva efectos anticancerígenos. Ejerce acciones significativas en células de cáncer oral humano al inducir la apoptosis celular y disminuir la vía de señalización PI3K/AKT. El linalool es un agente anticancerígeno prometedor para la terapia del carcinoma hepatocelular al inducir la apoptosis celular a través de las vías Ras, MAPK y AKT/mTOR.

Solidez de la evidencia: completamente preclínica. La evidencia anticancerígena se limita a líneas celulares in vitro y estudios en animales. No se han reportado ensayos clínicos en humanos sobre el linalool como agente terapéutico anticancerígeno.

5.8 Actividad antiinflamatoria

El linalool tiene una amplia gama de propiedades biológicas, incluidas actividades sedante, ansiolítica, anticonvulsiva, anestésica, analgésica, antiinflamatoria, antioxidante y antimicrobiana. Las investigaciones antiinflamatorias se han centrado en la inhibición de mediadores proinflamatorios. El linalool demuestra acción antiinflamatoria en diversos estudios in vivo e in vitro, incluidos fibroblastos dérmicos humanos adultos (HDFa) activados por UVB y células epiteliales de las vías respiratorias H292 estimuladas con LPS.

Solidez de la evidencia: los datos in vitro y en modelos animales son consistentes y mecanísticamente plausibles, pero faltan ensayos antiinflamatorios en humanos que aíslen específicamente el linalool.

6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con el linalool

Sistema nervioso central: efectos ansiolíticos y sedantes; propiedades anticonvulsivas; neuroprotección frente a la toxicidad por amiloide-β, la excitotoxicidad por glutamato y la neurodegeneración inducida por cadmio.
Sistema inmunológico e inflamatorio: inhibición de las vías de citocinas proinflamatorias; actividad antiinflamatoria demostrada en modelos cutáneos, respiratorios y sistémicos.
Oncología (preclínica): inducción de apoptosis en múltiples líneas celulares de cáncer a través de la señalización PI3K/AKT y MAPK.
Microbiología / enfermedades infecciosas: actividad antibacteriana de amplio espectro contra bacterias grampositivas y gramnegativas; actividad antibiofilm; potencial adyuvante de la terapia antibiótica.
Sistema nervioso periférico: efectos anestésicos locales comparables a la procaína en estudios en animales; analgesia dependiente del receptor de adenosina A2A.
Sistemas hepático y renal: las propiedades bioactivas del linalool incluyen actividad hepatoprotectora y protectora renal, reportadas en estudios con modelos animales.
Piel: efectos antiinflamatorios en células cutáneas; aplicaciones cosméticas; riesgo de sensibilización por contacto a través de formas oxidadas (ver la sección de Seguridad).

7. Formas de dosificación y dosis reportadas

A continuación se resumen las dosis reportadas en las fuentes identificadas. Se trata de cifras provenientes de los estudios citados y no de recomendaciones clínicas:

Cápsulas orales de aceite de lavanda (Silexan): se utilizó una suplementación oral con aceite de lavandula de 80 a 160 mg/día en una serie de casos de 8 adultos con trastorno depresivo mayor (TDM) añadida al tratamiento habitual. Silexan 80 mg diarios fue la dosis investigada en un ensayo multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo (N=318) para el trastorno mixto de ansiedad y depresión.
Inhalación / aromaterapia: en un ECA, se aplicaron cinco gotas de aceite esencial de lavanda al 10% en el algodón de un parche nasal colocado cerca del pliegue nasolabial, administrado cada noche durante siete días consecutivos después de la cirugía, de 20:00 a 08:00. El aceite de lavanda utilizado en ese ensayo se caracterizó como conteniendo acetato de linalilo (34.50%), linalool (27.85%) y acetato de lavandulol (10.74%).
Inhalación animal/preclínica: los ratones se colocaron en un aparato de inhalación durante 60 minutos en un ambiente que contenía linalool al 1% o al 3% en estudios de efectos sedantes/ansiolíticos.
Dosificación oral animal/preclínica: se administraron por vía oral a ratones sustancias químicas ensayadas a una dosis única de linalool (50 mg/kg) para realizar pruebas de comportamiento, incluidas las de campo abierto, caja de balanceo, cruce de agujeros y tiempo de permanencia en la oscuridad.
Exposición dietética/alimentaria: la ingesta humana estimada según la evaluación de FEMA para el aceite de lavanda es de 810 μg por persona al día.

8. Consideraciones de seguridad y estatus regulatorio

Estatus general de seguridad reconocida

El Comité Mixto FAO/OMS de Expertos en Aditivos Alimentarios (JECFA) concluyó que el linalool no presenta un problema de seguridad a los niveles actuales de ingesta cuando se utiliza como agente saborizante. El Panel de Expertos de la Asociación de Fabricantes de Extractos y Saborizantes (FEMA) ha revisado la seguridad del linalool y determinó que está Generalmente Reconocido como Seguro (GRAS) para su uso como sustancia saborizante. El linalool se utiliza habitualmente como aditivo alimentario y se considera Generalmente Reconocido como Seguro (GRAS).

La seguridad del linalool está avalada por el hecho de que ha sido aprobado como saborizante alimentario por la Comisión Europea.

Oxidación y alergia de contacto: una preocupación de seguridad clave

El linalool es un hidrocarburo insaturado y, por lo tanto, es susceptible a la oxidación en presencia de aire. En su forma pura y fresca, el linalool es un alérgeno cutáneo débil. Pero cuando se expone al aire, se oxida lentamente, y esos productos de oxidación son potentes sensibilizantes cutáneos. Durante un período de 10 semanas, el linalool expuesto al aire experimenta aproximadamente un 20% de degradación, formando compuestos llamados hidroperóxidos que pueden desencadenar dermatitis alérgica de contacto.

Los estudios de pruebas de parche han encontrado que los productos oxidados de linalool causan reacciones alérgicas positivas en el 3.9% al 11.7% de las personas evaluadas. Las reacciones son dependientes de la dosis y se han confirmado tanto mediante pruebas de parche estándar como mediante condiciones de uso simuladas del mundo real.

Los estudios clínicos muestran que la exposición a alérgenos formados por autooxidación causa alergia de contacto significativa en los consumidores. Las pruebas de parche con limoneno oxidado y linalool oxidado muestran que estas sustancias se encuentran entre los alérgenos de contacto más comunes.

El linalool y el acetato de linalilo son sustancias aromáticas de importancia clínica conocidas por ser prehaptenos y por formar compuestos sensibilizantes mediante oxidación al aire.

Requisitos de etiquetado regulatorio europeo

La UE requiere que los productos cosméticos incluyan el linalool en sus etiquetas de ingredientes cuando supere el 0.001% en productos de uso prolongado (como lociones) o el 0.01% en productos de aclarado (como champús). El linalool (n.º CAS 78-70-6) es una de las 26 fragancias enumeradas en el Anexo III de la regulación europea de cosméticos, que exige el etiquetado obligatorio a estos umbrales.

Metabolismo y acumulación

Para los componentes principales, acetato de linalilo y linalool, los datos disponibles en animales de laboratorio y en humanos indican que se absorben, se metabolizan mediante oxidación y se excretan, y no se espera que se acumulen en los tejidos y productos animales.

Interacciones farmacológicas: participación de enzimas CYP

Este terpeno también puede influir en las enzimas CYP en el hígado de rata, lo que sugiere que puede alterar la farmacocinética de sustancias coadministradas. La magnitud y la relevancia clínica de estas interacciones en humanos no se han estudiado de manera sistemática.

Toxicología a dosis altas (datos en animales)

Se observó toxicidad dependiente de la cepa en ratas que recibieron dosis múltiples de 0.25 a 4 g/kg de linalool mediante absorción cutánea. Las ratas Wistar que recibieron este régimen durante 29 días perdieron peso y experimentaron malestar, piloerección, letargo y ataxia. Las pruebas de química clínica mostraron aumentos relacionados con la dosis en la fosfatasa alcalina y aumentos de glucosa y colesterol en la dosis de 4 g/kg. Estas dosis son órdenes de magnitud mayores que las exposiciones dietéticas o aromáticas humanas típicas.

Seguridad en la reevaluación cosmética

En 2015, el Panel de Expertos de FEMA inició un programa para la reevaluación de la seguridad de más de 250 complejos aromatizantes naturales (NFC, por sus siglas en inglés) utilizados como ingredientes saborizantes. Esta reevaluación evaluó la seguridad de los NFC que contienen linalool y/u otros alcoholes y ésteres terciarios mono y sesquiterpénicos característicos.

9. Resumen del panorama de evidencia

Se han realizado numerosos ensayos clínicos para evaluar las posibles propiedades de las preparaciones que contienen linalool; sin embargo, los resultados obtenidos siguen siendo controvertidos. A lo largo de la literatura, se observa un gradiente consistente en la calidad de la evidencia:

Evidencia más sólida (múltiples ECA + revisiones sistemáticas): efectos ansiolíticos y promotores del sueño de las preparaciones derivadas de la lavanda que contienen linalool como componente activo principal, particularmente mediante aromaterapia por inhalación y la preparación oral estandarizada Silexan.
Evidencia preclínica moderada sin ensayos en humanos: efectos analgésicos, anestésicos locales, anticonvulsivos, antiinflamatorios y antioxidantes.
Etapa inicial (solo in vitro/animal): efectos anticancerígenos, antimicrobianos (como tratamiento independiente) y protectores hepatorrenales.
Preocupación de seguridad bien establecida: sensibilización de contacto a través de hidroperóxidos de linalool autooxidados en productos cosméticos y aromáticos.

Los mecanismos moleculares detrás de las acciones del linalool como agente ansiolítico siguen sin resolverse. Los ensayos clínicos rigurosos en humanos que aíslen los efectos farmacológicos del linalool purificado como compuesto único, independientemente de las matrices complejas de aceites esenciales, están en gran medida ausentes de la literatura al momento de escribir este documento.

Referencias

Condiciones de Salud

Condiciones de salud que linalool puede ayudar a apoyar.

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