Litsea

Litsea: Una Referencia Integral

1. Identidad y Clasificación Botánica

Taxonomía y Nomenclatura

El género Litsea es uno de los géneros más diversos de árboles o arbustos de hoja perenne que pertenecen a la familia Lauraceae, y comprende aproximadamente 400 especies distribuidas abundantemente en toda Asia tropical y subtropical, y en América del Norte y del Sur. La especie más destacada comercial y medicinalmente es Litsea cubeba (Lour.) Pers., que tiene varios nombres comunes que reflejan su alcance geográfico y cultural: en ocasiones se le denomina litsea aromática, may chang, pimienta de montaña (shānhújiāo, 山胡椒), mujiangzi (木姜子), o douchijiang (豆豉姜) en mandarín, y maqaw (馬告) por el pueblo Atayal de Taiwán. Otras especies comercialmente relevantes dentro del género incluyen Litsea glutinosa, Litsea japonica, Litsea glaucescens y Litsea mollis, aunque L. cubeba es la principal fuente de aceite esencial comercial y la más estudiada extensamente.

Morfología y Distribución Geográfica

Litsea cubeba es una especie de árbol de hoja perenne de la familia Lauraceae, que crece como arbusto de hasta 5–12 metros de altura. Es nativa de Assam, Bangladesh, Borneo, Camboya, el centro-sur y sureste de China, el Himalaya oriental, Hainan, Japón, Java, Laos, Malasia, Myanmar, Nansei-shoto, Nepal, Sumatra, Taiwán, Tailandia, Tíbet y Vietnam. Solo en China se han encontrado setenta y cuatro especies de plantas de este género, que crecen principalmente en las regiones entre los 18° y 34° de latitud norte en el sur y suroeste de China, incluidas las provincias de Anhui, Zhejiang, Fujian, Yunnan, Sichuan y Tíbet.

Formas Comunes y Preparaciones

La planta se explota comercialmente en varias formas distintas:

• Aceite esencial (LCEO): Los rendimientos de aceite esencial a partir del fruto son del 3–5%. El componente principal del aceite es el citral, que representa el 70–85% del aceite. El aceite se obtiene mediante hidrodestilación o extracción por microondas sin disolvente de frutos frescos o secos.
• Extractos crudos de partes de la planta: Se han utilizado diferentes extractos de partes de la planta, como corteza, hoja, raíz y frutos, en la medicina tradicional china para curar diversas enfermedades.
• Ingrediente culinario/alimentario: El fruto verde fresco se usa con fines culinarios, como la preparación de ensaladas, chutneys y encurtidos.
• Materia prima industrial: El aceite esencial se utiliza como potenciador de sabor en alimentos, cosméticos y cigarrillos; como materia prima en la fabricación de citral, vitaminas A, E y K, ionona, metilionona y perfumes; y como antimicrobiano e insecticida.

China es el mayor productor y exportador de LCEO en el mundo, con una producción estimada de 1,500–2,000 toneladas por año.

2. Uso Tradicional e Histórico

Medicina Tradicional China (MTC)

Diferentes especies del género Litsea se han utilizado como medicinas herbales tradicionales desde el año 600 d. C., y como fuentes de importantes metabolitos secundarios. En el ámbito de la etnomedicina, 20 plantas de especies de Litsea tienen una larga historia de uso en las medicinas tradicionales e indígenas chinas. El fruto es la parte medicinal más comúnmente prescrita para el tratamiento de enfermedades gastrointestinales, dolor, asma y lesiones traumáticas. Mientras tanto, las hojas, tallos, velaminas, raíces y cortezas también se han adoptado para tratar a personas que sufren de dolor de estómago, resfriado, dolor, artritis, diarrea y lesiones traumáticas.

Se ha comprobado que veinte plantas del género Litsea son medicinas tradicionales importantes en China, con una larga aplicación medicinal para la diarrea, el dolor de estómago, la dispepsia, la gastroenteritis, la diabetes, el edema, el resfriado, la artritis, el asma, el dolor y las lesiones traumáticas. La farmacopea de la Medicina Tradicional China (Zhonghua Bencao) documenta formalmente estas especies y sus preparaciones.

Tradiciones Indígenas en Taiwán

Litsea cubeba, también llamada Makauy por los pueblos indígenas, es una hierba tradicional utilizada como condimento culinario o para la preparación de té, con el fin de tratar enfermedades entre las comunidades aborígenes de Taiwán. El pueblo Atayal, en particular, tiene una amplia tradición en el uso del fruto y la planta de maqaw como condimento, en contextos ceremoniales y con fines medicinales.

Sur y Sureste Asiático

Las especies de Litsea se han utilizado a nivel mundial en la medicina tradicional para el tratamiento de diversas enfermedades, incluidas la influenza, los dolores de estómago, la diarrea, la diabetes, los vómitos, el dolor óseo, la inflamación, las afecciones relacionadas con el sistema nervioso central y otras dolencias. En Taiwán, el extracto de la planta se usa para tratar el pie de atleta y otras enfermedades de la piel, y en Indonesia, los frutos se usan como sustituto de la pimienta cubeba (Piper cubeba L.). Especies nativas de Litsea, como L. cubeba, L. japonica y L. salicifolia, son plantas medicinales tradicionales importantes que constituyen fuentes de especias y alimentos, utilizadas para tratar diversas enfermedades, incluidas la diarrea, los vómitos, el dolor óseo, el asma y las lesiones traumáticas, en los sistemas de medicina tradicional de China, Japón, India, Corea y Vietnam.

Preparaciones Tradicionales

En contextos tradicionales, las preparaciones incluían decocciones e infusiones de frutos, hojas, corteza y raíces; aplicación tópica de aceites extraídos; y uso del fruto fresco directamente en la cocina. Los registros etnobotánicos describen sus fines medicinales como carminativo (alivia la flatulencia), diurético (facilita el paso de la orina), expectorante (favorece la secreción de esputo), estimulante, antiasmático, sedante y antidisentérico, entre otros.

3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos

Volátiles del Aceite Esencial

El aceite esencial del fruto de L. cubeba está dominado por aldehídos monoterpénicos. El contenido total de aceite esencial, obtenido mediante hidrodestilación y analizado por GC-MS, varió del 3.04% al 4.56%. En total, se identificaron 59 compuestos, siendo los componentes dominantes los monoterpenos (94.4–98.4%), representados principalmente por neral y geranial (78.7–87.4%). En concreto, los principales componentes del aceite esencial se identificaron como E-citral (geranial) (27.49%), Z-citral (neral) (23.57%) y D-limoneno (18.82%), seguidos de β-tujeno (3.34%), β-pineno (2.85%), α-pineno (2.57%), 6-metil-5-hepten-2-ona (2.40%) y linalol (2.36%).

En general, el citral es el compuesto químico dominante en el LCEO de fruta, lo cual se respalda por la mayoría de la literatura actual. Sin embargo, el LCEO de hoja parece consistir principalmente en 1,8-cineol, como se muestra en muestras vietnamitas; el LCEO de hoja indio contiene sabineno (hasta un 59%) y α-pineno (hasta un 13%) como principales constituyentes. Estos resultados demuestran una variación regional significativa en la composición química del LCEO.

Al analizar el LCEO extraído de frutos de 32 provincias, se detectaron siete compuestos como dominantes: citral, D-limoneno, 3,7-dimetil-3,6-octadienal, 4-metil-3-pentenal, linalol, citronelal y 1-(ciclopropanocarbonil)piperidin-4-ona.

Fitoquímicos No Volátiles

Más allá de la fracción volátil, el género Litsea es fitoquímicamente rico. Se han identificado más de 200 ingredientes de las 20 especies de Litsea utilizadas en la MTC, y los flavonoides, terpenoides y alcaloides se consideran los constituyentes característicos y bioactivos. Los principales grupos de compuestos incluyen alcaloides, monoterpenos, sesquiterpenos, diterpenos, flavonoides, amidas, lignanos, esteroides y ácidos grasos.

Se han reportado diferentes tipos de lignanos en especies de Litsea. Hasta la fecha, se han extraído 35 lignanos de diversas especies, incluidas L. cubeba, L. chinpingensis, L. euosma, L. glutinosa, L. grandis y otras.

Alcaloides: Se han aislado varios alcaloides de tipo aporfina de L. cubeba, entre los que destacan la boldina y la reticulina. Durante la última década, la boldina, un alcaloide de origen natural presente en varias especies de plantas, ha atraído la atención por su eficacia en modelos de roedores de enfermedades humanas. Algunas propiedades atribuidas a la boldina incluyen actividades antioxidantes, acciones neuroprotectoras y analgésicas, efectos hepatoprotectores, acciones antiinflamatorias, efectos cardioprotectores y potencial anticanceroso. También se ha aislado un nuevo alcaloide isoquinolínico llamado litcubanina A: la litcubanina A (LA) se obtuvo y caracterizó por primera vez a partir de L. cubeba.

Mecanismos de Acción de los Constituyentes Clave

Citral (geranial + neral): El citral, un componente mayoritario del LCEO, mostró una unión sólida con IL-1β, IL-6 y TNF-α, ejerciendo efectos antiinflamatorios mediante interacciones de enlace de hidrógeno. El citral exhibe actividad bacteriostática contra Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), y esta actividad se modula de forma antagónica por los componentes acompañantes.

Alcaloides antiinflamatorios: Un estudio in vitro indicó que la litcubanina A podría inhibir de forma significativa la activación de macrófagos inflamatorios inducida por LPS a través de la vía NF-κB, lo que lleva a la disminución de factores inflamatorios como iNOS, TNF-α e IL-1β. Además, la litcubanina A mostró un efecto inhibidor sobre la expresión de NO en macrófagos al unirse directamente a la proteína iNOS.

Boldina: Datos convincentes indican que la boldina bloquea los hemicanales de conexina (CxHC), y muchos de sus efectos en modelos de roedores de lesión y enfermedad podrían deberse a este bloqueo de los CxHC.

Antiinflamatorio (raíces y tallos): Los compuestos aislados de las raíces y tallos de L. cubeba mostraron una actividad inhibidora significativa sobre la producción de óxido nítrico (NO) en líneas celulares de microglía murina (BV-2) inducidas por lipopolisacárido (LPS). Compuestos adicionales exhibieron efectos neuroprotectores significativos frente al daño oxidativo inducido por peróxido de hidrógeno en líneas celulares de feocromocitoma adrenal de rata (PC12).

Mecanismo antibacteriano: El aceite de L. cubeba mostró un efecto antibacteriano moderado sobre E. coli, con efectos antibacterianos y bactericidas rápidos. La presencia de aldehídos explicó sus efectos antibacterianos (aproximadamente el 70% de la composición total), y los componentes minoritarios produjeron un efecto antibacteriano sinérgico.

4. Evidencia Científica por Área de Uso

4.1 Actividad Antimicrobiana y Antifúngica

Esta se encuentra entre las propiedades farmacológicas más ampliamente investigadas del aceite esencial de L. cubeba. El aceite esencial extraído de L. cubeba tiene actividad antimicrobiana de amplio espectro y altas propiedades antioxidantes, con gran potencial para un mayor uso en la industria alimentaria.

Wang y Liu estudiaron las concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) de aceites de diferentes partes de Litsea cubeba frente a Bacillus subtilis, Enterococcus faecalis, Escherichia coli, Monilia albicans, Pseudomonas aeruginosa y Staphylococcus aureus, y encontraron que los aceites tenían actividad antimicrobiana moderada.

Se han reportado actividades antibacterianas contra patógenos bacterianos, incluidos Staphylococcus aureus resistente a meticilina, Vibrio parahaemolyticus, Listeria monocytogenes y Streptococcus garvieae. Se ha reportado la actividad antibacteriana del LCEO contra MRSA. El efecto destructivo del LCEO sobre la citomembrana de MRSA se confirmó mediante pruebas de TEM y posteriormente se validó a través de una investigación cualitativa y cuantitativa.

En cuanto a la actividad antifúngica, la actividad antimicrobiana de los aceites esenciales de raíces de Litsea resinosa y L. elliptica se evaluó mediante un ensayo de difusión en pozo de agar y un ensayo de crecimiento radial micelial. Los aceites mostraron actividades antifúngicas significativas, con tasas de inhibición del 80.11% y 66.85%, respectivamente. Se han investigado los efectos antifúngicos y antimicrobianos del aceite esencial de Litsea contra varios microbios patógenos alimentarios, como Fusarium verticillioides, F. graminearum y E. coli.

Caracterización de la evidencia: La evidencia antimicrobiana para el LCEO es predominantemente in vitro (estudios de CMI en laboratorio, ensayos de difusión en disco), con algunos estudios in vivo en animales. No se han identificado ensayos clínicos controlados en humanos sobre desenlaces antimicrobianos en la literatura revisada por pares. Por lo tanto, la evidencia es preliminar y preclínica.

4.2 Actividad Antiinflamatoria

El LCEO exhibió efectos protectores sobre el tejido colónico al proteger las criptas y mantener la integridad epitelial, y propiedades antiinflamatorias al reducir los niveles de TNF-α, IL-6 e IL-1β en el hígado y el intestino. Este estudio se realizó en un modelo animal de inflamación intestinal. La investigación sugiere que el LCEO podría ser un compuesto natural prometedor para mejorar la diarrea y la inflamación intestinal, con implicaciones potenciales para modular el microbioma intestinal.

A nivel inmunológico, se demostró que el LCEO disminuye la producción de TNF-α y de la citocina IL-12 de manera dependiente de la dosis en células dendríticas estimuladas por LPS. La respuesta de hipersensibilidad por contacto (HSC) y la infiltración de células T se inhibieron en las orejas evaluadas de ratones cotratados con LCEO. Estos hallazgos demostraron que el LCEO, que contiene principalmente citral, exhibe un efecto inmunosupresor sobre las células dendríticas y en ratones, lo que indica que el LCEO podría aplicarse potencialmente en el tratamiento de la HSC, enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes.

Yang et al. (2018) demostraron el efecto antiinflamatorio in vivo de la boldina y la reticulina en modelos de edema de oreja inducido por xileno, así como de edema de pata inducido por carragenina.

Caracterización de la evidencia: La evidencia antiinflamatoria para L. cubeba y sus constituyentes se basa casi por completo en ensayos celulares in vitro y modelos de roedores. No se han localizado ensayos clínicos en humanos que evalúen desenlaces antiinflamatorios en la literatura revisada por pares. La evidencia es preclínica y preliminar.

4.3 Actividad Antidiabética

La experimentación en ratas modelo diabéticas reveló potentes actividades antidiabéticas y antihiperlipidémicas de los frutos de L. cubeba. El perfilado metabólico mediante LC-MS mostró la presencia de un principio bioactivo mayoritario que podría actuar sinérgicamente contra las complicaciones diabéticas. El análisis de farmacología de redes mostró la interacción de estas moléculas activas con varias proteínas diana de enfermedad potenciales asociadas con la diabetes, e interconectadas mediante varias vías de señalización celular.

La boldina, un potente antioxidante presente en Litsea y otras plantas, posee varias propiedades promotoras de la salud, incluidas actividades antiinflamatorias, antitumorales, antidiabéticas y citoprotectoras. Se encontró que el tratamiento con boldina (50 mg/kg/día) previno alteraciones renales en ratas con diabetes inducida por estreptozotocina, incluidas hiperglucemia, hipertensión y daño renal.

Caracterización de la evidencia: La evidencia antidiabética proviene de modelos animales (ratas diabéticas inducidas por estreptozotocina) y análisis de farmacología de redes. No se han identificado ensayos clínicos en humanos. Esta evidencia es preclínica.

4.4 Actividad Antioxidante

Los extractos crudos y los metabolitos aislados de plantas medicinales de Litsea han exhibido efectos farmacológicos in vitro e in vivo, incluida la actividad antioxidante, entre otros. En años recientes, el LCEO ha demostrado propiedades antioxidantes en pruebas de laboratorio. Un estudio de aceite esencial de fruto y hoja del noreste de la India encontró una excelente actividad de eliminación de radicales, con valores de IC₅₀ de 0.9803 μg/mL y 2.819 μg/mL para los respectivos aceites, aunque este estudio también señaló una variación composicional regional que afecta la actividad.

Caracterización de la evidencia: Los datos antioxidantes provienen exclusivamente de ensayos de eliminación de radicales in vitro (DPPH, ABTS y similares). No se han identificado ensayos clínicos en humanos. La evidencia es preclínica.

4.5 Actividad Anticancerosa

El alcaloide boldina inhibió de forma potente la viabilidad de las líneas celulares de cáncer de mama invasivo humano MDA-MB-231 (IC₅₀ a las 48 h de 46.5 ± 3.1 μg/mL) y MDA-MB-468 (IC₅₀ a las 48 h de 50.8 ± 2.7 μg/mL).

Los ensayos de citotoxicidad in vitro revelaron una actividad anticancerosa prometedora contra células de cáncer de próstata PC3 (IC₅₀ de 141.2 μg/mL). El cribado de toxicidad complementario en embriones de pez cebra confirmó una toxicidad del desarrollo mínima y un impacto insignificante en la función cardíaca a concentraciones terapéuticas, aunque se observó un potencial de irritación moderado mediante el ensayo HET-CAM.

Un estudio de citotoxicidad del extracto metanólico de hojas mixtas de L. elliptica mostró una citotoxicidad significativamente mayor que la del extracto de hoja joven contra la línea celular de cáncer de pulmón A549, en periodos de tratamiento de 24 y 48 horas.

Caracterización de la evidencia: Toda la evidencia anticancerosa proviene de ensayos en líneas celulares in vitro y modelos limitados de desarrollo en pez cebra. No se reportan modelos de tumores in vivo en mamíferos con L. cubeba en su totalidad. No existen ensayos en humanos. La evidencia se encuentra en la etapa más preliminar y exploratoria, y no puede extrapolarse a eficacia clínica.

4.6 Actividad Neuroprotectora

Los compuestos aislados de las raíces y tallos de L. cubeba exhibieron efectos neuroprotectores significativos frente al daño oxidativo inducido por peróxido de hidrógeno en la línea celular de feocromocitoma adrenal de rata (PC12). El fruto de Litsea lancilimba Merr. produjo 20 sesquiterpenos reconocidos y cuatro sesquiterpenos previamente no identificados. Se examinaron los efectos neuroprotectores de cada sustancia frente a la lesión de células SH-SY5Y inducida por H₂O₂, y cinco sustancias mostraron una eficacia neuroprotectora equivalente a la del control eficaz Trolox a 50 μM.

Además, un estudio sobre Litsea glaucescens, una especie relacionada, identificó el potencial antidepresivo de su aceite esencial: se reportó la actividad antidepresiva del aceite esencial de Litsea glaucescens en el Journal of Ethnopharmacology, identificándose el β-pineno y el linalol como principios activos.

Caracterización de la evidencia: La evidencia neuroprotectora proviene exclusivamente de modelos de cultivo celular in vitro. No se han identificado ensayos en humanos.

4.7 Actividad Inmunomoduladora

Se investigó una actividad inmunosupresora del LCEO utilizando células dendríticas derivadas de médula ósea (CD), que desempeñan un papel crítico en el desencadenamiento de la inmunidad adaptativa. Además, el efecto inhibidor del LCEO sobre la respuesta inmune se dilucidó realizando pruebas de respuesta de hipersensibilidad por contacto (HSC) en ratones. Los resultados mostraron que las cantidades de TNF-α e IL-12 producidas por CD inducidas por LPS se inhibieron por la presencia de LCEO de manera dependiente de la dosis.

Caracterización de la evidencia: Todos los datos inmunomoduladores provienen de ensayos celulares in vitro y modelos de hipersensibilidad por contacto en ratones. No se han realizado ensayos en humanos.

4.8 Microbioma Intestinal y Efectos Gastrointestinales

Utilizando análisis de gráficos de barras comunitarios y LEfSe, los investigadores detectaron variaciones significativas en la composición microbiana, identificaron biomarcadores discretos y destacaron la influencia de los aceites esenciales sobre las comunidades microbianas intestinales. La investigación sugiere que el LCEO podría ser un compuesto natural prometedor para mejorar la diarrea y la inflamación intestinal, con implicaciones potenciales para modular el microbioma intestinal.

Chen et al. demostraron que la suplementación con LCEO en el alimento mejoró el rendimiento del crecimiento y los indicadores fisiológicos y bioquímicos en cerdos, mientras que también mejoró la capacidad antioxidante del cuerpo y la eficiencia de digestión y absorción de nutrientes. Esto representa datos de un ensayo de alimentación animal (porcino), y no evidencia en humanos.

Caracterización de la evidencia: La evidencia gastrointestinal consiste en ensayos de alimentación animal y modelos de colitis en roedores. El uso tradicional para dolencias gastrointestinales está bien documentado históricamente, pero no existe evidencia de ensayos clínicos en humanos.

4.9 Actividad Musculoesquelética y Antiartrítica

La investigación ha mostrado el potencial de la boldina (un alcaloide isoquinolínico extraído de las raíces de Litsea cubeba) para mejorar la microarquitectura del hueso en la artritis. Aunque el efecto de la boldina en la artritis reumatoide sigue sin estar claro, la boldina ha demostrado potencial para suprimir las respuestas inflamatorias y proteger el hueso, sin efectos adversos sobre el hígado o el riñón.

Caracterización de la evidencia: Estos datos provienen de modelos animales de artritis inducida por colágeno. No se han identificado ensayos en humanos.

4.10 Actividad Insecticida y Repelente de Plagas

Se han investigado las actividades insecticidas, incluidas la toxicidad por contacto, la toxicidad fumigante y la actividad repelente, de los extractos de fruto de L. cubeba contra Sitophilus zeamais (gorgojo del maíz). Estos resultados indican que los extractos de fruto de L. cubeba poseen actividades similares a las de un insecticida natural contra S. zeamais. Esta actividad se atribuye principalmente a los constituyentes aldehídos monoterpénicos, particularmente el citral. Esta aplicación, aunque bien respaldada en el laboratorio, queda fuera del ámbito de la suplementación para la salud humana.

5. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas con Litsea

Con base en la literatura revisada, los siguientes sistemas corporales están asociados con la investigación sobre Litsea:

• Sistema gastrointestinal: Históricamente y en modelos preclínicos, para la diarrea, la dispepsia, la gastroenteritis y la inflamación intestinal.
• Sistema inmunológico: Modulación de la activación de células dendríticas, la función de los macrófagos y la producción de citocinas (TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-12) en modelos preclínicos.
• Sistema endocrino/metabólico: Efectos antidiabéticos y antihiperlipidémicos en modelos animales diabéticos; uso tradicional para la diabetes.
• Sistema musculoesquelético: Evidencia tradicional y preclínica para la artritis, el dolor óseo y las lesiones traumáticas; la boldina se ha estudiado en modelos animales de artritis.
• Sistema nervioso: Estudios neuroprotectores en cultivo celular; uso tradicional para dolencias relacionadas con el SNC; potencial antidepresivo identificado en componentes del aceite esencial de L. glaucescens.
• Sistema respiratorio: Uso tradicional para el asma y el resfriado; no se han identificado estudios clínicos específicos.
• Sistema tegumentario: Aplicación del aceite esencial para afecciones de la piel (pie de atleta, acné) en la medicina tradicional; datos preclínicos antimicrobianos y de blanqueamiento.
• Oncología (exploratoria): Citotoxicidad in vitro de la boldina y de extractos completos contra varias líneas celulares cancerosas.

6. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

No se han establecido dosis clínicas estandarizadas para humanos, ya que no se han publicado ensayos controlados en humanos para L. cubeba o sus constituyentes como suplementos dietéticos. Las siguientes dosis aparecen en la literatura preclínica según lo reportado en los estudios fuente:

• Boldina (estudios en animales): Se utilizó tratamiento con boldina a 50 mg/kg/día en estudios en ratas que examinaban la prevención de alteraciones renales en ratas diabéticas inducidas por estreptozotocina.
• Aceite esencial (in vitro, pruebas cosméticas): El aceite esencial de L. cubeba, a la dosis máxima de 30% (v/v), no exhibió citotoxicidad en la línea celular de fibroblastos gingivales humanos.
• Aceite esencial (toxicidad aguda, roedores): La DL₅₀ oral, la DL₅₀ dérmica y la CL₅₀ por inhalación se determinaron en aproximadamente 4,000 mg/kg de peso corporal, más de 5,000 mg/kg y aproximadamente 12,500 ppm, respectivamente.
• Estudios en líneas celulares de cáncer de mama (boldina): La boldina inhibió la viabilidad de las células MDA-MB-231 con una IC₅₀ a las 48 h de 46.5 ± 3.1 μg/mL, y de las células MDA-MB-468 con una IC₅₀ a las 48 h de 50.8 ± 2.7 μg/mL.
• Estudio en línea celular de cáncer de próstata: El extracto etanólico de hoja de L. cubeba exhibió actividad anticancerosa contra células de cáncer de próstata PC3, con una IC₅₀ de 141.2 μg/mL en ensayos de citotoxicidad.
• Toxicidad oral aguda (hojas, in vivo): Las hojas de L. cubeba, a dosis de hasta 5,000 mg/kg, no causaron mortalidad ni síntomas manifiestos de toxicidad, incluidas alteraciones neurológicas o gastrointestinales. Las observaciones de peso corporal estable, ingesta de alimentos y pesos relativos de órganos respaldaron aún más el perfil de seguridad del extracto. Los análisis bioquímicos demostraron niveles normales de urea, creatinina y enzimas hepáticas, con solo una elevación leve y no tóxica de SGOT observada en ratones hembra a la dosis más alta.

El Ministerio de Salud de China ha aprobado el LCEO para su uso como aditivo alimentario, aunque los límites de concentración específicos permitidos para esta aprobación no se detallaron en las fuentes consultadas.

7. Consideraciones de Seguridad e Interacciones

Toxicidad Aguda

En un estudio con ratones ICR y ratas Sprague-Dawley, la DL₅₀ oral, la DL₅₀ dérmica y la CL₅₀ por inhalación fueron de aproximadamente 4,000 mg/kg de peso corporal, más de 5,000 mg/kg y aproximadamente 12,500 ppm, respectivamente. El estudio concluyó que el aceite de L. cubeba es ligeramente tóxico.

Datos animales anteriores, reportados por otro grupo, señalaron: la DL₅₀ por administración intragástrica fue de 3.25 mL/kg. Posteriormente, se determinó que la DL₅₀ por inyección intraperitoneal era de 381 mg/kg.

Genotoxicidad

La toxicidad genética del aceite de L. cubeba se evaluó con Salmonella typhimurium (ensayo de Ames), mediante la determinación de la inducción de micronúcleos en células de médula ósea, y también mediante la prueba de aberración cromosómica en células espermatocitarias de ratones ICR. Los resultados de las pruebas de toxicidad genética del aceite de L. cubeba in vitro e in vivo fueron negativos.

Este hallazgo es corroborado por pruebas conforme a las directrices de la OCDE: en un ensayo de Ames conforme a las directrices de la OCDE, no se observó mutagenicidad utilizando tanto el método de incorporación en placa a hasta 5,000 μg/placa como el método de preincubación a hasta 1,500 μg/placa del aceite de baya de Litsea cubeba, en presencia y ausencia de S9, utilizando las cepas de S. typhimurium TA98, TA100, TA1535, TA1537 y E. coli WP2uvrA.

Un estudio de genotoxicidad independiente realizado en el noreste de la India, sobre aceite esencial de fruto y hoja, encontró que los efectos genotóxicos mostraron que el LCEO de fruto y hoja tuvo un efecto insignificante sobre la inhibición del crecimiento de la raíz, el índice mitótico y la aberración cromosómica, en comparación con el estándar metanosulfonato de etilo.

Sensibilización Cutánea y Seguridad Dérmica

El aceite de L. cubeba es irritante para la piel, y produce respuestas inflamatorias cutáneas en conejillos de indias. El alto contenido de citral del LCEO es el principal factor determinante del potencial de sensibilización cutánea. Bajo la 51.ª Enmienda de la IFRA, el citral está limitado al 0.60% en productos terminados de la Categoría 4 (fragancia fina) debido al riesgo de sensibilización dérmica. Dado que el LCEO contiene entre un 70% y un 85% de citral, la incorporación máxima del aceite crudo en un eau de parfum queda efectivamente limitada a aproximadamente un 0.7–0.9%. El Reglamento Europeo 2023/1545 también exige el etiquetado de alérgenos para el citral por encima del 0.001% en productos de aplicación sin aclarado.

Vacíos en la Evidencia, Limitaciones y Estado General de la Investigación

Con base en las investigaciones farmacológicas, los componentes químicos y las aplicaciones tradicionales populares, el género Litsea se considera una planta medicinal con una variedad de acciones farmacológicas. Sin embargo, aunque la actividad farmacológica se ha demostrado de manera preliminar, la mayoría de los estudios solo se han evaluado mediante líneas celulares in vitro simples o modelos de enfermedad en animales. Para dilucidar plenamente la actividad farmacológica y sus mecanismos, los estudios futuros deberían realizarse de manera clínica más integral.

Los mecanismos subyacentes y el modo de acción de muchos constituyentes bioactivos no están bien investigados ni establecidos. Es necesario evaluar más experimentos genotóxicos in vitro e in vivo de Litsea para sustentar sus valores etnomedicinales.

El mecanismo subyacente y el modo de acción no están bien investigados ni establecidos. Es necesario evaluar más experimentos genotóxicos in vitro e in vivo de Litsea para verificar sus valores etnomedicinales. La exploración en profundidad de Litsea cubeba por sus diversas propiedades farmacológicas podría emplearse potencialmente como una iniciativa para descubrir nuevos fármacos para tratar enfermedades graves como el cáncer y el VIH.

En resumen, L. cubeba y el género Litsea en general no cuentan con ensayos clínicos en humanos documentados para ningún desenlace de salud en la literatura revisada por pares identificada al momento de esta revisión. Todas las afirmaciones farmacológicas se basan en registros de uso tradicional, estudios de laboratorio in vitro e investigación preclínica en animales. Muchos usos tradicionales de las especies de Litsea han sido validados por la investigación farmacológica moderna a nivel preclínico, pero esta validación aún no se ha extendido a ensayos clínicos en humanos. El resultado de los estudios futuros respaldará aún más el potencial terapéutico del género y proporcionará evidencia convincente para sus futuras aplicaciones clínicas en la medicina moderna.

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• Wikipedia: Litsea cubeba