lupulona

Otros Nombres

2,4-Cyclohexadien-1-one, 3,5-dihydroxy-4-isovaleryl-2,6,6-tris(3-methyl-2-butenyl)-3,5-Dihydroxy-2,6,6-tris(3-methyl-2-butenyl)-4-(3-methyl-1-oxobutyl)-2,4-cyclohexadien-1-one3,5-Dihydroxy-2,6,6-tris(3-methylbut-2-enyl)-4-(3-methylbutyryl)-2,4-cyclohexadienone3,5-dihydroxy-2-(3-methylbutanoyl)-4,6,6-tris(3-methylbut-2-enyl)cyclohexa-2,4-dien-1-one3,5-dihydroxy-2-isovaleryl-4,6,6-tris(3-methylbut-2-enyl)cyclohexa-2,4-dien-1-oneB''-Acidbeta-Bitter acidbeta-Lupulic acidLupulonLupulone beta-acid

Sinopsis

Lupulona: Una referencia integral

1. Identidad y caracterización química

La lupulona es un acilfloroglucinol prenilado de origen natural que pertenece a la clase de compuestos denominados colectivamente β-ácidos (ácidos beta) del lúpulo. Derivada de los conos de la planta hembra de lúpulo, la lupulona es un β-ácido que contribuye al sabor y aroma amargo general de la cerveza junto con los α-ácidos. Es un compuesto químico orgánico con la fórmula molecular C₂₆H₃₈O₄ y se presenta como un polvo amarillo. Su número de registro CAS es 468-28-0.

Los ácidos amargos del lúpulo (Humulus lupulus L.) consisten principalmente en humulonas o alfa-ácidos y lupulonas o beta-ácidos. Los beta-ácidos son estructuralmente muy similares a los alfa-ácidos; son los análogos triprenilados de los alfa-ácidos. El término "lupulona" se usa para identificar beta-ácidos individuales; una nomenclatura similar a la de los alfa-ácidos explica sus diferentes cadenas laterales acilo.

La lupulona es específicamente el análogo que posee una cadena lateral isobutilo, y es uno de un conjunto de tres congéneres principales de β-ácidos presentes en la resina de lúpulo. Los tres análogos de los beta-ácidos son lupulona, ad-lupulona y colupulona. La lupulona es uno de cuatro análogos de beta-ácidos en la resina de lúpulo, siendo los otros adlupulona, colupulona y prelupulona. Los niveles de lupulona varían entre variedades de lúpulo desde aproximadamente 30 % hasta 55 % del total de beta-ácidos; la colupulona varía desde aproximadamente 20 % hasta 55 %, pero la adlupulona se mantiene en un rango más estrecho de 10 % a 15 %.

Los beta-ácidos son la suma de sus análogos, es decir, co-, n-, ad-, pre- y post-lupulona, siendo los dos últimos menos comunes. Los beta-ácidos no pueden sufrir isomerización, ya que carecen de un grupo –OH terciario en el anillo aromático. El β-ácido es menos ácido y menos soluble en agua que los α-ácidos isomerizados.

En cuanto a la biosíntesis, la biosíntesis de ácidos amargos en el lúpulo sigue el patrón establecido para la biosíntesis de cannabinoides; en el caso de los ácidos amargos del lúpulo, se ha identificado la policétido sintasa responsable de la formación del núcleo acilfloroglucinol. Esta enzima —la florisovalerofenona sintasa (valerofenona sintasa, VPS)— utilizó isovaleril-CoA o isobutiril-CoA como precursores para la formación del policétido.

1.1 Nombres comunes y sinónimos

Lupulona (nombre IUPAC/trivial)
β-ácido (lúpulo); beta-ácido
β-ácido del lúpulo; lupulon (variante de escritura)
CAS 468-28-0

1.2 Fuente natural y contexto botánico

El lúpulo (Humulus lupulus L.) es una planta trepadora dioica que pertenece a la familia Cannabaceae. Esta especie se cultiva en todo el mundo por sus inflorescencias femeninas (conos), comúnmente llamadas "lúpulo", que se utilizan en la industria cervecera. El lúpulo es una enredadera perenne dioica que crece de forma silvestre en el hemisferio norte y se cultiva en regiones templadas de Europa Occidental, el noroeste del Pacífico de los EE. UU. (Washington y Oregón) y Asia.

Los conos de lúpulo consisten en una serie de conjuntos de cuatro bractéolas y dos brácteas dispuestos alrededor de un eje central o "strig", y se desarrollan a partir de la inflorescencia de la planta hembra. Las glándulas de lupulina —pequeñas estructuras resinosas en forma de copa ubicadas en la base de las bractéolas— son el principal sitio de acumulación de los ácidos amargos, incluida la lupulona. El lúpulo produce infrutescencias (conos) a partir de la planta hembra que contienen menos del 30 % (peso seco) de metabolitos secundarios como los policétidos humulonas (α-ácidos), lupulonas (β-ácidos) y chalconas preniladas (por ejemplo, xantohumol).

Una fuente natural de lúpulo puede contener desde aproximadamente 2 % hasta aproximadamente 12 %, en peso de la fuente de lúpulo, de beta-ácidos del lúpulo según la variedad de lúpulo. Los beta-ácidos suelen estar presentes en el lúpulo en niveles de hasta 5–7 %.

1.3 Formas y preparaciones comunes

La lupulona y los β-ácidos relacionados se encuentran en varias formas comerciales. En la elaboración de cerveza, los conos de lúpulo enteros, los pellets de lúpulo y los extractos concentrados de lúpulo aportan todos β-ácidos, incluida la lupulona. Para investigación y posibles aplicaciones biomédicas, la lupulona se aísla como material cristalino o en polvo purificado de color amarillo. Se sabe que los beta-ácidos son muy inestables, ya que se oxidan en el mosto en ebullición formando hulupones amargos y se deterioran por sí mismos en cuestión de días u horas tras la cristalización; esta falta de estabilidad se supera mediante la conversión en hexahidrolupulona (hexahidro beta-ácidos).

Las pérdidas de ácidos del lúpulo y de aceite esencial comienzan tan pronto como se cosecha el lúpulo, y la tasa de pérdida depende de la variedad de lúpulo, la forma del lúpulo, las condiciones de almacenamiento y el tiempo de almacenamiento. El mayor descenso se observa en condiciones aeróbicas a 20 °C, donde se pierde entre el 64 % y el 88 % de los alfa-ácidos y entre el 51 % y el 83 % de los beta-ácidos. El almacenamiento anaeróbico en frío y las formas en pellets proporcionan una estabilidad mejorada. En contextos de investigación nutracéutica y farmacéutica, la lupulona se obtiene como material aislado o como extracto de lúpulo enriquecido; el uso de lupulonas como alternativas naturales a los antibióticos está aumentando en la industria alimentaria y también en la producción de bioetanol.

2. Uso tradicional e histórico

Dado que la lupulona es un constituyente intrínseco de los conos de lúpulo y no un remedio tradicional aislable per se, su uso histórico es inseparable del uso tradicional de Humulus lupulus en su conjunto. El lúpulo que contiene lupulona se utilizó para la elaboración de cerveza, la medicina y la conservación de alimentos en muchas culturas.

2.1 Cultivo temprano y elaboración de cerveza

Dado que la lupulona es un componente del lúpulo, la historia del compuesto se remonta al año 736 d. C. en el sur de Alemania, donde se cultivaron por primera vez plantas de lúpulo. La producción comercial que usaba la lupulona en la elaboración de cerveza no llegó hasta el año 1079 d. C. El lúpulo es conocido principalmente por su uso en la elaboración de cerveza gracias a su sabor amargo y aroma floral; hoy en día, la industria cervecera utiliza hasta el 98 % de la cosecha de lúpulo producida en todo el mundo.

Hildegarda de Bingen señaló ya en 1153 que el amargor del lúpulo evita la putrefacción ("putredines prohibet in amaritudine sua"). El uso histórico del lúpulo resulta interesante porque sus propiedades técnicas —el uso como saborizante y para la conservación de la cerveza— se descubrieron en la Edad Media, pero los informes de uso medicinal de esa época no eran muy alentadores. Hildegarda de Bingen, la reconocida abadesa, herbolaria y autora alemana (1098–1179), escribió en Physica que el lúpulo tenía poca utilidad para los humanos.

2.2 Uso sedante y nervino

Más allá de su papel en la elaboración de cerveza, el lúpulo se ha empleado durante mucho tiempo en la medicina tradicional para aliviar diversas dolencias, especialmente el insomnio, la excitabilidad y la inquietud asociadas con la tensión nerviosa. Además, el lúpulo se ha utilizado para tratar dolores de cabeza y molestias digestivas, lo que lo convierte en un remedio polifacético en la medicina popular.

El uso del lúpulo como sedante suave surgió de la observación de síntomas de fatiga, cansancio y somnolencia en los recolectores de lúpulo, aparentemente debido a la absorción de resina durante la cosecha o el procesamiento del lúpulo. Las propiedades tranquilizantes y potenciadoras del sueño de H. lupulus se citaron en antiguos manuales de farmacología y farmacognosia que datan de finales del siglo XIX y principios del XX, así como en libros de texto modernos de fitoterapia. Las monografías de la Comisión E alemana recomendaban el uso de la planta en el tratamiento de "molestias durante estados de inquietud o ansiedad y trastornos del sueño".

El lúpulo se ha utilizado durante mucho tiempo como sedante y ayuda para dormir en bebidas. Además, las almohadas suaves rellenas de lúpulo han sido populares. Esta práctica se documentó en Europa central y del norte.

2.3 Usos tradicionales interculturales

Entre 1300 y 1600, hubo un uso generalizado del lúpulo como remedio para las fiebres, los trastornos del bazo, como diurético y para la purga hepática. En Norteamérica, varias tribus indígenas usaron el lúpulo como remedio para diversas dolencias. Los delaware lo usaban para el dolor de oído y de muelas; los cherokee, contra los trastornos del sueño; los navajo, contra la tos y el resfriado; y los dakota usaban infusiones de lúpulo como cura para trastornos intestinales y curación de heridas. El lúpulo también se utilizó en la medicina ayurvédica, una medicina tradicional utilizada en India desde tiempos antiguos y todavía muy extendida en el subcontinente hoy en día.

Otros ejemplos de usos tradicionales incluyen tratamientos contra la lepra, el dolor de muelas, la fiebre, los problemas gástricos y la ansiedad, así como su uso como conservante, desodorante y alimento para el ganado.

En las tradiciones digestivas, las oleorresinas que contienen sustancias amargas (incluida la lupulona) estimulan el apetito, la secreción gástrica y el flujo biliar, mejorando así la digestión. Las propiedades antimicrobianas del lúpulo se comprendían empíricamente mucho antes de su explicación química: en el pasado se especulaba con que el lúpulo podría haber ayudado a controlar las infecciones bacterianas en las salas de elaboración de cerveza debido a la presencia de ácidos del lúpulo en el mosto y la cerveza.

3. Constituyentes clave, contexto químico y compuestos activos

La lupulona no existe de forma aislada dentro del lúpulo; forma parte de una matriz química más amplia. El lúpulo se utiliza tradicionalmente en la industria cervecera para aportar amargor, aroma y sabor a la cerveza; sin embargo, en los últimos años se ha informado que las inflorescencias femeninas contienen una gran variedad de compuestos bioactivos. Los conos de lúpulo contienen una riqueza de compuestos bioactivos, entre ellos fenólicos, procianidinas, flavonoides y chalconas como el xantohumol. Los constituyentes incluyen oleorresinas que contienen sustancias amargas (acilfloroglúcidos, humulona, lupulona, ácido valeriánico), aceite volátil (humuleno), taninos, sustancia estrogénica, flavonoides (kaempferol, quercetina, rutina), chalconas y asparagina.

Dentro de esta matriz, los compuestos buscados por los cerveceros son derivados de acilfloroglucinol prenilados, también llamados ácidos amargos, y en particular los α-ácidos (derivados de humulona), que se isomerizan en iso-α-ácidos durante el proceso de elaboración de cerveza; estos compuestos aportan cierto amargor y propiedades antisépticas a la cerveza. La actividad antimicrobiana se atribuye principalmente a los acilfloroglucinoles prenilados, en particular a los α-ácidos y β-ácidos (derivados de lupulona) y a las chalconas preniladas, incluido el xantohumol.

4. Mecanismos de acción

4.1 Mecanismo antimicrobiano

El mecanismo de acción de la lupulona más ampliamente caracterizado es su actividad antimicrobiana contra bacterias grampositivas. Los ácidos del lúpulo actúan como ionóforos contra las bacterias grampositivas, inhibiendo su crecimiento. Esta actividad resulta de las interacciones hidrofóbicas de los grupos prenilo presentes en la estructura de los α- y β-ácidos con las paredes celulares bacterianas.

Más específicamente, investigaciones tempranas en Bacillus subtilis informaron que los constituyentes del lúpulo, incluida la lupulona, inducían una fuga primaria de la membrana y la posterior inhibición de varias funciones celulares, lo que sugiere que la membrana plasmática bacteriana es el objetivo principal. Investigaciones sobre Lactobacillus brevis, una bacteria común causante del deterioro de la cerveza, encontraron que la actividad de los ácidos del lúpulo se ve fuertemente potenciada a pH bajo, lo que indica que la forma no disociada es la principal responsable de la acción antibacteriana. Además, se descubrió que los ácidos del lúpulo actúan como ionóforos que transportan H⁺ a través de la membrana plasmática bacteriana, alterando así los gradientes iónicos y reduciendo el pH intracelular. La acción ionófora de protones se confirmó posteriormente mediante mediciones en membranas lipídicas de bicapa.

La planta de lúpulo produce una gama de metabolitos secundarios bioactivos, incluidos floroglucinoles prenilados antimicrobianos, comúnmente llamados alfa- y beta-ácidos. Estos últimos compuestos pueden considerarse fito-ionóforos, fitoquímicos con un mecanismo de acción antimicrobiana similar al de los antibióticos ionóforos (por ejemplo, monensina, lasalocid). Al igual que los ionóforos, los beta-ácidos del lúpulo inhiben las bacterias ruminales que poseen una envoltura celular clásica grampositiva.

Cuando se consideran el mecanismo de acción y el espectro de actividad frente a bacterias ruminales, la lupulona y compuestos relacionados se parecen claramente a los ionóforos utilizados en piensos. Estos compuestos del lúpulo podrían considerarse "fito-ionóforos" a efectos de comparación biológica. En particular, la lupulona inhibe la actividad de la bacteria grampositiva S. bovis, que es uno de los principales productores de lactato. Sin embargo, algunas bacterias grampositivas no son sensibles a la lupulona, como las bacterias de la clase Negativicutes.

4.2 Mecanismos anticancerígenos

Múltiples estudios in vitro han identificado la inducción de apoptosis como un mecanismo anticancerígeno clave. Una investigación tuvo como objetivo comparar las vías de señalización de muerte desencadenadas por la lupulona en células de cáncer de colon humano sensibles a TRAIL (SW480) y en sus células metastásicas derivadas resistentes a TRAIL (SW620); la lupulona (40 µg/ml) aumentó la expresión de los receptores de muerte TRAIL DR4/DR5 en la superficie celular de ambas líneas celulares, incluso en ausencia de ligando TRAIL exógeno.

En las células SW480, la lupulona provocó la muerte celular mediante una interacción entre las vías TRAIL-DR4/DR5 y la vía mitocondrial (intrínseca), que implicó la activación de la caspasa-8 y la escisión de la proteína Bid. Como consecuencia, se liberó citocromo c mitocondrial al citosol y se observó la activación de las caspasas-9 y -3. En las células metastásicas SW620, la lupulona restableció la sensibilidad de estas células al ligando TRAIL y activó la vía apoptótica extrínseca a través de los receptores de muerte DR4/DR5 y la implicación de la cascada caspasa-8/caspasa-3.

En células de cáncer de próstata, el efecto anticancerígeno de los derivados de la lupulona se asocia con la inducción de apoptosis y autofagia, según lo determinado por los aumentos de la fragmentación del ADN y la conversión de LC3I/LC3II, respectivamente. La inhibición de la apoptosis mediante un inhibidor pancaspasa dio lugar a un aumento de los niveles de autofagia. La expresión de Atg4β aumentó en las células de cáncer de próstata tras el tratamiento con lupulona; la transfección de las células con siARN dirigido contra Atg4β resultó en niveles aumentados de apoptosis. El tratamiento de células de cáncer de próstata con derivados de la lupulona inició dos modos de muerte celular: la apoptosis como vía de eliminación y la autofagia como protección frente a la muerte celular.

4.3 Mecanismo antiangiogénico

Se ha demostrado que la lupulona posee propiedades antiangiogénicas tanto en modelos celulares como animales. La lupulona (2,5–50 µg/ml) indujo una inhibición dependiente de la concentración de la proliferación y quimiotaxis de las HUVEC (células endoteliales de vena umbilical humana). La lupulona provocó una reducción significativa de las estructuras capilares cerradas similares a las formadas en Matrigel, lo que indica un fuerte efecto inhibidor sobre la neovascularización. En ratones que recibieron lupulona (20 mg/kg/día) en el agua de bebida durante 21 días, la formación de nuevos vasos se redujo en un 50 % en tapones de matrigel implantados bajo la piel en comparación con los controles.

4.4 Mecanismos antiinflamatorios

En dermatología, los extractos de lúpulo se utilizan por sus propiedades antiinflamatorias, antibacterianas y fotoprotectoras. Compuestos como las humulonas y lupulonas presentan actividad contra bacterias responsables del acné y las infecciones cutáneas, al mismo tiempo que limitan las respuestas inflamatorias inducidas por la radiación UV. Estudios en queratinocitos confirman la capacidad de los extractos de lúpulo para inhibir la producción de interleucina-6, lo que respalda aún más su potencial en el cuidado y la protección de la piel.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Actividad antimicrobiana

Nivel de evidencia: estudios in vitro y en animales; no se han publicado ensayos clínicos en humanos específicos para la lupulona como agente antimicrobiano aislado.

Las lupulonas, los β-ácidos del lúpulo, son uno de los principales constituyentes de la resina de lúpulo y contribuyen de manera importante a la actividad bacteriostática general del lúpulo durante la elaboración de cerveza. El espectro antibacteriano de la lupulona se limita en gran medida a organismos grampositivos. Estudios in vitro han demostrado que la lupulona reprime el crecimiento de bacterias que causan infecciones cutáneas, como Propionibacterium acnes, Staphylococcus epidermidis y Staphylococcus aureus.

Un estudio de 2019 publicado en Molecules evaluó un extracto de lúpulo rico en humulonas y lupulonas por sus efectos antioxidantes y antiinflamatorios en queratinocitos primarios humanos (HPK, por sus siglas en inglés) y analizó sus propiedades antibacterianas; se encontraron actividades antimicrobianas contra tanto P. acnes como S. aureus (incluido MRSA), y la formulación en gel que contenía el extracto de lúpulo mostró una actividad antibacteriana superior a la del gel placebo. Este estudio utilizó un extracto enriquecido tanto en α- como en β-ácidos, en lugar de lupulona aislada, lo que limita la capacidad de atribuir los efectos únicamente a la lupulona.

Una investigación de fraccionamiento guiado por actividad publicada en 2023 identificó directamente a la lupulona como un contribuyente clave: el fraccionamiento guiado por actividad detectó el efecto más fuerte para la lupulona y la adlupulona en la actividad antibacteriana del extracto de lúpulo. El xantohumol y las lupulonas, compuestos activos prevalentes del lúpulo, inhiben el crecimiento de C. acnes, S. epidermidis, S. aureus y Streptococcus pyogenes.

En la ciencia de la nutrición de rumiantes, se han estudiado los efectos antimicrobianos de la lupulona contra bacterias grampositivas ruminales en modelos animales y en estudios in vitro, mostrando que la lupulona funciona de manera similar a los antibióticos ionóforos. El beta-ácido del lúpulo, presuntamente la lupulona, también inhibe patógenos grampositivos importantes como C. perfringens.

Es importante señalar que las lupulonas son muy reactivas frente al radical 1-hidroxietilo y son muy oxidables. La oxidación provoca la descomposición, con la consiguiente pérdida de la actividad antimicrobiana de la lupulona. Esta inestabilidad representa un desafío práctico significativo para las aplicaciones terapéuticas.

Limitaciones: Toda la evidencia antimicrobiana proviene de estudios in vitro o en animales. No se han publicado ensayos clínicos aleatorizados en humanos que evalúen la lupulona como agente antimicrobiano independiente.

5.2 Quimioprevención del cáncer y actividad anticancerígena

Nivel de evidencia: estudios celulares in vitro y modelos animales; ningún ensayo clínico en humanos.

El estudio publicado más detallado sobre las propiedades anticancerígenas de la lupulona abordó el cáncer colorrectal. Un estudio de 2007 publicado en Carcinogenesis por Roussi et al. utilizó tanto una línea celular metastásica humana como un modelo de rata: el estudio evaluó los mecanismos antiproliferativos de las lupulonas en una línea celular derivada de carcinoma metastásico de colon humano (células SW620) y evaluó los efectos quimiopreventivos en un modelo de carcinogénesis de colon. El crecimiento de las células SW620 se inhibió en un 70 % tras una exposición de 48 horas a lupulonas (40 µg/ml). Las lupulonas aumentaron la expresión del receptor Fas (Fas) y su ligando (FasL), así como de las proteínas receptoras TRAIL-R1 (DR4) y -R2 (DR5), lo que sugiere la implicación de las vías mediadas por los receptores Fas y TRAIL en la apoptosis inducida por la lupulona. Las lupulonas también aumentaron la permeabilidad de la membrana mitocondrial.

En el componente animal del mismo estudio, la carcinogénesis de colon se inició en ratas Wistar mediante inyecciones intraperitoneales de azoximetano (AOM), una vez por semana durante 2 semanas. Una semana después de la última inyección, las ratas recibieron lupulonas (0,001 % o 0,005 %) en el agua de bebida. Después de 7 meses de tratamiento, los colones de las ratas que recibieron 0,001 % y 0,005 % de lupulonas mostraron, respectivamente, una reducción del 30 % y del 50 % (P < 0,05) en el número de lesiones preneoplásicas (focos de criptas aberrantes). Además, se observó una reducción drástica (70–80 %) en el número total de tumores en el colon de las ratas tratadas con lupulonas en comparación con el grupo control con AOM. Las lupulonas indujeron apoptosis en células metastásicas derivadas de colon SW620 activando las vías de señalización de muerte tanto de Fas como de TRAIL, y antagonizan a dosis baja (4 mg/kg/día) el desarrollo del cáncer de colon.

Un estudio de seguimiento de 2008 publicado en Apoptosis comparó las vías apoptóticas en células de cáncer de colon sensibles a TRAIL (SW480) y resistentes a TRAIL (SW620). La demostración de que la lupulona es capaz de activar las vías de señalización de muerte mediadas por TRAIL incluso en células cancerosas resistentes a TRAIL destaca el potencial de este compuesto natural para la prevención y el tratamiento del cáncer.

En relación con el cáncer de próstata, un estudio investigó el papel funcional de los diferentes modos de muerte celular que median el efecto anticancerígeno de los derivados de la lupulona en células de cáncer de próstata. Se había demostrado que la lupulona, un β-ácido derivado de extractos de lúpulo, presentaba actividad citotóxica contra células cancerosas.

En cuanto a los efectos antiangiogénicos, un estudio de 2008 indexado en PubMed informó: los datos demuestran que la lupulona es capaz de inhibir la angiogénesis in vitro e in vivo. La lupulona surge como un agente quimiopreventivo potencial dadas sus fuertes propiedades antiangiogénicas.

Limitaciones: Toda la evidencia relacionada con el cáncer se limita a modelos de cultivo celular (in vitro) y de roedores (in vivo). Las concentraciones utilizadas en los estudios celulares (por ejemplo, 40 µg/ml) pueden no ser alcanzables en tejidos humanos tras la administración oral. No se han publicado ensayos clínicos en humanos ni estudios de fase I/II con lupulona para la prevención o el tratamiento del cáncer en la literatura revisada por pares.

5.3 Aplicaciones dermatológicas

Nivel de evidencia: estudios celulares in vitro; un estudio publicado basado en extracto en queratinocitos humanos.

La lupulona es un compuesto extraído de las flores de Humulus lupulus (lúpulo) que exhibe actividades inhibidoras de la anticolagenasa de moderadas a fuertes y actividad bactericida contra P. acnes, con una concentración mínima inhibitoria (CMI) de 0,1 µg/mL.

Se evaluó un extracto de lúpulo enriquecido en humulonas y lupulonas en un estudio de laboratorio utilizando queratinocitos primarios humanos. Se probó el extracto por sus efectos antioxidantes y antiinflamatorios en queratinocitos primarios humanos (HPK) y por sus propiedades antibacterianas. Se encontraron actividades antimicrobianas contra tanto P. acnes como S. aureus (incluido MRSA), y la formulación en gel que contenía el extracto de lúpulo mostró una actividad antibacteriana superior a la del gel placebo.

El xantohumol y los ácidos amargos (α-ácidos amargos como la humulona y β-ácidos amargos como la lupulona) del lúpulo (Humulus lupulus L.) muestran efectos antibacterianos contra P. acnes.

Limitaciones: Los estudios sobre aplicaciones dermatológicas han utilizado extractos mixtos que contienen múltiples compuestos bioactivos, no lupulona aislada. La contribución relativa de la lupulona en comparación con otros ácidos del lúpulo o el xantohumol no puede asignarse con precisión a partir de estos estudios. No se han publicado ensayos clínicos aleatorizados en acné u otras afecciones cutáneas utilizando lupulona sola.

5.4 Usos sedantes y relacionados con el sueño (contexto del lúpulo)

Nivel de evidencia: existe evidencia clínica para preparaciones de lúpulo, pero no para la lupulona aislada.

Es importante señalar que los efectos sedantes bien documentados del lúpulo se atribuyen principalmente al 2-metil-3-buten-2-ol (un producto de degradación de la humulona), al floroglucinol 8-prenilnaringenina y a los constituyentes del aceite esencial, más que a la lupulona específicamente. En la medicina tradicional, las flores secas se recomendaban para el tratamiento de trastornos del sueño, inquietud, manía, dolor de muelas y dolor de oído. Pruebas de laboratorio han demostrado que los componentes del extracto de lúpulo se unen a los receptores de melatonina. Investigaciones adicionales están estudiando qué ingredientes son responsables de este fenómeno. La melatonina también se conoce como la hormona del sueño y controla el ritmo de sueño-vigilia; esta podría ser la razón por la cual el lúpulo ayuda a inducir el sueño. El lúpulo (a menudo en combinación con la valeriana) se utiliza principalmente como ayuda herbal para el sueño para combatir las dificultades para conciliar el sueño.

Limitaciones: No existe evidencia clínica publicada que implique específicamente a la lupulona en los efectos sedantes o inductores del sueño en humanos. La evidencia mecanicista y clínica sobre la sedación se aplica al extracto de lúpulo completo o a otros fitoquímicos específicos presentes en él.

5.5 Actividad antioxidante

Nivel de evidencia: solo estudios in vitro y en animales.

Las lupulonas se oxidan fácilmente y se ha demostrado que son muy reactivas frente al radical 1-hidroxietilo, con constantes de velocidad bimolecular aparentes cercanas al control por difusión. Esta reactividad de captación de radicales sustenta las propiedades antioxidantes atribuidas a la lupulona. La lupulona es un beta-ácido de la planta de lúpulo H. lupulus con diversas actividades biológicas, incluidas propiedades antibacterianas, antioxidantes y anticarcinogénicas.

Un desafío significativo en la aplicación de los compuestos del lúpulo sigue siendo su limitada biodisponibilidad. A pesar de una absorción intestinal relativamente buena, la biodisponibilidad sistémica sigue siendo limitada; sin embargo, los sistemas de administración modernos aumentan significativamente la estabilidad y las concentraciones plasmáticas de estos compuestos.

5.6 Nutrición de rumiantes y promoción antimicrobiana del crecimiento

Nivel de evidencia: estudios in vitro y en animales (rumiantes).

Un conjunto de investigaciones preclínicas ha investigado la lupulona como alternativa a los antibióticos promotores del crecimiento en el ganado. El estudio presenta las características de las sustancias biológicamente activas de los conos de lúpulo. Los conos de lúpulo contienen componentes biológicamente activos similares en su acción a los antibióticos ionóforos, específicamente los flavonoides prenilados humulona (α-ácido), lupulona (β-ácido) y sus derivados. Estos componentes de los conos de lúpulo pueden considerarse un posible sustituto de los antibióticos ionóforos. En particular, la lupulona y otros componentes de los conos de lúpulo inhiben la actividad de las bacterias grampositivas, provocando reacciones similares a las de los antibióticos ionóforos.

Bajo la acción de los ácidos biológicamente activos de los conos de lúpulo en el rumen, disminuye la producción de ácido láctico. La reducción de la producción de ácido láctico ruminal es el principal beneficio metabólico atribuido a los promotores del crecimiento de tipo ionóforo en el ganado bovino, lo que sugiere una aplicación veterinaria práctica.

6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas con la lupulona

Sistema gastrointestinal: Actividad quimiopreventiva en el cáncer colorrectal (preclínica); uso tradicional como amargo digestivo para estimular la secreción.
Inmunidad/actividad antimicrobiana: Acción antibacteriana contra grampositivos a través de un mecanismo ionóforo de protones; activa contra S. aureus (incluido MRSA), P. acnes, S. epidermidis, C. perfringens, S. bovis.
Oncología (preclínica): Actividad antiproliferativa y proapoptótica en líneas celulares de cáncer de colon y de próstata; actividad antiangiogénica in vitro y en roedores.
Piel/dermatología: Efectos antiinflamatorios y antibacterianos en queratinocitos; actividad contra patógenos asociados al acné.
Cardiovascular/angiogénesis: Inhibición de la proliferación de células endoteliales y de la formación de nuevos vasos (solo en modelos preclínicos).
Sistema nervioso (contexto del extracto de lúpulo, no específico de la lupulona): El uso sedante/para el sueño, tanto tradicional como farmacológico, se atribuye al extracto de lúpulo en su conjunto, no a la lupulona aislada.

7. Dosis reportadas en estudios de investigación

No existe una dosis humana establecida para la lupulona aislada. Las siguientes dosis se reportan únicamente en estudios preclínicos publicados:

Cáncer de colon in vitro (células SW620): el crecimiento de las células SW620 se inhibió en un 70 % tras una exposición de 48 horas a lupulonas a 40 µg/ml.
Antiangiogénico in vitro (células HUVEC): la lupulona (2,5–50 µg/ml) indujo una inhibición dependiente de la concentración de la proliferación y quimiotaxis de las HUVEC.
Modelo de carcinogénesis de colon en ratas: las ratas recibieron lupulonas al 0,001 % o 0,005 % en el agua de bebida durante 7 meses tras la iniciación con azoximetano. Esto corresponde a aproximadamente 4 mg/kg/día (dosis baja) para el antagonismo del desarrollo del cáncer de colon.
Modelo antiangiogénico en ratón (tapón de matrigel): los ratones recibieron lupulona a 20 mg/kg/día en el agua de bebida durante 21 días, lo que resultó en una reducción del 50 % en la formación de nuevos vasos.
Antimicrobiano (P. acnes): la lupulona exhibe actividad bactericida contra P. acnes, con una concentración mínima inhibitoria (CMI) de 0,1 µg/mL.
Antimicrobiano (S. aureus): la lupulona ha mostrado una fuerte actividad antibacteriana, particularmente contra bacterias grampositivas como Staphylococcus aureus, con valores de CMI tan bajos como 1–4 µg/mL, al alterar la integridad de la membrana.

No se identificaron estudios farmacocinéticos ni de búsqueda de dosis en humanos para la lupulona aislada en la literatura publicada. Un desafío significativo en la aplicación de los compuestos del lúpulo sigue siendo su limitada biodisponibilidad.

8. Consideraciones de seguridad

8.1 Inestabilidad química

Se sabe que los beta-ácidos son muy inestables, ya que se oxidan en el mosto en ebullición formando hulupones amargos y se deterioran por sí mismos en cuestión de días u horas tras la cristalización. Las lupulonas son muy reactivas frente al radical 1-hidroxietilo y son muy oxidables. La oxidación provoca la descomposición, con la consiguiente pérdida de la actividad antimicrobiana de la lupulona. Esta inestabilidad limita sustancialmente la utilidad práctica del compuesto en preparaciones destinadas a uso biomédico y representa un desafío de formulación.

8.2 Exposición ocupacional y sensibilización cutánea

En una encuesta a agricultores de Humulus lupulus, se informó que la exposición al lúpulo causaba el mayor número de problemas cutáneos; 14 de 73 (19,2 %) de los agricultores reportaron síntomas cutáneos relacionados con el trabajo, el 11 % de los cuales fueron causados por el lúpulo. En los recolectores de lúpulo, la dermatitis se ha atribuido a la abrasión mecánica por los pelos rugosos del tallo trepador. También se ha sugerido que la lupulina, la secreción amarilla en polvo de los pelos glandulares en las escamas de los estróbilos, puede ser responsable de la irritación. Estos hallazgos se relacionan con la exposición ocupacional a la planta completa, no con la ingestión oral de lupulona aislada.

8.3 Datos de seguridad de derivados (hexahidrolupulona)

La literatura de patentes sobre el derivado hidrogenado señala: como derivado de un extracto de lúpulo generalmente reconocido como seguro, la hexahidrolupulona puede considerarse de toxicidad insignificante cuando se ingiere. Esta afirmación se aplica al derivado reducido y proviene de un documento de patente, no de un estudio toxicológico formal.

8.4 Biodisponibilidad y exposición sistémica

Un desafío significativo en la aplicación de los compuestos del lúpulo sigue siendo su limitada biodisponibilidad. A pesar de una absorción intestinal relativamente buena, la biodisponibilidad sistémica sigue siendo limitada; sin embargo, los sistemas de administración modernos aumentan significativamente la estabilidad y las concentraciones plasmáticas de estos compuestos. La importancia práctica de esto para los efectos en la salud humana de la lupulona específicamente no se ha cuantificado formalmente en estudios clínicos publicados.

8.5 Selectividad y resistencia de bacterias gramnegativas

Algunas bacterias grampositivas no son sensibles a la lupulona, como las bacterias de la clase Negativicutes. Las bacterias gramnegativas son inherentemente resistentes debido a la membrana externa protectora, que impide que las cadenas prenilo hidrofóbicas de la lupulona alcancen la membrana interna. A pesar de la fuerte actividad antimicrobiana de los beta-ácidos del lúpulo, los mecanismos subyacentes de su actividad aún no se comprenden completamente.

8.6 Vacío de datos clínicos en humanos

Actualmente no existen ensayos clínicos publicados de fase I, II o III que evalúen la seguridad, la tolerabilidad, la farmacocinética o la eficacia de la lupulona aislada en sujetos humanos. Toda la investigación biomédica publicada hasta la fecha consiste en estudios de cultivo celular in vitro y modelos animales en roedores. Las observaciones existentes han llevado a los investigadores a sugerir el uso de las lupulonas para ensayos de quimioprevención del cáncer de colon, pero dichos ensayos aún no se han publicado. La ausencia de datos farmacocinéticos en humanos implica que no se puede establecer una dosificación humana segura y eficaz a partir de la evidencia actual.

Referencias

Condiciones de Salud

Condiciones de salud que lupulona puede ayudar a apoyar.

No hay condiciones disponibles.

Sistemas Corporales

Sistemas corporales que lupulona puede ayudar a apoyar.

No hay sistemas corporales disponibles.