macamidas

Macamidas: Un Artículo de Referencia Completo

1. Identidad y Naturaleza Química

1.1 Origen Botánico y Contexto Taxonómico

Las macamidas son una clase distintiva de metabolitos secundarios que hasta ahora solo se han encontrado en Lepidium meyenii Walp. (Maca). Se presume que las macamidas y los macaenos son los compuestos marcadores característicos de la maca, ya que no se han encontrado en ninguna otra planta.

Lepidium meyenii (maca) es una planta peruana de la familia Brassicaceae cultivada desde hace más de 2000 años, que crece exclusivamente en los Andes centrales entre los 4000 y 4500 m de altitud. La planta también se menciona en la literatura de investigación bajo el nombre taxonómico alternativo Lepidium peruvianum Chacón. La maca peruana se conoce internacionalmente bajo su nombre científico Lepidium meyenii Walpers — nombre en uso desde 1843, cuando el botánico alemán Gerhard Walpers depositó el primer ejemplar-holotipo de esta planta en el Herbario de la Universidad de San Marcos (SMU) en Lima. En 1960, la botánica peruana Gloria Chacón-Roldán describió la maca bajo el nombre alternativo Lepidium sp., pero no fue hasta 1990 que depositó en el mismo herbario un holotipo bajo el nuevo nombre científico Lepidium peruvianum Chacón.

La planta se cultiva por su hipocótilo carnoso, fusionado con una raíz principal, que típicamente se seca pero también puede cocinarse fresco como verdura de raíz. La maca crece a gran altitud en la cordillera de los Andes peruanos (3500–5000 m).

1.2 Definición Química y Estructura

Las macamidas son una clase distintiva de metabolitos secundarios —bencilamidas de ácidos grasos de cadena larga— que fueron aisladas de la planta peruana Lepidium meyenii (Maca). Más precisamente, las macamidas son una serie única de amidas de ácidos grasos de cadena larga, no polares, N-bencílicas, y son responsables de la actividad biológica predominante de la maca.

Las macamidas son una serie de N-bencilamidas de ácidos grasos de cadena larga, formadas por una bencilamina o 3-metoxibencilamina y un ácido graso a través de un enlace amida. El componente de ácido graso varía en la longitud de la cadena y el grado de insaturación, dando lugar a la diversidad de estructuras individuales de macamidas observadas en la planta.

1.3 Principales Compuestos Individuales

Mediante HPLC-UV-MS/MS, se han identificado las principales macamidas como N-benzilhexadecanamida, N-bencil-(9Z)-octadecenamida, N-bencil-(9Z,12Z)-octadecadienamida, N-bencil-(9Z,12Z,15Z)-octadecatrienamida y N-benciloctadecanamida.

Se han identificado hasta 27 tipos de macamidas. Una de las macamidas más biológicamente activas es la N-bencil-(9Z,12Z)-octadecadienamida (también llamada N-bencil-linoleamida; PubChem CID: 68742556), que posee diversas actividades biológicas, como propiedades antifatiga, neuroprotectoras, antioxidantes, antitumorales, antiinflamatorias y analgésicas.

Un estudio de productos comerciales identificó ocho macamidas de referencia: N-(m-metoxibencil)-9Z,12Z,15Z-octadecatrienamida (M1), N-bencil-9Z,12Z,15Z-octadecatrienamida (M2), N-(m-metoxibencil)-9Z,12Z-octadecadienamida (M3), N-bencil-9Z,12Z-octadecadienamida (M4), N-(m-metoxibencil)-hexadecanamida (M5), N-bencil-hexadecanamida (M6), N-bencil-9Z-octadecenamida (M7) y N-bencil-octadecanamida (M8).

La N-benzilhexadecanamida es el compuesto más abundante en la maca del Perú, mientras que la N-bencil-9Z,12Z-octadecadienamida es el compuesto más abundante en la maca de Yunnan.

1.4 Relación Estructural con los Endocannabinoides

Como análogos estructurales del endocannabinoide anandamida (AEA), las macamidas han demostrado efectos neuroprotectores in vitro e in vivo. Este parentesco estructural es una característica definitoria que sustenta gran parte de la investigación mecanística actual sobre cómo interactúan las macamidas con los sistemas biológicos de los mamíferos.

2. Biosíntesis y Formación: El Papel Crítico del Procesamiento Postcosecha

Los análisis por HPLC muestran que las macamidas están ausentes en los tejidos frescos e intactos de la maca, mientras que los hipocótilos secados mediante prácticas tradicionales andinas de postcosecha o mediante un horno industrial contienen hasta 800 µg g⁻¹ de peso seco de macamidas. Esto significa que las macamidas no son en realidad constituyentes vegetales preformados en el sentido convencional, sino que surgen como productos de reacciones bioquímicas postcosecha.

El análisis de la vía biosintética de las macamidas sugiere que el catabolismo de glucosinolatos, la hidrólisis de lípidos y la formación de amidas son pasos clave que controlan la acumulación de macamidas en los tejidos durante el proceso de secado postcosecha.

Las macamidas son una serie de N-bencilamidas de ácidos grasos de cadena larga formadas por una bencilamina o 3-metoxibencilamina y un ácido graso a través de un enlace amida. La bencilamina y la 3-metoxibencilamina son productos de conversión formados durante la degradación de los glucosinolatos, mientras que los ácidos grasos libres son productos de hidrólisis de lípidos de membrana y de reserva.

Las macamidas se sintetizan mediante la reacción de bencilamina o sus sustitutos con ácidos grasos de cadena larga, catalizada por enzimas durante el proceso de secado. Los ácidos grasos de cadena larga son los precursores de las macamidas.

Todos los resultados disponibles indican que la biosíntesis de macamidas es una reacción prolongada y sostenida, que comienza en el proceso de secado y continúa durante el almacenamiento. Además, la generación de macamidas es lenta aun cuando los precursores biosintéticos —ácidos grasos libres y bencilamina— sean suficientes.

El método de secado tiene un efecto sustancial en el rendimiento final de macamidas. La liofilización puede reducir eficazmente el tiempo de secado, pero al mismo tiempo interrumpe la vía biosintética de las macamidas. En contraste, el método de secado al aire puede aumentar la acumulación de macamidas y ácidos grasos en el metabolismo de la maca durante el proceso postcosecha.

Se han encontrado variaciones significativas en el contenido de macamidas en los productos comerciales estudiados (69–2738 µg/g). Mientras tanto, se ha reportado que la cantidad de macamidas en material vegetal seco de diferentes proveedores oscila entre 0.0016 y 0.0123% en estudios analíticos previos, con métodos de cuantificación posteriores que arrojan un rango más amplio dependiendo de las condiciones de procesamiento.

3. Fuente Natural, Ecotipos y Preparaciones

3.1 Ecotipos de la Planta y Variantes de Color

Investigaciones de los últimos veinte años han identificado hasta diecisiete colores diferentes (fenotipos) de maca. El color, el tamaño del hipocótilo, la ubicación de cultivo, las prácticas de cultivo y los métodos de procesamiento postcosecha pueden tener un efecto significativo sobre el contenido nutricional, el perfil fitoquímico y la aplicación clínica.

Los ácidos grasos y las macamidas fueron más altos en los extractos secados por aspersión de maca negra que en la maca roja. Esta variación tiene implicaciones para la actividad terapéutica atribuida a fenotipos específicos de maca.

3.2 Formas Comerciales y Preparaciones

La maca se exporta en forma de polvo, cápsulas, pastillas, harina, licor y extractos. Como cultivo comercial, se exporta principalmente en forma de polvo, que puede ser crudo o procesarse aún más como almidón gelatinizado o como extracto. Si se seca, puede procesarse como harina para hornear o como suplemento dietético.

Actualmente, los ingredientes dietéticos de maca comprenden una amplia gama de productos, incluyendo el polvo de raíz de maca, el polvo de raíz de maca gelatinizado y diferentes tipos de extractos de raíz de maca purificados a grupos específicos de compuestos bioactivos de la maca (es decir, glucosinolatos, macamidas o aminoácidos), estos últimos requiriendo mayor evaluación por posibles riesgos a la salud. Actualmente se encuentran en desarrollo monografías de calidad individuales de la USP-NF para estos artículos, incluyendo especificaciones, pruebas y criterios de aceptación para la identidad, composición, pureza y límites de contaminantes.

4. Uso Tradicional e Histórico

4.1 Uso Precolombino y Andino

Lepidium meyenii Walp., una especie de la familia Brassicaceae, ha sido cultivada tanto como cultivo alimentario como planta medicinal durante 1300 a 2000 años en Perú.

La maca es una planta herbácea anual originaria de los altiplanos de los Andes centrales del Perú. Sus hipocótilos subterráneos de almacenamiento han sido un agente medicinal tradicional y un alimento básico desde tiempos precolombinos. Entre las propiedades reportadas se incluyen efectos energizantes y potenciadores de la fertilidad.

La maca peruana es una hierba medicinal sudamericana centenaria, cuya distribución se restringe a los altiplanos andinos por encima de los 4000 m s.n.m., y ha sido utilizada tradicionalmente por los pueblos indígenas peruanos como un suplemento dietético vital y un componente alimentario básico importante en su dieta. Se cree que esta planta ancestral, cultivada por los nativos desde tiempos incaicos, tiene efectos favorables sobre la energía y el estado de ánimo, la fertilidad, la mejora del deseo sexual y la disminución de la ansiedad.

La maca se ha utilizado durante siglos en los Andes para la nutrición y para mejorar la fertilidad en humanos y animales. Tradicionalmente, los pueblos andinos utilizaban la maca como alimento o medicamento para tratar afecciones respiratorias y enfermedades reumáticas.

4.2 Preparación Tradicional

La población nativa peruana de los Andes centrales utiliza los hipocótilos después de que han sido secados de forma natural, en cantidades superiores a 20 g por día. Los nativos de las tierras altas del Perú recomiendan que la maca se cocine hervida antes de su consumo, ya que la maca fresca puede tener efectos adversos para la salud.

Resulta significativo, desde una perspectiva fitoquímica, que las prácticas tradicionales de secado lento al aire libre sean precisamente las condiciones que promueven la máxima biosíntesis de macamidas. El contenido de macamidas de la maca es, por lo tanto, en parte, un artefacto de la técnica tradicional andina de postcosecha —el mismo método de preparación utilizado medicinalmente durante siglos.

4.3 Documentación Histórica

Durante los últimos 20 años, el interés por la maca ha aumentado en muchas partes del mundo, y desde 2005 la maca se considera uno de los siete productos bandera del Perú. Esta revisión resume el estado actual del conocimiento sobre Lepidium meyenii (maca), una planta crucífera (familia Brassicaceae) que se cultiva exclusivamente a una altitud de 4000 a 4500 m en los Andes centrales del Perú.

5. Constituyentes Clave y Compuestos Activos

Si bien las macamidas son el objeto de este artículo, existen en el contexto de un perfil fitoquímico más amplio. Se han evaluado muchos componentes obtenidos de la maca por sus bioactividades, tales como polisacáridos no amiláceos, glucosinolatos, tiohidantoínas, fitoesteroles, polifenoles y alcaloides. La composición química de la maca varía según los ecotipos, las condiciones de crecimiento y el procesamiento postcosecha, lo que contribuye a su intrincado perfil fitoquímico, que incluye macamidas, macaenos y glucosinolatos, entre otros componentes.

Entre todos estos constituyentes, las macamidas son una serie única de amidas de ácidos grasos de cadena larga, no polares y N-bencílicas, y son responsables de la actividad biológica predominante de la maca.

Se han identificado más de treinta monómeros de macamidas en años recientes; sin embargo, resulta difícil obtener un único monómero de macamida a partir de la planta de maca debido a sus estructuras y características similares.

6. Mecanismos de Acción Establecidos

6.1 Inhibición de la Amida Hidrolasa de Ácidos Grasos (FAAH)

El mecanismo mejor caracterizado de la acción de las macamidas es la inhibición de la enzima amida hidrolasa de ácidos grasos (FAAH, por sus siglas en inglés). La enzima FAAH es responsable de la degradación de endocannabinoides en el sistema nervioso. Estudios previos han demostrado la actividad del extracto de pentano y sus macamidas, los constituyentes lipofílicos más representativos de la maca, en el sistema endocannabinoide como inhibidores de FAAH. Se estudió una de las macamidas más activas, la N-3-metoxibencil-linoleamida, para determinar su mecanismo de interacción con FAAH y si posee actividad inhibitoria sobre la monoacilglicerol lipasa (MAGL), la segunda enzima responsable de la degradación de endocannabinoides.

Se probaron cuatro macamidas a concentraciones entre 1 y 100 μM, utilizando un ensayo de detección de inhibidores de FAAH. Los resultados demostraron actividades inhibitorias de FAAH dependientes de la concentración para las cuatro macamidas probadas. La N-benciloctadeca-9Z,12Z-dienamida demostró la mayor actividad inhibitoria de FAAH, mientras que la N-bencilestearamida presentó la menor actividad inhibitoria.

Las macamidas han demostrado actividad inhibitoria de FAAH. Once de las 19 macamidas reportadas fueron sintetizadas y evaluadas como posibles inhibidores de la enzima humana FAAH; las cinco macamidas más potentes fueron inhibidoras de FAAH (IC50 = 10–17 μM). Estas amidas eran derivados de los ácidos oleico, linoleico y linolénico, y de bencilamina o 3-metoxibencilamina.

Se probaron concentraciones de macamidas de 1 a 100 μM utilizando métodos de ensayo de inhibición de FAAH y MAGL, y no se observó efecto sobre MAGL. Esto indica que la actividad de las macamidas es selectiva hacia FAAH sobre MAGL in vitro.

6.2 Modulación del Sistema Endocannabinoide y Actividad de los Receptores CB1/CB2

Uno de los procesos más estudiados del sistema endocannabinoide es el papel que desempeña la enzima FAAH en la degradación de la anandamida o araquidonoiletanolamida (AEA), uno de los principales endocannabinoides sintetizados por el organismo. La AEA es un neuromodulador a través de su efecto agonista o activador sobre los receptores CB1 y CB2. Además, este endocannabinoide es vital en la creación de memoria y sensaciones como el hambre, los patrones de sueño y el alivio del dolor.

La actividad neuroprotectora de las macamidas N-(3-metoxibencil)oleamida (MAC 18:1), N-(3-metoxibencil)linoleamida (MAC 18:2) y N-(3-metoxibencil)linolenamida (MAC 18:3) se demostró en un entorno neurotóxico causado por la exposición de células de glioblastoma U-87 MG al cloruro de manganeso (MnCl₂). Los efectos neuroprotectores de estas macamidas fueron revertidos por el antagonista de CB1 AM251. Esta reversión mediante un antagonista de CB1 proporciona evidencia mecanística directa de que la acción neuroprotectora involucra la participación del receptor CB1.

6.3 Activación de PPARγ

De manera similar al endocannabinoide análogo AEA, las macamidas interactúan con otros objetivos como PPARγ para regular el metabolismo y la homeostasis energética, la diferenciación celular y la inflamación. Se ha propuesto que el receptor gamma activado por proliferadores de peroxisomas (PPARγ) humano es un objetivo de los cannabinoides. Se observó la activación de PPARγ en respuesta a la exposición de células a MAC 18:2 y MAC 18:3.

6.4 Vías Antiinflamatorias

Se observaron disminuciones significativas en los factores proinflamatorios y en los contenidos de especies reactivas de oxígeno (ROS) en ratones que recibieron tratamiento con N-bencil-(9Z,12Z)-octadecadienamida después de una prueba de natación de 30 minutos, equivalente al efecto de la cafeína. Las macamidas mitigan las ROS producidas por la cadena respiratoria mitocondrial que se acumulan en el músculo esquelético, revirtiendo la fatiga y el daño oxidativo celular.

6.5 Modulación de GPCR

Se ha demostrado que las macamidas tienen actividad agonista y modulan la función de los GPCR asociados con trastornos neurológicos. Cabe destacar particularmente varios estudios que muestran que la macamida N-bencil-9Z,12Z-octadecadienamida tiene una alta afinidad con los GPCR y ejerce efectos terapéuticos en contextos neurológicos.

6.6 Mecanismo Anticonvulsivo

La evidencia experimental sugiere que las neuronas epilépticas están vinculadas al sistema endocannabinoide y que la inhibición de la enzima FAAH podría tener efectos neuroprotectores al aumentar los niveles del endocannabinoide endógeno anandamida. El uso de macamidas como agentes terapéuticos en enfermedades neurológicas ha aumentado en años recientes. Con una estructura similar a la anandamida, varias teorías señalan la interacción FAAH-macamida como una posible causa de la inhibición enzimática de FAAH.

7. Evidencia Científica por Área de Uso

Contexto importante: Las propiedades saludables atribuidas a la maca no están totalmente respaldadas por estudios funcionales y ensayos clínicos. La gran mayoría de la investigación sobre las macamidas como compuestos aislados o semipurificados es preclínica —realizada en modelos de cultivo celular y estudios en animales. Los ensayos clínicos en humanos generalmente han estudiado preparaciones de raíz de maca entera, no aislados de macamidas, lo que dificulta atribuir resultados específicos definitivamente solo a las macamidas. La caracterización química condujo al descubrimiento de nuevos compuestos exclusivos de la maca, como las macamidas, y también otros metabolitos activos como los glucosinolatos, a los cuales se han atribuido los efectos medicinales de la maca, pero que no pueden confirmarse por falta de datos.

7.1 Neuroprotección y Trastornos Neurológicos

Evidencia preclínica/in vitro (fuerza preliminar a moderada):

En años recientes ha aumentado la exploración de los efectos terapéuticos de varios metabolitos extraídos de la maca. Entre los metabolitos secundarios más importantes contenidos en esta planta se encuentran las macamidas, moléculas derivadas de N-bencilamidas de ácidos grasos de cadena larga. Las macamidas se han propuesto como fármacos activos para tratar algunos trastornos neurológicos. Su excelente tolerancia en humanos y baja toxicidad, junto con propiedades neuroprotectoras, inmunopotenciadoras y antioxidantes, las hacen ideales para su exploración como agentes terapéuticos.

Se investigó el mecanismo por el cual el manganeso (Mn) induce daño celular estudiando sus efectos sobre las mitocondrias. Las especies reactivas de oxígeno (ROS) aumentan el calcio intracelular y potencian la apertura de los poros de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP), lo que conduce a una disminución del potencial de membrana mitocondrial (MMP), a la disrupción de las mitocondrias y a la muerte neuronal en trastornos neurodegenerativos. En este estudio, el MnCl₂ a 50 μM fue responsable de la disrupción mitocondrial, la cual fue atenuada por las tres macamidas evaluadas.

Las especies reactivas de oxígeno (ROS) aumentan el calcio intracelular y potencian la apertura de los poros de transición de permeabilidad mitocondrial (MPTP), lo que conduce a una disminución del potencial de membrana mitocondrial (MMP), a la disrupción de las mitocondrias y a la muerte neuronal en trastornos neurodegenerativos.

Se estudiaron los mecanismos de la N-bencil-(9Z,12Z)-octadecadienamida (M 18:2) en la mejora del deterioro cognitivo utilizando un modelo de lesión neural inducida por escopolamina en ratones. Adicionalmente, se utilizó secuenciación de ARNr 16S para estudiar el efecto de M 18:2 sobre la microbiota intestinal. Este estudio vincula la actividad de las macamidas con el eje intestino-cerebro, aunque los hallazgos siguen siendo preclínicos.

Se reportaron los efectos neuroprotectores de la maca en 11 estudios preclínicos. Los estudios in vitro han evaluado diferentes formulaciones de maca, tales como extractos, compuestos aislados (macamidas), fracciones de polisacáridos y glucosinolatos.

Evidencia en humanos/clínica: No existen ensayos clínicos en humanos bien diseñados que hayan investigado los efectos de la maca sobre la función cognitiva, la memoria o la neuroprotección. Revisiones sistemáticas más amplias mencionan la neuroprotección como un beneficio potencial, pero la evidencia sigue limitada a datos preclínicos.

Resumen de la solidez de la evidencia: La neuroprotección por macamidas es un área prometedora con un cuerpo creciente de datos in vitro y en animales, pero no existe evidencia de ensayos clínicos en humanos para las macamidas como compuestos aislados. La evidencia debe caracterizarse actualmente como preliminar.

7.2 Función Sexual y Fertilidad

Evidencia preclínica: Los experimentos en animales sugieren que la maca tiene actividades espermatogénicas y potenciadoras de la fertilidad. Varios estudios in vivo han demostrado que la maca puede mejorar el comportamiento sexual y potenciar efectos similares a los andrógenos en ratas.

Evidencia clínica/en humanos (limitada, mixta):

Una revisión sistemática publicada en PubMed e indexada en la base de datos DARE encontró: cuatro ECA cumplieron con todos los criterios de inclusión. Dos ECA sugirieron un efecto positivo significativo de la maca sobre la disfunción sexual o el deseo sexual en mujeres menopáusicas sanas o en hombres adultos sanos, respectivamente, mientras que el otro ECA no logró demostrar ningún efecto en ciclistas sanos. El ECA restante evaluó los efectos de la maca en pacientes con disfunción eréctil utilizando el Índice Internacional de Disfunción Eréctil-5 y mostró efectos significativos.

Sin embargo, los autores de la revisión fueron explícitos sobre las limitaciones de calidad: los resultados de la revisión sistemática proporcionan evidencia limitada de la eficacia de la maca para mejorar la función sexual. El número total de ensayos, el tamaño total de la muestra y la calidad metodológica promedio de los estudios primarios fueron demasiado limitados para sacar conclusiones firmes. Se justifican estudios más rigurosos.

La maca aumentó el volumen seminal, el conteo de espermatozoides por eyaculado, el conteo de espermatozoides móviles y la motilidad espermática en 9 hombres sanos (de 24 a 44 años de edad) tratados durante 4 meses con raíz de maca gelatinizada a 1500 o 3000 mg/día. Los niveles hormonales séricos de hormona luteinizante, hormona folículo estimulante, prolactina, testosterona y estradiol no se modificaron con el tratamiento con maca.

14 días de suplementación con extracto de maca mejoraron el rendimiento en una prueba contrarreloj de ciclismo de 40 km y el deseo sexual en ciclistas varones entrenados.

Resumen de la solidez de la evidencia: La evidencia clínica sobre la maca y la función sexual es limitada en tamaño muestral y calidad metodológica. Estos estudios examinaron preparaciones de maca entera; la contribución específica de las macamidas a los resultados de la función sexual en humanos no ha sido aislada en ensayos clínicos.

7.3 Resistencia Física y Efectos Antifatiga

Evidencia preclínica (moderada, modelos animales):

La maca se ha utilizado como alimento o medicina popular para mejorar la vitalidad en Perú. Investigaciones previas demostraron que el extracto liposoluble de maca mejoró la capacidad de resistencia en la natación. Las macamidas se consideran los marcadores liposolubles típicos de la maca y han demostrado tener varias propiedades farmacológicas, como la mejora del rendimiento sexual y actividades neuroprotectoras.

Un estudio controlado en animales administró macamidas en dos niveles de dosis: los ratones Balb/c se dividieron en siete grupos: un grupo control, grupos de dosis baja de N-bencillinoleamida, N-benciloleamida y N-bencilpalmitamida, y grupos de dosis alta de estas mismas macamidas. Los grupos de macamidas recibieron los productos comerciales (12 y 40 mg/kg, vía intragástrica), mientras que el grupo control recibió vehículo durante 21 días.

Las macamidas ejercieron efectos neuroprotectores y antiinflamatorios, y mejoraron significativamente la resistencia al ejercicio en ratas al aumentar la expresión de AMPK y sus genes diana antioxidantes asociados. Las macamidas mitigan las ROS producidas por la cadena respiratoria mitocondrial que se acumulan en el músculo esquelético, revirtiendo la fatiga y el daño oxidativo celular. Según las teorías sobre los mecanismos de la fatiga física, la acumulación de metabolitos debido al ejercicio puede causar fatiga mental, y la suplementación con macamidas puede proteger al sistema nervioso central de la excitotoxicidad.

Evidencia clínica (muy limitada): Una revisión sistemática y metaanálisis de 2024 que incluyó 21 estudios (con datos animales y humanos) confirmó el impacto positivo de la maca sobre el rendimiento físico y la resistencia, con tamaños de efecto grandes observados para la resistencia, la fuerza y la reducción de la acumulación de ácido láctico. Este metaanálisis incluyó estudios en animales, lo que limita su aplicabilidad directa a la suplementación en humanos con extractos enriquecidos en macamidas.

Resumen de la solidez de la evidencia: Los efectos antifatiga de las macamidas están respaldados por múltiples estudios en animales e in vitro, con un mecanismo propuesto que involucra la activación de AMPK, la reducción de ROS mitocondriales y vías antiinflamatorias. No existe evidencia en humanos para las fracciones aisladas de macamidas; el cuerpo de evidencia sobre la maca entera en el rendimiento del ejercicio sigue siendo modesto.

7.4 Salud Ósea y Efectos Antiosteoporóticos

Solo evidencia preclínica:

Las macamidas son una clase única de N-bencilamidas de ácidos grasos de cadena larga, no polares, con efectos potenciadores de la fertilidad, neuroprotectores, neuromoduladores, antifatiga y antiosteoporóticos. Estudios en animales han sugerido que la maca roja puede ayudar a mantener la densidad mineral ósea, lo que podría ser relevante para la osteoporosis posmenopáusica. Sin embargo, no existen datos clínicos en humanos para esta indicación.

Resumen de la solidez de la evidencia: Los efectos antiosteoporóticos atribuidos en parte a las macamidas solo están respaldados por datos en animales. Ningún ensayo clínico ha investigado este resultado específicamente para preparaciones enriquecidas en macamidas.

7.5 Actividad Antioxidante

Las macamidas han demostrado actividad antioxidante como una de sus propiedades más conocidas y con gran potencial como agentes terapéuticos; sin embargo, los estudios que investigan esta actividad en humanos son limitados. Se han observado efectos antioxidantes en ensayos in vitro y modelos animales, incluida la reducción del estrés oxidativo inducido por el ejercicio, pero la traducción a resultados clínicos en humanos mediante suplementación específica con macamidas no ha sido establecida.

7.6 Anticonvulsivo / Epilepsia

Un estudio de 2025 examinó macamidas sintéticas en modelos de epilepsia. La epilepsia es un trastorno neurológico crónico que afecta a casi 50 millones de personas en todo el mundo. La evidencia experimental sugiere que las neuronas epilépticas están vinculadas al sistema endocannabinoide y que la inhibición de la enzima FAAH podría tener efectos neuroprotectores al aumentar los niveles del endocannabinoide endógeno anandamida. El uso de macamidas como agentes terapéuticos en enfermedades neurológicas ha aumentado en años recientes. Este trabajo permanece en etapas in silico e in vivo (modelo animal); no existen datos clínicos en humanos para esta aplicación.

7.7 Estado de Ánimo, Energía y Calidad de Vida

Un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo administró preparaciones de maca a una cohorte amplia: un total de 175 participantes recibieron 3 g de placebo, o de extracto de maca negra o roja, diariamente durante 12 semanas. Los resultados primarios fueron los cambios en el deseo sexual, el estado de ánimo, la energía, la puntuación de calidad de vida relacionada con la salud (HRQL) y la puntuación de mal de altura crónico (CMS), o la glucemia, la presión arterial y los niveles de hemoglobina. Los resultados secundarios fueron la aceptabilidad y la seguridad, evaluadas mediante la prueba de Likert y el autorregistro de efectos secundarios. El consumo de extractos secados por aspersión de maca roja y negra resultó en una mejora del estado de ánimo, la energía y el estado de salud, y una reducción de la puntuación CMS. Dado que los ácidos grasos y las macamidas fueron más altos en los extractos secados por aspersión de maca negra que en la maca roja, el contenido diferencial de macamidas podría ser relevante para los resultados observados, aunque no se estableció causalidad específicamente para las macamidas.

8. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas a las Macamidas

Se encontró un total de 57 estudios preclínicos sobre la maca que reportaron uno o más efectos, siendo los más frecuentes los efectos neuroprotectores, antiinflamatorios, inmunorreguladores, antioxidantes, antifatiga y relacionados con la fertilidad. Otros efectos reportados con menor frecuencia incluyen efectos metabólicos, gastrointestinales, cardioprotectores, antihipertensivos, fotoprotectores, anabólicos, hepatoprotectores, proangiogénicos, antitrombóticos y antialérgicos.

Resumiendo los sistemas corporales asociados a la investigación sobre macamidas:

• Sistema Nervioso Central: Neuroprotección mediante agonismo del receptor CB1 e inhibición de FAAH; potencial en modelos de lesión neurodegenerativa e isquémica; modulación de GPCR; función cognitiva en modelos con escopolamina.
• Sistema Endocannabinoide: Inhibición directa de FAAH, aumento indirecto de los niveles de anandamida; activación de PPARγ.
• Sistema Reproductivo: Espermatogénesis, motilidad espermática, deseo sexual —estudiados principalmente mediante preparaciones de maca entera en animales y en ensayos limitados en humanos.
• Músculo Esquelético / Rendimiento Físico: Efectos antifatiga mediante la activación de la vía AMPK, la reducción de ROS mitocondriales y la acción antiinflamatoria.
• Sistema Musculoesquelético: Efectos antiosteoporóticos en modelos animales.
• Sistema Inmunológico: Inmunorregulación reportada en estudios preclínicos.
• Sistema Cardiovascular: Efectos antihipertensivos y antitrombóticos observados en la literatura preclínica; análisis in silico mostró que las macamidas demostraron mayor afinidad por el sitio activo de la renina.

9. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en la Investigación

La maca está disponible comercialmente en varias formas de dosificación, incluyendo polvo, líquido, tabletas y cápsulas.

Se han reportado las siguientes dosis en estudios específicos:

• En un modelo de natación prolongada en ratones, los grupos de macamidas recibieron productos comerciales de macamidas a 12 y 40 mg/kg por sonda intragástrica durante 21 días.
• En un estudio en humanos sobre parámetros seminales, se administró raíz de maca gelatinizada a 1500 o 3000 mg/día a 9 hombres sanos durante 4 meses.
• En un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, 175 participantes recibieron 3 g de placebo, o de extracto de maca negra o roja, diariamente durante 12 semanas.
• En ensayos de inhibición de FAAH, se probaron cuatro macamidas a concentraciones entre 1 y 100 μM.
• Se probaron concentraciones de macamidas de 1 a 100 μM utilizando métodos de ensayo de inhibición de FAAH y MAGL.
• No se reportaron reacciones adversas en un estudio en animales con ratas alimentadas con extracto de maca en dosis de hasta 5 g/kg.

Debe señalarse que la mayoría de los ensayos en humanos han utilizado polvo de raíz de maca entera o extracto gelatinizado estandarizado según el contenido total de macamidas —no fracciones aisladas de macamidas. Hasta la fecha, no se dispone en la literatura revisada por pares de datos de dosificación en humanos específicos para aislados de macamidas.

10. Consideraciones de Seguridad

10.1 Perfil de Seguridad General de la Maca (Fuente Parental)

La maca es generalmente segura, con efectos adversos poco frecuentes, lo cual está respaldado por estudios preclínicos que revelan baja toxicidad y buena tolerancia en humanos.

Se ha reportado que la maca tiene un bajo grado de toxicidad oral aguda en animales y baja toxicidad celular in vitro. No se reportaron reacciones adversas en un estudio en animales con ratas alimentadas con extracto de maca en dosis de hasta 5 g/kg.

No existen reportes de reacciones adversas tras el consumo de Lepidium meyenii como alimento.

10.2 Tolerabilidad Específica de las Macamidas

Las macamidas se han propuesto como fármacos activos para tratar algunos trastornos neurológicos. Su excelente tolerancia en humanos y baja toxicidad, junto con propiedades neuroprotectoras, inmunopotenciadoras y antioxidantes, las hacen ideales para su exploración como agentes terapéuticos. Sin embargo, no se han reportado estudios formales de seguridad clínica específicos para las macamidas en la medida en que se haya establecido un perfil toxicológico integral para las macamidas aisladas.

10.3 Biodisponibilidad de Macamidas Individuales

La administración de una macamida (benziloctadecadienamida) mostró una mayor potencia inhibitoria de la epóxido hidrolasa soluble (sEH) y mejor biodisponibilidad que otras macamidas, así como efectos antinociceptivos persistentes durante más de 6 horas. Las diferencias en la biodisponibilidad entre las distintas estructuras individuales de macamidas son un área activa de investigación.

10.4 Precauciones Relacionadas con el Contenido de Glucosinolatos

Los pacientes con afecciones tiroideas deben evitar la maca, ya que los glucosinolatos consumidos en exceso y combinados con una dieta baja en yodo pueden causar bocio. Esta preocupación se aplica al contenido de glucosinolatos de las preparaciones de maca, no a las macamidas en sí, pero es relevante para los productos a base de maca en los que ambas clases de compuestos están presentes.

10.5 Embarazo y Lactancia

Evitar su uso durante el embarazo y la lactancia debido a la falta de datos de seguridad y eficacia.

10.6 Variabilidad del Producto y Estandarización

Se analizaron treinta y cinco productos comerciales de maca en cuanto a la composición y el contenido de macamidas mediante HPLC-UV/MS. Se encontraron variaciones significativas en el contenido de macamidas en estos productos (69–2738 µg/g). Este rango de aproximadamente 40 veces en el contenido de macamidas entre preparaciones comerciales representa una preocupación práctica importante de seguridad y eficacia, ya que los consumidores no pueden asumir una dosis farmacológicamente activa consistente a partir de los productos etiquetados. Los extractos de raíz de maca purificados a grupos específicos de compuestos bioactivos, incluyendo las macamidas, requieren mayor evaluación por posibles riesgos a la salud. Actualmente se encuentran en desarrollo monografías de calidad individuales de la USP-NF para estos artículos.

10.7 Brechas de Investigación en la Ciencia de la Seguridad

La relación entre las estructuras y los efectos farmacológicos de las macamidas no se ha establecido completamente. Además, se sabe poco sobre sus vías biosintéticas y los mecanismos subyacentes a sus actividades biológicas. Los datos toxicológicos clínicos sistemáticos sobre aislados de macamidas —particularmente en cuanto a farmacocinética, interacciones fármaco-fármaco y seguridad a largo plazo en dosis concentradas— son en gran medida inexistentes en la literatura publicada hasta el momento de redactar este artículo.

11. Fronteras Actuales de Investigación y Brechas de Conocimiento

Las macamidas son una clase única de N-bencilamidas de ácidos grasos de cadena larga, no polares, con efectos potenciadores de la fertilidad, neuroprotectores, neuromoduladores, antifatiga y antiosteoporóticos. Sin embargo, la relación entre las estructuras y los efectos farmacológicos de las macamidas no se ha establecido hasta el momento. Además, se sabe poco sobre sus vías biosintéticas y los mecanismos subyacentes a sus actividades biológicas.

Se demostró que la macamida N-bencil-hexadecanamida (NBH) mejora eficazmente la capacidad de resistencia en ratones al alterar varios marcadores bioquímicos relacionados con la fatiga. Sin embargo, es importante señalar que el mecanismo subyacente a este efecto sigue sin estar claro. Futuros experimentos podrían utilizar técnicas como la transcriptómica o la metabolómica para obtener una comprensión más integral de las vías moleculares involucradas en la actividad antifatiga de las macamidas.

Las prioridades de investigación para las macamidas incluyen: estudios farmacocinéticos formales en humanos; ensayos clínicos de rango de dosis utilizando extractos estandarizados en macamidas; ensayos controlados para diferenciar los efectos de las macamidas de los de otros constituyentes de la maca; y evaluación de seguridad a largo plazo para preparaciones concentradas de macamidas. La síntesis de análogos de macamidas también es un área activa, ya que una macamida sintética originalmente aislada de Lepidium meyenii ha demostrado actividad inhibitoria de FAAH.

Referencias

• Analysis of macamides in samples of Maca (Lepidium meyenii) by HPLC-UV-MS/MS — PubMed
• Macamides present in the commercial maca products and the macamide biosynthesis affected by postharvest conditions — International Journal of Food Properties
• The macamide relieves fatigue by acting as inhibitor of inflammatory response in exercising mice — European Journal of Pharmacology (ScienceDirect)
• Neuroprotective activity of macamides on manganese-induced mitochondrial disruption in U-87 MG glioblastoma cells — PubMed
• Macamides: A review of structures, isolation, therapeutics and prospects — Food Research International (ScienceDirect)
• Effects of macamides on endurance capacity and anti-fatigue property in prolonged swimming mice — PubMed
• Exploring the chemical and pharmacological variability of Lepidium meyenii: a comprehensive review of the effects of maca — Frontiers in Pharmacology (PMC)
• Progress on the Chemical Constituents Derived from Glucosinolates in Maca (Lepidium meyenii) — PMC
• Lepidium meyenii (Maca): a plant from the highlands of Peru — from tradition to science — PubMed
• Ethnobiology and Ethnopharmacology of Lepidium meyenii (Maca), a Plant from the Peruvian Highlands — PMC
• Not All Maca Is Created Equal: A Review of Colors, Nutrition, Phytochemicals, and Clinical Uses — PMC
• Peruvian Maca: Two Scientific Names Lepidium meyenii Walpers and Lepidium peruvianum Chacon — Are They Phytochemically-Synonymous? — PMC
• Inhibition of Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) by Macamides — PubMed
• The Macamide N-3-Methoxybenzyl-Linoleamide is a Time-Dependent Fatty Acid Amide Hydrolase (FAAH) Inhibitor — Molecular Neurobiology (Springer)
• Macamides and their synthetic analogs: Evaluation of in vitro FAAH inhibition — Bioorganic & Medicinal Chemistry (ScienceDirect)
• Macamides as Potential Therapeutic Agents in Neurological Disorders — Neurology International (PMC)
• Anticonvulsant Effects of Synthetic N-(3-Methoxybenzyl)oleamide and N-(3-Methoxybenzyl)linoleamide Macamides — Molecules (MDPI)
• Maca (L. meyenii) for improving sexual function: a systematic review — BMC Complementary Medicine and Therapies (PMC)
• A pilot investigation into the effect of maca supplementation on physical activity and sexual desire in sportsmen — Journal of Ethnopharmacology (ScienceDirect)
• Acceptability, Safety, and Efficacy of Oral Administration of Extracts of Black or Red Maca in Adult Human Subjects: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study — PMC
• Comprehensive Profiling of Macamides and Fatty Acid Derivatives in Maca with Different Postharvest Drying Processes Using UPLC-QTOF-MS — ACS Omega
• Glucosinolate catabolism during postharvest drying determines the ratio of bioactive macamides to deaminated benzenoids in Lepidium meyenii (maca) root flour — Phytochemistry (ScienceDirect)
• The Efficient Synthesis and Anti-Fatigue Activity Evaluation of Macamides — Molecules (MDPI)
• Maca Uses, Benefits & Dosage — Drugs.com Natural Products Database