Reductasa de metionina

Metionina Sulfóxido Reductasa (MSR): Una Referencia Integral

1. Identidad y Clasificación Química

La metionina sulfóxido reductasa (MSR; EC 1.8.4.11 y EC 1.8.4.12) se refiere a una familia de enzimas oxidorreductasas evolutivamente conservadas, dependientes de tiol o selenol, que catalizan la reducción de residuos de metionina oxidada — tanto en formas de aminoácido libre como unidas a proteínas — de vuelta a metionina. En el contexto de la suplementación dietética y la ciencia nutracéutica, el término se usa en dos sentidos interrelacionados: (1) el sistema enzimático endógeno en sí mismo, y (2) compuestos naturales capaces de potenciar o actuar como sustratos dentro del ciclo antioxidante catalítico de la MSR.

La familia de la metionina sulfóxido reductasa (Msr) está compuesta por dos clases de enzimas monoméricas estructuralmente no relacionadas, denominadas MsrA y MsrB, que exhiben estereoselectividades opuestas hacia la función sulfóxido. Las enzimas MsrA reducen el S-epímero de la metionina sulfóxido (S-MetO) y las enzimas MsrB reducen el R-epímero (R-MetO), respectivamente. Las dos clases son, por lo tanto, complementarias — juntas, son capaces de reparar todas las formas diastereoméricas de la metionina oxidada dentro de las proteínas.

Las metionina sulfóxido reductasas incluyen una MSRA y tres proteínas MSRB (MSRB1, MSRB2 y MSRB3) en mamíferos. Una distinción notable dentro de la subclase MsrB es que MSRB1 es el único miembro de la familia MsrB que es una selenoproteína, y contiene un residuo de selenocisteína (Sec) en su sitio activo, además de poseer la mayor actividad de metionina-R-sulfóxido reductasa en comparación con otros miembros que contienen cisteína en lugar de Sec.

El gen humano MSRA (GeneID: 4482) está ubicado en el cromosoma 8, locus 8p23.1, y codifica una proteína de 235 aminoácidos con una masa molecular de 26 kDa denominada Metionina Sulfóxido Reductasa A (MsrA) o péptido-metionina-(S)-S-óxido reductasa (EC 1.8.4.11).

1.1 Nomenclatura y Sinónimos

• MSRA / MsrA: Péptido metionina sulfóxido reductasa A; péptido-metionina-(S)-S-óxido reductasa; EC 1.8.4.11
• MSRB / MsrB: Péptido metionina sulfóxido reductasa B; péptido-metionina-(R)-S-óxido reductasa; EC 1.8.4.12
• MSRB1: También conocida como selenoproteína R (SelR) y selenoproteína X (SelX)
• MSRB2: CBS-1 (proteína de dominio CBS), localizada principalmente en la mitocondria
• MSRB3: Localizada en el retículo endoplasmático y en las mitocondrias
• Sustrato dietético relacionado: S-metil-L-cisteína (SMLC; CAS 1187-84-4), un compuesto natural derivado de alimentos que actúa como sustrato del ciclo catalítico de la MSR

1.2 Fuentes Naturales

La reducción del sulfóxido de vuelta a metionina es catalizada por las metionina sulfóxido reductasas, enzimas presentes en casi todos los organismos, desde microbios hasta seres humanos. Por lo tanto, la enzima endógena no se suplementa externamente en forma aislada; más bien, el interés en la suplementación dietética se centra en compuestos que activan o proporcionan sustrato para el sistema MSR.

El compuesto dietético activador de la MSR más estudiado es la S-metil-L-cisteína (SMLC). La S-metil-L-cisteína se encuentra en cebollas, ajo, col y legumbres, y exhibe actividades antioxidantes, neuroprotectoras y antiobesidad. Una forma de potenciar el sistema antioxidante de la MSRA es mediante la suplementación dietética con S-metil-L-cisteína, presente abundantemente en el ajo, la col y los nabos.

Otro compuesto sustrato es el dimetil sulfuro (DMS). El dimetil sulfuro, un metabolito principal producido por algas marinas, ha surgido como sustrato para la antioxidación catalítica de la MsrA.

2. Biología Estructural y Sitio Activo

Existen dos variantes principales de transcritos de MsrA, denominadas formas larga y corta. La forma larga de MsrA codifica un péptido de 235 aminoácidos que contiene una secuencia de direccionamiento mitocondrial en el extremo N-terminal, una secuencia Gly-Cys-Phe-Trp-Gly que contiene la cisteína catalítica necesaria para su actividad de metionina sulfóxido reductasa, y un dominio de unión a tiorredoxina en el extremo C-terminal. La forma corta de MsrA carece de la secuencia de direccionamiento mitocondrial, pero conserva la secuencia que contiene la cisteína catalítica y el dominio de unión a tiorredoxina.

La forma larga de MsrA se ha localizado en las mitocondrias, el núcleo y el citosol, mientras que la forma corta de MsrA se ha localizado en el núcleo y el citosol.

Las estructuras respaldan un mecanismo único de intercambio tiol-disulfuro que depende de una cisteína esencial como nucleófilo y de residuos conservados adicionales que interactúan con el átomo de oxígeno del grupo sulfóxido.

3. Uso Tradicional e Histórico

La familia de enzimas MSR no se conocía históricamente como ingrediente suplementario en ningún sistema de curación tradicional. Se trata de un descubrimiento de la biología molecular del siglo XX. La primera forma bacteriana fue caracterizada a finales de la década de 1970 y principios de la de 1980, y las formas eucariotas se describieron progresivamente durante las décadas de 1990 y 2000. El gen de esta enzima se ha clonado y secuenciado a partir de diversas células procariotas y eucariotas, y la secuencia de aminoácidos deducida está muy altamente conservada.

Sin embargo, ciertas plantas alimentarias tradicionales que hoy se entiende que son ricas en sustratos de la MSR tienen largas historias de uso medicinal. El ajo (Allium sativum), una de las fuentes dietéticas más ricas de SMLC, se ha documentado en uso a través de tradiciones egipcias, griegas, romanas, chinas e indias (ayurvédicas) durante miles de años, empleado de diversas maneras para fines cardiovasculares, antimicrobianos y metabólicos. El ajo (Allium sativum, Liliaceae) es una fuente rica de compuestos bioactivos y se utiliza en la medicina popular para el tratamiento de diversas enfermedades. El reconocimiento de que componentes específicos de aminoácidos azufrados como la SMLC pueden mediar algunos de estos beneficios a través de la vía catalítica de la MSR es una interpretación científica moderna, no tradicional.

4. Constituyentes Clave y Compuestos Activos

4.1 El Ciclo de Oxidación/Reducción de la Metionina

Los intermediarios reactivos de oxígeno y nitrógeno pueden causar daño a muchos componentes celulares y se han implicado en una serie de enfermedades. Las células han desarrollado una variedad de mecanismos para destruir estas moléculas reactivas o reparar el daño una vez que ocurre. En las proteínas, uno de los aminoácidos más fácilmente oxidados es la metionina, que se convierte en metionina sulfóxido. Una enzima, la péptido metionina sulfóxido reductasa (MsrA), cataliza la reducción de la metionina sulfóxido en las proteínas de vuelta a metionina. Existe evidencia creciente de que la MsrA desempeña un papel importante en la protección de las células contra el daño oxidativo.

La conversión de la metionina a su sulfóxido está mediada por una gran variedad de especies reactivas en un amplio rango de pH. Por ejemplo, el peróxido de hidrógeno reacciona fácilmente con ciertos residuos de metionina en las proteínas incluso a pH 5 o inferior. La oxidación por peróxido de hidrógeno, ácido hipocloroso y otras especies reactivas crea un centro quiral en el azufre, de modo que la metionina sulfóxido producida es una mezcla de los epímeros S y R.

4.2 SMLC como Sustrato Dietético de la MSR

La S-metil-L-cisteína, un análogo natural de la metionina que se encuentra abundantemente en el ajo y la col, puede activar la actividad de Met oxidasa de la MsrA para eliminar radicales libres. Actúa ingresando y amplificando el ciclo redox centrado en la metionina (MCRC, por sus siglas en inglés), en el cual la MsrA cataliza un ciclo repetido de eliminación por oxidación-reducción.

4.3 Dimetil Sulfuro (DMS)

El dimetil sulfuro, un metabolito principal producido por algas marinas, surgió como sustrato para la antioxidación catalítica de la MsrA. La MsrA se une al DMS y promueve su capacidad antioxidante facilitando la reacción del DMS con especies reactivas de oxígeno a través de un intermediario de sulfonio en los residuos Cys72, Tyr103 y Glu115, seguida de la liberación de dimetil sulfóxido.

5. Mecanismos de Acción

5.1 Mecanismo Catalítico

Las MsrA y las MsrB comparten el mismo mecanismo químico, que implica química de ácido sulfénico. El mecanismo incluye tres pasos: (1) formación de un intermediario de ácido sulfénico con la liberación concomitante de 1 mol de metionina por mol de enzima; (2) formación de un enlace disulfuro intramonomérico de Msr; seguido de (3) reducción de la Msr oxidada por la tiorredoxina. Este esquema es coherente con el mecanismo cinético de ambas Msr, que es de tipo ping-pong.

Las metionina sulfóxido reductasas son oxidorreductasas dependientes de tiol (o selenol) que reducen las formas basadas en proteínas y/o libres de Met-S-SO o Met-R-SO a Met. Esta función convierte a estas enzimas en proteínas antioxidantes importantes que pueden proteger contra el estrés oxidativo mediante la oxidación y reducción reversible de la Met.

5.2 Amplificación Antioxidante Catalítica

El aminoácido metionina se oxida fácilmente a metionina sulfóxido, y su reducción es catalizada por la familia de las MSR. Se ha postulado que el ciclo reversible de oxidación-reducción de la metionina que involucra a las MSR actúa como un sistema antioxidante catalítico que protege a las células del daño oxidativo. Debido a que cada molécula de MsrA puede ciclar repetidamente residuos de metionina entre sus formas oxidada y reducida, una sola molécula de enzima puede neutralizar muchas moléculas de especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que le confiere al sistema un carácter antioxidante catalítico — y no meramente estequiométrico.

Muchas proteínas (por ejemplo, GroEL, catalasa y recombinasa) son significativamente más ricas en metionina que otras proteínas bacterianas y, con toda probabilidad, se oxidan bajo estrés oxidativo y son rescatadas mediante la actividad de las enzimas MSR. Por lo tanto, las proteínas MSR no solo reparan el daño oxidativo a los residuos de metionina a través del ciclo de oxidación/reducción, sino que también actúan como eliminadoras de ROS y protegen a las células de un daño oxidativo más generalizado.

5.3 Regulación de la Función Proteica a través del Estado Redox de la Metionina

Más allá de la defensa antioxidante pura, las enzimas MSR participan en la transducción de señales regulatorias. Las Msr pueden regular la función proteica controlando el estado redox de residuos de Met críticos. Un caso de tal regulación involucra a la CaMKII (proteína quinasa II dependiente de calcio/calmodulina): esta proteína se activa por la oxidación de dos residuos de Met en el dominio regulatorio en ausencia de Ca²⁺/CaM, y esta activación es revertida por la MsrA.

Además del citocromo c y la α-cristalina, se han identificado al menos otras 8 proteínas afectadas por la oxidación de metionina que son reparadas por la MsrA. Estas incluyen el canal de potasio shaker, la proteasa del VIH-2, el componente de la partícula de reconocimiento de señal procariota Ffh, la calmodulina, el inhibidor alfa-1-proteinasa, la proteína ribosomal L12, la Hsp21 y la α-sinucleína.

Los residuos de metionina de la Hélice-3, la proteína quinasa II dependiente de Ca²⁺/calmodulina (CamKII), el canal de K⁺ dependiente de voltaje shaker, y los canales de K⁺ Slo1 pueden oxidarse y de esta manera regular su función. Se ha demostrado que la oxidación de un residuo de metionina en el canal de K⁺ dependiente de voltaje shaker interrumpe su inactivación, y este efecto puede revertirse mediante la coexpresión con MsrA.

5.4 Regeneración Dependiente de Tiorredoxina

Los residuos de MetSO pueden ser reducidos por las metionina sulfóxido reductasas, enzimas evolutivamente muy conservadas capaces de reducir la MetSO de vuelta a Met utilizando electrones derivados de la tiorredoxina, la tiorredoxina reductasa y el NADPH. La dependencia de la MSRB1 del selenio es notablemente directa: la expresión y actividad de la MSRB1 dependen de la disponibilidad de selenio en la dieta.

5.5 Papel en la Inmunidad Innata de los Macrófagos

La MSRB1 desempeña un papel en la inmunidad innata al reducir la actina oxidada, lo que conduce a la repolimerización de la actina en los macrófagos. Los hallazgos recientes de que la MSRB1 regula la respuesta de inmunidad innata mediante la oxidación estereoespecífica reversible de Met-R en la actina citoesquelética abrieron nuevas vías para comprender la importancia biológica de la MSRB1 y su papel en la enfermedad.

6. Evidencia Científica por Área de Uso

6.1 Estrés Oxidativo y Envejecimiento

La metionina se encuentra entre los aminoácidos más susceptibles a la oxidación por casi todas las formas de especies reactivas de oxígeno, dando lugar tanto a las formas diastereoméricas S como R de la metionina sulfóxido. Estas modificaciones pueden ser reparadas específicamente por las enzimas péptido metionina sulfóxido reductasa A y B.

La MsrA está estrechamente implicada en la protección contra el estrés oxidativo y en el mantenimiento de las proteínas, lo cual es crítico en el proceso de envejecimiento. Varios estudios han demostrado que la sobreexpresión de MsrA condujo a una mayor resistencia contra el estrés oxidativo, mientras que los mutantes nulos de MsrA son más sensibles al estrés oxidativo.

Un influyente conjunto de experimentos en Drosophila melanogaster mostró que la sobreexpresión de MsrA prolongó la vida útil de las moscas. La sobreexpresión de MsrA en moscas transgénicas las hace más resistentes al estrés oxidativo y aumenta drásticamente su longevidad. Sin embargo, este beneficio de longevidad no se tradujo de manera uniforme en mamíferos. A pesar de su sensibilidad al estrés oxidativo, los ratones mutantes que carecen de MsrA no difirieron de los ratones control en cuanto a su longevidad. Un estudio posterior en ratones transgénicos confirmó un panorama más matizado: estudios previos en Drosophila habían demostrado que el aumento de la expresión de MsrA puede prolongar la longevidad, pero en dos modelos de ratones transgénicos, la expresión elevada de MsrA dirigida específicamente al citosol redujo la tasa de mortalidad relacionada con la edad en ratones hembra cuando se evaluó mediante análisis de Gompertz.

Fortaleza de la evidencia: La evidencia preclínica (en modelos de invertebrados y roedores) es consistente en cuanto a que la expresión de MSR modula la resistencia al estrés oxidativo. Los efectos sobre la longevidad dependen de la especie y del compartimento celular; no se han realizado ensayos clínicos en humanos que evalúen directamente los resultados de longevidad de la regulación al alza de la MSR.

La actividad de la MSR disminuye en la vejez en los mamíferos, y esta disminución de la actividad se asocia con enfermedades relacionadas con la edad.

6.2 Enfermedad Neurodegenerativa — Enfermedad de Alzheimer

Se ha encontrado que la forma sulfóxido comprende entre el 10 y el 50% del Aβ en las placas amiloides del cerebro con EA, aunque es difícil determinar si su existencia en las placas contribuye a la etiología de la EA o resulta del entorno altamente oxidativo alrededor de las placas amiloides.

En pacientes con enfermedad de Alzheimer, la disminución de la actividad de la MSRA coincide con la oxidación de proteínas críticas. A nivel de modelo animal, la ausencia de MsrA modifica las propiedades de solubilidad del Aβ y causa disfunción mitocondrial en un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer. Además, se ha demostrado que la sobreexpresión de MSRB en ratones APP/PS1 reduce la producción de Aβ al disminuir la expresión de APP y BACE1.

El sistema de enzimas MSR, compuesto por MSRA y MSRB, mitiga directa o indirectamente la patogénesis de la EA al revertir la oxidación de los residuos de metionina. Si bien los niveles de las proteínas MSRA y MSRB se reducen en el cerebro envejecido, pueden reducirse en distintos grados en diferentes regiones del cerebro, por ejemplo, el hipocampo frente a la corteza, y la reducción puede ocurrir en momentos diferentes en las distintas regiones del cerebro envejecido.

Fortaleza de la evidencia: Principalmente datos de modelos celulares y de ratón. Los estudios en humanos muestran una reducción correlativa de la actividad de la MSR en cerebros con EA, pero no se han completado ensayos clínicos intervencionistas en pacientes humanos con EA utilizando estrategias dirigidas a la MSR.

6.3 Enfermedad Neurodegenerativa — Enfermedad de Parkinson

La MSRA inhibe el desarrollo de los defectos locomotores y de ritmo circadiano causados por la expresión ectópica de la α-sinucleína humana en el sistema nervioso de Drosophila. Además, la suplementación dietética con S-metil-L-cisteína, presente abundantemente en el ajo, la col y los nabos, puede potenciar el sistema antioxidante de la MSRA.

La suplementación de los alimentos con SMLC alivia el defecto locomotor en animales que expresan la α-sinucleína humana en el sistema nervioso. Este estudio de modelo en Drosophila (Wassef et al., 2007, Journal of Neuroscience) constituye la base experimental principal de la reputación de la SMLC como compuesto dietético potenciador de la MSR en el contexto de la patología similar al Parkinson.

La SMLC protegió contra la despolarización de la membrana mitocondrial inducida por antimicina A y alivió la neurotoxicidad inducida por 1-metil-4-fenilpiridinio (MPP+), destacando la posibilidad de que la suplementación con SMLC contribuya a la desintoxicación del daño mitocondrial.

Se han recopilado estudios en varios sistemas modelo, así como estudios de asociación de todo el genoma, para destacar el papel de la MSRA en la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.

Fortaleza de la evidencia: La evidencia sobre la neuroprotección mediante la activación de la MSR (incluso a través de la SMLC) proviene de modelos invertebrados, cultivos celulares y estudios en roedores. Los datos de asociación de todo el genoma proporcionan evidencia genética circunstancial en humanos. No se han realizado ensayos clínicos controlados en humanos.

6.4 Cristalino Ocular y Formación de Cataratas

El cristalino ocular representa uno de los tejidos más exhaustivamente investigados en cuanto a la función de la MSR. La catarata relacionada con la edad es una opacidad del cristalino, y su etiología está relacionada con el daño por estrés oxidativo. La oxidación de la metionina a metionina sulfóxido es un producto importante del estrés oxidativo que alcanza niveles de hasta el 60% en la catarata, mientras que está esencialmente ausente en los cristalinos transparentes.

La acumulación de metionina sulfóxido es una característica significativa de la catarata humana, y la metionina sulfóxido reductasa A (MsrA), que actúa reparando la Met(O), puede defender a las células del cristalino humano contra la muerte celular inducida por estrés oxidativo. Se encontró que la disminución de los niveles de MsrA se asocia con la pérdida de viabilidad celular, la disminución del potencial de membrana mitocondrial y el aumento de los niveles de ROS en ausencia de estrés oxidativo.

Los niveles de PMSO aumentan en el cristalino ocular con el envejecimiento, y en la catarata humana relacionada con la edad, hasta el 70% de la proteína total del cristalino se convierte en PMSO. La MsrA es necesaria para el mantenimiento de las células del cristalino, la defensa contra el daño por estrés oxidativo, la función mitocondrial y la prevención de la formación de cataratas.

Fortaleza de la evidencia: Datos correlativos sólidos en tejido humano (las muestras de catarata humana muestran una oxidación elevada de Met), con datos mecanísticos sólidos en modelos celulares y de ratón. No existe ningún ensayo intervencionista de suplementación en pacientes con catarata.

6.5 Biología Cardiovascular y Vascular

Se ha observado que la oxidación de la metionina contribuye a la regulación redox de varias proteínas vasculares implicadas en la trombosis y la aterosclerosis, lo que sugiere que la Msr podría controlar vías de señalización específicas mediante la regulación de la oxidación y reducción de la metionina proteica.

En un modelo murino de lesión vascular, la deleción del gen MsrA no afectó el área de las lesiones ateroscleróticas en ratones deficientes en apolipoproteína E, y no tuvo un efecto significativo sobre la susceptibilidad a la trombosis experimental tras una lesión fotoquímica. En contraste, el área neointimal después de la lesión vascular por ligadura completa de la arteria carótida común fue significativamente mayor en los ratones deficientes en MsrA en comparación con los controles. En células de músculo liso vascular aórtico que carecen de MsrA, la proliferación celular aumentó significativamente debido a una transición G1/S acelerada.

La metionina sulfóxido reductasa A elimina catalíticamente especies reactivas de oxígeno y también repara las metioninas oxidadas en las proteínas. El aumento de la MsrA protege a las células y órganos de diversos tipos de estrés oxidativo, mientras que su disminución potencia el daño. La forma miristoilada de la MsrA citosólica se estudió específicamente en un modelo murino de isquemia-reperfusión: aproximadamente el 25% de la MsrA se dirige a las mitocondrias, mientras que el otro ~75% se dirige al citosol y se modifica postraduccionalmente mediante miristoilación. Se utilizaron ratones transgénicos que sobreexpresaban MsrA dirigida a cualquiera de los dos compartimentos en un modelo de Langendorff de isquemia-reperfusión para evaluar la protección cardíaca.

Fortaleza de la evidencia: Solo modelos animales preclínicos. Los resultados indican que la MsrA modula la proliferación de las células musculares lisas vasculares y contribuye a los resultados de isquemia-reperfusión en corazones de roedores, pero no existen datos de ensayos cardiovasculares en humanos.

6.6 Antimicrobiano y Defensa del Huésped

La deleción de msrA en el patógeno intracelular facultativo Salmonella enterica serovar Typhimurium aumentó la susceptibilidad al H₂O₂ exógeno y redujo la replicación bacteriana dentro de macrófagos activados, así como en ratones. Hallazgos comparables se aplican a una variedad de patógenos, incluyendo Staphylococcus aureus, Helicobacter pylori, Fusobacterium nucleatum, y otros.

Desde la perspectiva de la inmunidad del huésped, la MSRB1 desempeña un papel en la inmunidad innata al reducir la actina oxidada, lo que conduce a la repolimerización de la actina en los macrófagos. La implicación es que una actividad adecuada de MSRB1 dependiente de selenio favorece la motilidad de los macrófagos y su función fagocítica.

Fortaleza de la evidencia: La evidencia microbiológica es sólida en cuanto al papel de la MSR en la supervivencia de patógenos bacterianos. La participación de la MSR del huésped en la inmunidad está establecida a nivel celular/molecular, con datos clínicos limitados.

6.7 Transducción de Señales y Regulación de Canales Iónicos

La oxidación y reducción reversible de la metionina desempeñan un papel dinámico en diversas vías de señalización celular. Por ejemplo, los residuos de metionina de la Hélice-3, la CaMKII, el canal de K⁺ dependiente de voltaje shaker, y los canales de K⁺ Slo1 pueden oxidarse y, de este modo, regular su función.

La MsrB1 interactúa con el dominio α-quinasa del TRPM6, pero no afecta la actividad del canal en condiciones normóxicas. El TRPM6 es el principal canal transepitelial de magnesio en el riñón y el intestino, lo que convierte a la MSRB1 en un potencial regulador de la homeostasis sistémica de magnesio bajo condiciones de estrés oxidativo.

7. Sistemas Corporales Asociados a la Función de la MSR

• Sistema Nervioso Central: La MsrA se expresa altamente en el cerebro; se relaciona con el Alzheimer, el Parkinson y la esquizofrenia a través de vías de daño proteico oxidativo. El gen MSRA codifica una enzima que reduce los residuos de metionina oxidada, contribuyendo significativamente a la defensa contra el estrés oxidativo, y este gen se expresa altamente en varias áreas del cerebro.
• Ocular (Cristalino): La MsrA y las tres MsrB se expresan en las células del cristalino humano y protegen contra la formación de cataratas mediante la reparación de proteínas cristalinas oxidadas.
• Cardiovascular: La MsrA está presente en toda la pared vascular y regula la proliferación de las células musculares lisas vasculares y el daño por isquemia-reperfusión.
• Sistema Inmunológico: La MSRB1 (selenoproteína) controla la dinámica de la actina en los macrófagos y las respuestas inmunes innatas.
• Hepático y Renal: La MSRB1 se expresa altamente en el hígado y el riñón, y se localiza en el núcleo y el citosol.
• Mitocondrias: La MSRB2 se localiza principalmente en la mitocondria, donde desempeña un papel en el control de calidad mitocondrial y la fosforilación oxidativa.
• Retina: La MsrA se ha localizado en la retina de mamíferos y se ha demostrado que protege a las células del epitelio pigmentario retiniano contra el estrés oxidativo añadido exógenamente.

8. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas

Las enzimas metionina sulfóxido reductasa en sí mismas no están actualmente disponibles como productos de suplementos dietéticos purificados y aislados. La estrategia de suplementación estudiada en la literatura revisada por pares involucra el consumo de sustratos o activadores naturales de la MSR, principalmente la SMLC.

La S-metil-L-cisteína, presente abundantemente en el ajo, la col y los nabos, se utilizó como suplemento dietético en modelos de Drosophila de la enfermedad de Parkinson, donde la suplementación de los alimentos con SMLC alivió el defecto locomotor en animales que expresan la α-sinucleína humana en el sistema nervioso. En este estudio fundacional en invertebrados (Wassef et al., 2007), la SMLC se proporcionó como mezcla dietética, con cantidades de dosis derivadas de protocolos de alimentación estándar en el sistema experimental de Drosophila; no se reportaron valores de dosificación específicos en mg/kg aplicables a humanos.

En un modelo de cultivo celular de disfunción mitocondrial, la SMLC, abundante en el ajo y la col, pudo activar la actividad de Met oxidasa de la MsrA para eliminar radicales libres, y protegió contra la despolarización de la membrana mitocondrial inducida por antimicina A y alivió la neurotoxicidad inducida por MPP⁺ en células neuronales PC12. Las concentraciones utilizadas en este trabajo in vitro no son directamente traducibles a dosis orales en humanos.

No se ha identificado en la literatura revisada por pares, hasta el momento de la redacción, ningún ensayo clínico en humanos que establezca una dosis terapéutica definida de SMLC o de cualquier suplemento que regule al alza la MSR. Por lo tanto, las recomendaciones cuantitativas de dosificación no pueden establecerse con precisión respaldada por fuentes.

9. Consideraciones de Seguridad e Interacciones

9.1 Dependencia de Selenio de la MSRB1

La expresión y actividad de la MSRB1 dependen de la disponibilidad de selenio en la dieta. Por lo tanto, las condiciones de deficiencia de selenio en la dieta pueden afectar directamente el brazo de reparación del epímero R del sistema MSR. Por el contrario, el consumo excesivo de selenio se asocia con toxicidad conocida en humanos (selenosis), lo que crea una ventana terapéutica estrecha.

9.2 Variación Genética y Complejidad Fenotípica

A diferencia de informes anteriores, los ratones MsrA⁻/⁻ no mostraron evidencia de disfunción neuromuscular ni en animales adultos jóvenes ni en animales de mayor edad, y no se observó diferencia entre los ratones MsrA⁻/⁻ y los controles en cuanto a su vida media o máxima. Por lo tanto, la MsrA regula la sensibilidad al estrés oxidativo en ratones, pero no tiene efecto sobre el envejecimiento según se determinó por la duración de la vida. Este hallazgo ilustra el riesgo de extrapolar en exceso la relevancia de una enfermedad a partir de fenotipos de eliminación de un solo gen.

9.3 Doble Papel de la MsrA como Oxidasa

La capacidad antioxidante de la MsrA puede involucrar una actividad de Met oxidasa que facilita la reacción de la Met con especies reactivas de oxígeno. Este papel catalítico bidireccional significa que, en ciertas condiciones — como la sobreexpresión mitocondrial de MsrA —, la enzima puede paradójicamente aumentar la producción de ROS en lugar de reducirla, una complejidad que se ha documentado en modelos de músculo esquelético.

9.4 SMLC: Perfil de Seguridad Conocido

La SMLC es un aminoácido de origen natural que se encuentra en plantas alimentarias comunes (ajo, col, cebollas, legumbres) y se ha consumido en estas formas sin daño reportado en poblaciones humanas de todo el mundo. No se han identificado en la literatura revisada por pares estudios formales de toxicología en humanos sobre la suplementación específica con SMLC aislada a dosis farmacológicas. La base de evidencia disponible es preclínica.

9.5 Interacción con el Sistema de Tiorredoxina

La función catalítica completa de las enzimas MSR depende del sistema tiorredoxina/tiorredoxina reductasa/NADPH para su regeneración. Las metionina sulfóxido reductasas reducen la MetSO de vuelta a Met utilizando electrones derivados de la tiorredoxina, la tiorredoxina reductasa y el NADPH. Los compuestos o fármacos que interfieren con la actividad de la tiorredoxina reductasa (incluyendo ciertos compuestos de oro y algunos agentes quimioterapéuticos) podrían, en teoría, afectar la regeneración de la MSR y, por lo tanto, su función antioxidante.

9.6 Proliferación del Músculo Liso Vascular

En ratones, la deficiencia de MsrA resultó en un área neointimal significativamente mayor tras la lesión vascular, y en las células de músculo liso vascular aórtico que carecen de MsrA, la proliferación celular aumentó significativamente debido a una transición G1/S acelerada. Estas observaciones, derivadas de modelos murinos, sugieren que la actividad de la MSR podría restringir el crecimiento de las células musculares lisas; las implicaciones clínicas en humanos siguen sin explorarse.

10. Resumen de la Calidad de la Evidencia

La mayor parte de la base de investigación sobre la metionina sulfóxido reductasa en el contexto del envejecimiento, la neurodegeneración y la enfermedad ocular es preclínica. Existe evidencia bioquímica y molecular sólida que establece el papel mecanístico de la enzima en la reparación de proteínas oxidadas en prácticamente todos los organismos aerobios. Se ha demostrado que las modificaciones al sistema antioxidante de la MSR afectan la duración de vida de varios organismos modelo, y en humanos, la oxidación de la metionina en proteínas críticas y las deficiencias del sistema de metionina sulfóxido reductasa se han relacionado con enfermedades relacionadas con la edad, incluyendo el cáncer y las enfermedades neurodegenerativas. Estas relaciones son predominantemente asociativas o se han demostrado en modelos animales/celulares. La traducción de la biología de la MSR a protocolos de suplementación dietética en humanos — a través de compuestos como la SMLC — se encuentra todavía en una etapa temprana y en gran medida preclínica, sin evidencia establecida de ensayos clínicos sobre eficacia o dosificación en humanos.

Referencias

• Wassef R et al. Methionine sulfoxide reductase A and a dietary supplement S-methyl-L-cysteine prevent Parkinson's-like symptoms. J Neurosci. 2007. PubMed PMID 18032652
• Wassef R et al. Methionine Sulfoxide Reductase A and a Dietary Supplement S-Methyl-L-Cysteine Prevent Parkinson's-Like Symptoms. Journal of Neuroscience. 2007.
• Boschi-Muller S et al. The enzymology and biochemistry of methionine sulfoxide reductases. Antioxid Redox Signal. 2005. PubMed PMID 15680231
• Weissbach H et al. Peptide methionine sulfoxide reductase: biochemistry and physiological role. Methods Enzymol. 2001. PubMed PMID 11169920
• Moskovitz J. Peptide methionine sulfoxide reductase: structure, mechanism of action, and biological function. Biochim Biophys Acta. 2002. PubMed PMID 11795868
• Lowther WT et al. Structure and Mechanism of Peptide Methionine Sulfoxide Reductase, an "Anti-Oxidation" Enzyme. Biochemistry. 2000.
• Lavine TF et al. Methionine sulfoxide reductase A is a stereospecific methionine oxidase. PNAS. 2011.
• Salmon AB et al. Lack of methionine sulfoxide reductase A in mice increases sensitivity to oxidative stress but does not diminish life span. FASEB J. 2009. PMC2747676
• Salmon AB et al. Effects of transgenic methionine sulfoxide reductase A (MsrA) expression on lifespan and age-dependent changes in metabolic function in mice. Redox Biol. 2016. PMC5099276
• Petropoulos I, Friguet B. Methionine sulfoxide reductases: relevance to aging and protection against oxidative stress. Biochim Biophys Acta. 2006. PubMed PMID 16803968
• Moskovitz J. Methionine sulfoxide reductases: ubiquitous enzymes involved in antioxidant defense, protein regulation, and prevention of aging-associated diseases. Biochim Biophys Acta. 2005. PubMed PMID 15680229
• Oikonomidi I, Moskovitz J. Genetic regulation of longevity and age-associated diseases through the methionine sulfoxide reductase system. Biochim Biophys Acta Mol Basis Dis. 2019. PubMed PMID 30481589
• Oikonomidi I, Moskovitz J. Genetic regulation of longevity and age-associated diseases through the methionine sulfoxide reductase system. Biochim Biophys Acta. ScienceDirect.
• Nakamura A et al. Role of Oxidative Stress, Methionine Oxidation and Methionine Sulfoxide Reductases (MSR) in Alzheimer's Disease. Antioxidants. 2024. PMC10812627
• Nakamura A et al. Role of Oxidative Stress, Methionine Oxidation and Methionine Sulfoxide Reductases (MSR) in Alzheimer's Disease. Antioxidants. 2024; 13(1):21.
• Jiang S et al. Mitochondrial methionine sulfoxide reductase B2 links oxidative stress to Alzheimer's disease-like pathology. Exp Neurol. 2019. ScienceDirect.
• Moskovitz J. Methionine sulfoxide reductase (Msr) dysfunction in human brain disease. Free Radic Res. 2019;53(11-12).
• Kantorow M et al. Methionine sulfoxide reductase A is important for lens cell viability and resistance to oxidative stress. PNAS. 2004. PMC470730
• Marchetti MA et al. Methionine Sulfoxide Reductases B1, B2, and B3 Are Present in the Human Lens and Confer Oxidative Stress Resistance to Lens Cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005. PMC1351357
• Sreekumar PG et al. Silencing of the methionine sulfoxide reductase A gene results in loss of mitochondrial membrane potential and increased ROS production in human lens cells. Exp Eye Res. 2010. PMC2831415
• Brennan LA et al. TXNL6 Is a Novel Oxidative Stress-Induced Reducing System for Methionine Sulfoxide Reductase A Repair. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2010. PMC2973970
• Brennan LA, Kantorow M. Focus on Molecules: Methionine Sulfoxide Reductase A. Exp Eye Res. 2010. PMC3037450
• Hung RJ et al. Myristoylated methionine sulfoxide reductase A protects the heart from ischemia-reperfusion injury. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2011. PMC3197367
• Bkhalil M et al. Deletion of methionine sulfoxide reductase A does not affect atherothrombosis but promotes neointimal hyperplasia and ERK1/2 signaling. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015. PMC4662651
• Deletion of Methionine Sulfoxide Reductase A Does Not Affect Atherothrombosis. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. AHA Journals.
• Singh VK et al. The Role of Methionine Sulfoxide Reductases in Oxidative Stress Tolerance and Virulence of Staphylococcus aureus and Other Bacteria. Antioxidants. 2018. PMC6210949
• Methionine Sulfoxide Reductases Are Essential for Virulence of Salmonella Typhimurium. PLOS ONE. 2011.
• Scheible M et al. The Fused Methionine Sulfoxide Reductase MsrAB Promotes Oxidative Stress Defense and Bacterial Virulence in Fusobacterium nucleatum. mBio. 2022. PMC9239216
• Cao G et al. Methionine Sulfoxide Reductase B1 (MsrB1) Recovers TRPM6 Channel Activity during Oxidative Stress. J Biol Chem. 2010. PMC2924009
• The selenoprotein methionine sulfoxide reductase B1 (MSRB1). Free Radic Biol Med. 2022. ScienceDirect.
• Cao G et al. Dimethyl sulfide protects against oxidative stress and extends lifespan via a methionine sulfoxide reductase A-dependent catalytic mechanism. Aging Cell. 2017. PMC5334523
• S-methyl-L-cysteine Protects against Antimycin A-induced Mitochondrial Dysfunction in Neural Cells. PubMed PMID 32681247
• S-methyl-L-cysteine Protects against Antimycin A-induced Mitochondrial Dysfunction in Neural Cells. Curr Med Sci. 2020. Springer.
• Effect of S-Methyl-L-Cysteine on Oxidative Stress, Inflammation and Insulin Resistance. PMC4300480
• Lowther WT et al. Methionine sulfoxide reductase A is a stereospecific methionine oxidase. PNAS. 2011. PMC3127874
• Sulfur Amino Acid Restriction alters mitochondrial function depending on tissue, sex, and MsrA status. PMC10775364
• Methionine Sulfoxide Reductase A — an overview. ScienceDirect Topics.
• Methionine in Proteins: It's not just for protein initiation anymore. PMC6446232
• In Vivo Effects of Methionine Sulfoxide Reductase Deficiency in Drosophila melanogaster. PMC6262642
• Molecular Mechanisms of the Methionine Sulfoxide Reductase System from Neisseria meningitidis. PMC6210582