Metilselenocisteína (Se-metilselenocisteína)
Identidad, química y fuentes naturales
La metilselenocisteína (Me-Sec), también conocida como Se-metilselenocisteína (SeMSC), es un análogo de la S-metilcisteína en el que el átomo de azufre se reemplaza por un átomo de selenio. Es un selenoaminoácido —un aminoácido no proteinogénico de origen natural que contiene selenio— y se clasifica como un compuesto orgánico de selenio. Su número CAS es 1464-43-5, su fórmula molecular es C₄H₉NO₂Se y su peso molecular es de 184.08 g/mol. En su forma suplementaria purificada, se presenta como un polvo o gránulos blancos con un olor similar al ajo. El compuesto se menciona más comúnmente en la literatura científica mediante varios sinónimos, entre ellos SeMSC, SeMC, MSeC, Me-Sec, Se-MSC y L-Se-metilselenocisteína, siendo el enantiómero L la forma biológicamente relevante y comercialmente distribuida.
La Se-metilselenocisteína (MSC) es un compuesto de selenio de origen natural que posee propiedades farmacocinéticas muy favorables, con una alta biodisponibilidad por vía oral en humanos. Las especies orgánicas de selenio, incluidos los selenoaminoácidos como la selenometionina (SeMet), la selenocistina (SeCys₂) y la Se-metilselenocisteína (MSC), generalmente ofrecen una mayor bioactividad con menor toxicidad en comparación con las formas inorgánicas, como el selenito (Se IV) y el selenato (Se VI).
Fuentes botánicas naturales
La metilselenocisteína se encuentra en muchas hortalizas: hasta el 80% del selenio total presente en especies de Allium (cebolla, puerro, ajo, ramps) y en especies de Brassica (brócoli, rábano, coles de Bruselas, repollo), así como en el astrágalo lechero (especies de Astragalus, familia Fabaceae), se encuentra en forma de Se-metilselenocisteína. También está presente en la levadura selenizada (Saccharomyces cerevisiae cultivada en un medio con alto contenido de selenio).
El brócoli (Brassica oleracea var. italica) es conocido por su capacidad para acumular altos niveles de selenio, con la mayoría de los selenoaminoácidos en forma de Se-metilselenocisteína. El selenio está presente en los alimentos vegetales en diferentes formas químicas, incluidos los aminoácidos orgánicos que contienen selenio Se-metilselenocisteína (MeSeCys) y su precursor glutamílico, la γ-glutamil-Se-metilselenocisteína (γ-GluMeSeCys), además de las formas inorgánicas selenito y selenato.
Una relación de precursor notable rige la abundancia del compuesto en algunas plantas. En las plantas acumuladoras de selenio, la forma predominante de selenio es la γ-glutamil metilselenocisteína. El compuesto orgánico γ-glutamil metilselenocisteína, presente en hortalizas de las familias brassica y allium, se convierte primero en Se-metilselenocisteína durante la digestión o el procesamiento. En las plantas, la SeMSC es producida por una selenocisteína metiltransferasa específica.
El Astragalus bisulcatus es una especie primaria hiperacumuladora de selenio que crece en suelos con altas concentraciones de selenio, capaz de acumular hasta el 0.6% del peso seco de sus brotes en forma de metilselenocisteína. Esta planta muestra una conversión significativa del selenio inorgánico de las hojas más viejas hacia formas orgánicas, particularmente en sus hojas jóvenes y raíces. Las plantas hiperacumuladoras de selenio evitan la toxicidad del selenio metilando la selenocisteína a metilselenocisteína mediante una enzima única, la selenocisteína metiltransferasa, evitando eficazmente la incorporación errónea de selenocisteína en las proteínas.
Formas y preparaciones comunes
La SeMSC está disponible comercialmente en varias formas. Como suplemento dietético, se comercializa como un aminoácido libre cristalino purificado, típicamente como la sal de clorhidrato de la forma L o como base libre, incorporada en alimentos procesados, cápsulas, tabletas, polvos, geles o líquidos. También se obtiene indirectamente mediante el consumo de plantas enriquecidas con selenio. También está presente en la levadura selenizada (Saccharomyces cerevisiae cultivada en un medio con alto contenido de selenio). La adición de selenio inorgánico al suelo aumenta la expresión del gen de la selenocisteína metiltransferasa en las plantas, un principio aprovechado para biofortificar los cultivos agrícolas con SeMSC.
Descubrimiento e historia científica
Aunque las plantas seleníferas ya se reconocían como tóxicas para el ganado en pastoreo en las Grandes Llanuras de Estados Unidos desde al menos la década de 1930, los compuestos orgánicos de selenio precisos responsables se desconocieron durante décadas. Horn y Jones (1940) fueron los primeros en aislar un compuesto orgánico de selenio a partir de material vegetal; aislaron una mezcla de extractos acuosos de Astragalus pectinatus que consideraron eran los compuestos isomórficos cistationina y Se-cistationina. Más tarde, Trelease et al. (1960) reportaron el aislamiento de Se-metilselenocisteína a partir de Astragalus bisulcatus. Esta publicación de 1960 en Science —que utilizó columnas de intercambio iónico y papel de filtro para separar aminoácidos— identificó dos aminoácidos: la S-metilcisteína y la Se-metilselenocisteína, estableciendo formalmente a la SeMSC como una entidad molecular distinta.
La Se-metilselenocisteína (SeMC) es un compuesto organoselénico de origen natural identificado por primera vez en Astragalus bisulcatus (Trelease et al., 1960). Estudios bioquímicos en especies acumuladoras de Astragalus han mostrado que la Se-metilselenocisteína se forma mediante la metilación de la selenocisteína.
El interés científico en la SeMSC como posible agente promotor de la salud se aceleró considerablemente tras la publicación del ensayo Nutritional Prevention of Cancer (NPC) en 1996, que demostró una reducción en la incidencia de cáncer utilizando levadura enriquecida con selenio. En el ensayo Nutritional Prevention of Cancer, la levadura selenizada resultó en "una reducción en la incidencia de cáncer de próstata y en la incidencia total de cáncer"; estudios anticancerígenos posteriores con selenometionina no mostraron ningún beneficio contra el cáncer; sin embargo, la levadura selenizada contiene tanto selenometionina como metilselenocisteína. Esta discrepancia llevó a los investigadores a investigar si la SeMSC —presente en la levadura enriquecida con selenio junto con la selenometionina— podría explicar los beneficios observados que la selenometionina sola no pudo replicar.
Uso tradicional e histórico
La Se-metilselenocisteína, como compuesto químicamente aislado y nombrado, no tiene un historial documentado de uso tradicional deliberado en ningún sistema establecido de medicina herbal o popular. No se conocía como una entidad química distinta antes de 1960. El contexto tradicional relevante es, por lo tanto, el de las plantas acumuladoras de selenio en las que abunda, particularmente el ajo (Allium sativum) y especies estrechamente relacionadas, que tienen una larga historia de uso culinario y medicinal en muchas culturas, incluidas las tradiciones egipcia antigua, griega, romana, india (ayurveda) y china. Sin embargo, estas tradiciones orientaron su uso hacia la planta entera o sus compuestos volátiles ricos en azufre, sin ningún conocimiento documentado sobre la especiación del selenio o el contenido de SeMSC.
Las poblaciones que vivían en regiones con suelos naturalmente ricos en selenio y que consumían plantas acumuladoras de selenio habrían recibido SeMSC en su dieta sin ninguna intención deliberada. El reconocimiento de este compuesto como una entidad bioactiva es enteramente producto de la química analítica moderna y la bioquímica nutricional, que comenzó en la segunda mitad del siglo XX y se intensificó a partir de la década de 1990 con el surgimiento de la investigación sobre quimioprevención con selenio.
Biosíntesis en plantas y ecología química
Se clonó un ADNc que codifica la selenocisteína Se-metiltransferasa —la enzima clave responsable de la formación de SeMSC— a partir de brócoli, utilizando una sonda del gen de la homocisteína S-metiltransferasa proveniente de Arabidopsis thaliana. La selenocisteína metiltransferasa es la enzima responsable de la biosíntesis de Se-metilselenocisteína a partir de selenocisteína y S-metil-metionina.
Los estudios sobre la distribución de la selenometilselenocisteína y la glutamilselenometilselenocisteína en Astragalus bisulcatus indican que el aminoácido libre es el principal selenoaminoácido en las partes vegetativas, mientras que las semillas son más ricas en el péptido glutamílico. Durante la germinación, el péptido probablemente se hidroliza a Se-metilselenocisteína libre, la cual está presente en plántulas de una semana de edad en cantidades mayores que el péptido, y la cantidad del péptido sigue disminuyendo a medida que crecen las plántulas, de modo que en plantas de un mes de edad el selenio unido a aminoácidos está presente principalmente como Se-metilselenocisteína libre.
El hallazgo de que las plantas acumuladoras y no acumuladoras difieren en su capacidad para sintetizar este metabolito sugiere que este funciona como un metabolito de selenio no tóxico y sin salida en las especies hiperacumuladoras, lo que les permite tolerar niveles de selenio en el suelo que de otro modo serían tóxicos.
Constituyentes clave y compuestos activos
Como entidad molecular única, la SeMSC es en sí misma objeto de estudio, y no un extracto vegetal que contenga múltiples componentes activos. Sin embargo, su actividad biológica está íntimamente relacionada con los metabolitos que genera tras el procesamiento enzimático en tejidos de mamíferos y plantas.
Activación metabólica: la vía del metilselenol
Específicamente, la SeMSC "se convierte, mediante la acción de la β-liasa, en metilselenol y luego en seleniuro de hidrógeno", que también es el metabolito clave derivado de todas las demás formas comunes de selenio. Esta conversión metabólica es fundamental para comprender los efectos biológicos del compuesto. A diferencia de la L-selenometionina y la levadura selenizada actualmente utilizadas en ensayos clínicos de prevención, la MSeC se une poco a las proteínas corporales generales y se activa en un solo paso mediante la β-liasa hacia el presunto metabolito activo, el metilselenol.
Se postula que el metilselenol derivado del metabolismo del selenio es —y la mayoría de la evidencia experimental actual indica que efectivamente es— el metabolito de selenio responsable de la quimioprevención dietética de los cánceres. El metilselenol y otros compuestos de selenio con ciclado redox son casi con certeza responsables de inducir el arresto del ciclo celular y la apoptosis en células cancerosas tanto in vitro como in vivo.
La SeMSC se considera un profármaco porque el compuesto en sí no es tóxico a menos que sea metabolizado por las enzimas quinurenina aminotransferasa 1 (KYAT1), quinurenina aminotransferasa 3 (KYAT3) y cistationina γ-liasa (CTH). En mamíferos, la MSC se metaboliza principalmente mediante la quinurenina aminotransferasa 1 (KYAT1), una enzima multifuncional dependiente de piridoxal 5′-fosfato (PLP).
Una distinción mecanística clave entre la SeMSC y la selenometionina es la directividad de la activación metabólica. Los compuestos de selenio capaces de generar un flujo constante de metabolitos metilados, particularmente las especies monometiladas, tienen probabilidad de poseer un buen potencial quimiopreventivo; la actividad anticarcinogénica es menor en el caso de selenoaminoácidos como la selenocisteína, tras su conversión a partir de selenocistina, que cuentan con un mecanismo de escape mediante la incorporación aleatoria y no estequiométrica en proteínas. La selenometionina puede incorporarse de manera no específica en las proteínas corporales en lugar de la metionina, creando un gran reservorio tisular que no necesariamente genera metabolitos metilados activos. La SeMSC, al carecer de esta vía de incorporación, procede de manera más directa hacia las especies activas.
Precursor γ-glutamílico
Se reporta que la γ-glutamil Se-metilselenocisteína es la principal forma de selenio en el ajo enriquecido con selenio, mientras que la L-selenometionina es la principal forma de selenio en la levadura enriquecida con selenio. Los estudios de laboratorio indican que la γ-glutamil-Se-metil-L-selenocisteína es un agente quimiopreventivo eficaz, que actúa como transportador de la Se-metil-L-selenocisteína.
Mecanismos de acción establecidos
Inducción de apoptosis
Se han propuesto varios mecanismos para la actividad quimiopreventiva del selenio, entre ellos la inducción de apoptosis, la inhibición de la angiogénesis y el arresto del ciclo celular. La SeMSC es un "agente quimiopreventivo que bloquea la progresión del ciclo celular y la proliferación de lesiones mamarias premalignas e induce apoptosis en líneas celulares cancerosas en cultivo." La apoptosis se ha propuesto como el mecanismo más plausible para las actividades quimiopreventivas de los compuestos de selenio. La Se-metilselenocisteína fue más eficiente en la inducción de apoptosis que el selenito, pero fue menos tóxica.
El metilselenol es conocido por su acción para eliminar selectivamente a las células transformadas mediante mecanismos que incluyen un aumento en la formación de especies reactivas de oxígeno, la inducción de daño en el ADN, el desencadenamiento de la apoptosis y la inhibición de la angiogénesis. La SeMSC regula a la baja de manera rápida y específica la expresión de Bcl-2 a nivel transcripcional; la expresión forzada de Bcl-2 atenuó la apoptosis mediada por la combinación de SeMSC y TRAIL, lo que sugiere que la disminución en la expresión de Bcl-2 causada por el tratamiento con SeMSC es fundamental para el aumento de la sensibilidad a TRAIL en células de cáncer renal. Además, los efectos sinérgicos de la SeMSC y el TRAIL resultan de la activación de vías dependientes de caspasas.
Inhibición de la angiogénesis
La angiogénesis se ve afectada por los precursores del metilselenol debido a su inhibición del VEGF en varias líneas celulares cancerosas. Los efectos antiangiogénicos de la MSC dan lugar a la inhibición del crecimiento tumoral, la maduración vascular in vivo y una mayor administración de fármacos anticancerígenos, factores asociados con la sinergia terapéutica in vivo. Este efecto de normalización vascular tumoral —en el que los vasos tumorales caóticos y con fugas se vuelven estructuralmente más regulares— se ha propuesto como un mecanismo mediante el cual la SeMSC podría mejorar la administración de fármacos quimioterapéuticos coadministrados hacia el tejido tumoral.
Arresto del ciclo celular
La MSC es un agente quimiopreventivo prometedor frente a modelos in vivo e in vitro de tumorigénesis mamaria inducida por carcinógenos en ratones y ratas; se ha demostrado que la MSC induce apoptosis tras un arresto del crecimiento celular en la fase S en un modelo de células tumorales epiteliales mamarias de ratón (células TM6) in vitro.
Inhibición de la vía PI3K/Akt
La sinergia entre la SeMSC y el docetaxel en células de cáncer de próstata se asoció con la inducción de muerte celular apoptótica, la cual se relacionó con la activación de la caspasa-3 y la regulación a la baja de la proteína antiapoptótica survivina. Estudios sobre la participación de la vía PI3K en células tumorales mamarias encontraron que la SeMSC inhibió la actividad de la fosfatidilinositol 3-cinasa, lo que contribuye aún más a sus efectos proapoptóticos y antiproliferativos.
Modulación epigenética y de las vías circadianas
Los metabolitos de la SeMSC y la SeMet inhiben la actividad de la HDAC, y el metilselenol es capaz de inhibir la actividad de la PKC mediante modificaciones redox de cisteínas. La metilselenocisteína restablece la expresión rítmica de los genes circadianos y reguladores del crecimiento alterados por la nitrosometilurea in vivo. La expresión de los ARNm de Per2 y DBP disminuyó significativamente en los tumores mamarios desarrollados en ratas con la dieta enriquecida con selenio, lo que sugiere que la elevación inducida por el selenio en la expresión de genes circadianos era incompatible con la carcinogénesis mamaria. Estas observaciones sugieren que Per2 es un objetivo importante de la metilselenocisteína durante la quimioprevención, proporcionando por primera vez un vínculo entre la quimioprevención y el ritmo circadiano.
Vía NF-κB
La mayoría de los agentes quimiopreventivos conocidos, incluidos ciertos compuestos de selenio, suprimen la activación del factor nuclear kappa-B (NF-κB). La selenio metilselenocisteína (Se-MeSeCys) es un selenocompuesto común en la dieta con un efecto quimiopreventivo comprobado; un estudio mostró que el tratamiento de células HepG2 con concentraciones de Se-MeSeCys en el rango de nanomolar a micromolar confiere una protección significativa contra una agresión oxidativa.
Evidencia científica por área de salud
Quimioprevención del cáncer
Evidencia preclínica (modelos animales)
El cuerpo de evidencia más extenso sobre la SeMSC concierne a la quimioprevención del cáncer, y la gran mayoría de esta evidencia proviene de estudios en cultivo celular y en animales. Las actividades quimiopreventivas de la Se-metilselenocisteína se evaluaron en el modelo de tumor mamario inducido por dimetilbenz(a)antraceno (DMBA) en ratas. Los resultados de los experimentos de carcinogénesis mostraron que la eficacia relativa de los cuatro compuestos de selenio evaluados fue: Se-metilselenocisteína mayor que selenito mayor que selenocistina mayor que dimetil selenóxido.
La distinción entre la SeMSC y el ácido metilselenínico en términos de eficacia quimiopreventiva desapareció in vivo, donde se encontró que sus eficacias quimiopreventivas contra el cáncer eran muy similares entre sí, tanto en los modelos de tumor mamario en ratas inducidos con metilnitrosourea como con DMBA. La enzima β-liasa está presente en muchos tejidos; por lo tanto, los animales tienen una amplia capacidad para metabolizar sistémicamente la Se-metilselenocisteína. Por lo tanto, se esperaría que la Se-metilselenocisteína se comportara como el ácido metilselenínico si la β-liasa deja de ser un factor limitante.
Si bien las diferentes formas de selenio varían en su eficacia anticarcinogénica, se ha demostrado que la Se-metilselenocisteína (SeMSC) es uno de los compuestos quimiopreventivos más eficaces en modelos experimentales. Se ha demostrado que la Se-metilselenocisteína tiene propiedades quimiopreventivas en diversos modelos de cultivo celular y modelos animales, y también se ha demostrado que tiene propiedades anticarcinogénicas al inducir el arresto del ciclo celular y la muerte celular apoptótica.
Cáncer de mama
Estudios en modelos de roedores utilizando tumores mamarios inducidos químicamente (modelos con DMBA y NMU) han mostrado consistentemente que la suplementación dietética con SeMSC reduce la incidencia, la carga y la multiplicidad tumoral. En un estudio sobre carcinogénesis mamaria en ratas, la expresión del gen circadiano Per2 disminuyó significativamente en los tumores mamarios desarrollados en ratas con la dieta enriquecida con selenio, pero no en los tumores de las ratas con la dieta control, lo que sugiere que la elevación inducida por el selenio en la expresión de genes circadianos era incompatible con la carcinogénesis mamaria, proporcionando un vínculo entre la quimioprevención y el ritmo circadiano.
Cáncer de próstata
El selenio está siendo evaluado como agente quimiopreventivo en pacientes con cáncer de próstata, colon y pulmón, con resultados prometedores. La metilselenocisteína (MSeC) es un compuesto que contiene selenio; a diferencia de la L-selenometionina y la levadura selenizada actualmente utilizadas en ensayos clínicos de prevención, la MSeC se une poco a las proteínas corporales generales y se activa en un solo paso mediante la β-liasa hacia el presunto metabolito activo, el metilselenol. Muchas observaciones epidemiológicas y ensayos clínicos respaldan la hipótesis de que el selenio protege contra el riesgo de cáncer de próstata.
Un estudio evaluó el tratamiento combinado de metilselenocisteína (MSeC) y docetaxel, y delineó el mecanismo subyacente asociado con la sinergia in vitro observada entre la MSeC y el docetaxel en células de cáncer de próstata. Se encontró que el pretratamiento de las células de cáncer de próstata C2G con MSeC seguido de docetaxel era fundamental para lograr la sinergia en este modelo in vitro.
Cáncer de cabeza y cuello — sinergia antiangiogénica/combinada
La sinergia terapéutica entre el selenoaminoácido de origen natural metilselenocisteína (MSC) y los fármacos anticancerígenos no pudo demostrarse in vitro; se realizaron estudios para investigar el posible papel de la maduración vascular tumoral inducida por MSC y el aumento en la administración del fármaco en la sinergia terapéutica observada in vivo. Se trató a ratones portadores de xenoinjertos subcutáneos de carcinoma escamoso de cabeza y cuello humano FaDu con MSC (0.2 mg/día × 14 días por vía oral). Los efectos antiangiogénicos observados en este modelo preclínico respaldan el concepto de que la SeMSC podría "normalizar" la vasculatura tumoral y, con ello, mejorar la administración de fármacos citotóxicos coadministrados.
Evidencia clínica (en humanos) para la quimioprevención del cáncer
No existen ensayos clínicos controlados y aleatorizados completados y publicados que utilicen SeMSC aislada por sí sola como agente de intervención en la prevención o el tratamiento del cáncer en humanos. La evidencia en humanos es indirecta. En el ensayo Nutritional Prevention of Cancer, la levadura selenizada resultó en "una reducción en la incidencia de cáncer de próstata y en la incidencia total de cáncer"; estudios anticancerígenos posteriores con selenometionina no mostraron ningún beneficio contra el cáncer; sin embargo, la levadura selenizada contiene tanto selenometionina como metilselenocisteína. Esta observación ha llevado a los investigadores a plantear la hipótesis de que la SeMSC —presente en la levadura selenizada pero ausente en las preparaciones puras de selenometionina— pudo haber contribuido a los resultados positivos del ensayo NPC. Sin embargo, esto sigue siendo una hipótesis; el ensayo NPC no fue diseñado para aislar la contribución de la SeMSC, y no puede extraerse ninguna inferencia causal directa únicamente a partir de esos datos.
Casi una docena de ensayos clínicos en humanos con selenometionina y levadura selenizada para la prevención de cánceres sólidos no cutáneos en Norteamérica y países europeos refutaron de manera concluyente su utilidad. Se han articulado dos lecciones a partir de estos ensayos: (1) la hipótesis antioxidante se evaluó en poblaciones inadecuadas por ser suficientes en selenio, y (2) la selección de estas formas de selenio no estaba respaldada por datos de eficacia en cultivo celular ni en animales. Sin embargo, los estudios preclínicos de precursores próximos del metilselenol han mostrado muchos atributos deseables, al involucrar moléculas y vías cruciales en las células epiteliales cancerosas, endoteliales vasculares, inmunitarias e inflamatorias del microambiente tumoral, para su posible uso como agentes quimiopreventivos y terapéuticos.
La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA) concluyó que "dada la ausencia de estudios en humanos sobre la Se-metilselenocisteína, la base de datos relativamente escasa sobre la biodisponibilidad del selenio proveniente de esta fuente y los datos limitados sobre la seguridad de esta fuente en comparación con otros compuestos de selenio, el Límite Superior para el selenio definido por el Comité Científico de Alimentos no puede utilizarse para evaluar su seguridad."
Fuerza de la evidencia para la quimioprevención del cáncer: la evidencia preclínica (modelos animales y cultivo celular) es sustancial y está bien caracterizada mecanísticamente. La evidencia clínica en humanos específica para la SeMSC está ausente. La totalidad de la evidencia es prometedora, pero sigue siendo de carácter preclínico.
Función antioxidante y soporte de selenoproteínas
Se ha demostrado que el selenio es un micronutriente esencial que modula las funciones cardiovascular, inmunitaria, metabólica y tiroidea mediante su incorporación en selenoproteínas como el aminoácido selenocisteína. Las selenoproteínas desempeñan funciones importantes en la biología redox, especialmente aquellas con roles conocidos en la función antioxidante y redox, como las glutatión peroxidasas (GPx), las tiorredoxina reductasas (Txnrd) y la metionina-sulfóxido reductasa (MsrB1).
En un estudio de biodisponibilidad que utilizó Se-metilselenocisteína, dimetil selenóxido y trimetilselenonio como compuestos de partida para administrar selenio, los investigadores midieron la capacidad de estos compuestos para restaurar la actividad de la glutatión peroxidasa en animales con deficiencia de selenio. Los tres compuestos fueron capaces de restaurar completamente esta enzima, aunque con un amplio rango de eficiencia (Se-metilselenocisteína mayor que dimetil selenóxido mayor que trimetilselenonio).
La MeSeCys se incorporó a la selenoproteína P en una proporción ligeramente mayor o comparable a la de la selenometionina, pero menor que la del selenito, en estudios con ratas que utilizaron trazadores de isótopos estables.
Fuerza de la evidencia: la evidencia mecanística proveniente de modelos animales respalda a la SeMSC como una fuente biodisponible de selenio capaz de sostener la actividad antioxidante de las selenoproteínas. Faltan estudios directos en humanos específicos sobre la SeMSC en relación con parámetros antioxidantes.
Sistema cardiovascular
En los alimentos, el selenio puede encontrarse en formas orgánicas, incluidas la metilselenocisteína y la γ-glutamil metilselenocisteína. La relevancia cardiovascular del selenio en general —y de la SeMSC como fuente dietética de selenio en particular— opera a través del papel más amplio de las selenoproteínas en la protección del sistema cardiovascular frente al estrés oxidativo. El selenio es un elemento esencial involucrado en diversos procesos biológicos en casi todos los tejidos de animales y humanos, incluida la protección contra el estrés oxidativo en el sistema cardiovascular. Ningún estudio clínico ha aislado específicamente los efectos cardiovasculares de la suplementación con SeMSC. La evidencia en este ámbito se extrapola a partir de la bioquímica general del selenio.
Fuerza de la evidencia: indirecta y extrapolada; no se identificaron ensayos clínicos en humanos específicos sobre la SeMSC en relación con el sistema cardiovascular en la literatura.
Neuroprotección
El selenio demuestra propiedades protectoras en enfermedades neoplásicas y cardiovasculares, y su insuficiencia en humanos se ha asociado con un mayor riesgo de enfermedad de Alzheimer y de Parkinson. En investigaciones basadas en células, se ha estudiado la SeMSC en líneas celulares de neuroblastoma. La apoptosis de las células tumorales es beneficiosa porque puede detener el crecimiento celular y disminuir la metástasis de los tumores; sin embargo, la muerte celular excesiva e inapropiada puede causar enfermedades neurológicas como el Alzheimer y el Parkinson. En células de neuroblastoma SH-SY5Y y N2a, la SeMSC a 1 μM demostró efectos sobre proteínas relacionadas con la apoptosis, modulando las proporciones de Bcl-2/Bax, lo que sugiere un posible papel neuroprotector, aunque esta evidencia es enteramente in vitro.
Fuerza de la evidencia: solo datos preliminares in vitro. No existe evidencia clínica en humanos sobre la neuroprotección específica de la SeMSC.
Función inmunitaria
El selenio modula la función inmunitaria mediante su incorporación en selenoproteínas. Se esperaría que la SeMSC, como fuente orgánica biodisponible de selenio, contribuyera a la síntesis de selenoproteínas relevantes para la función inmunitaria, pero ningún ensayo clínico ha evaluado específicamente la suplementación con SeMSC en relación con parámetros inmunitarios en humanos. Este ámbito solo está respaldado por razonamiento mecanístico y por la bioquímica general del selenio.
Biodisponibilidad y farmacocinética
La Se-metilselenocisteína es un compuesto de selenio de origen natural que posee propiedades farmacocinéticas muy favorables, con una alta biodisponibilidad por vía oral en humanos. En un estudio in vitro de permeabilidad de membrana utilizando células Caco-2, la selenometionina y la Se-metilselenocisteína se transportaron de manera más eficiente que los demás bioselenocompuestos evaluados.
La MSC posee una alta biodisponibilidad en humanos y presenta propiedades farmacocinéticas favorables, con una vida media corta y un bajo riesgo de selenosis crónica. Esta vida media corta la distingue de la selenometionina. La selenometionina se incorpora de manera no específica en las proteínas en lugar de la metionina, proporcionando un almacenamiento reversible de selenio en órganos y tejidos —un efecto que prolonga la vida media biológica del selenio derivado de la selenometionina, pero que también significa que no puede generar directamente metabolitos monometilados a menos que primero sea procesado a través de la vía de transulfuración. La SeMSC carece de esta incorporación no específica en proteínas, y su ruta metabólica más directa hacia el metilselenol se considera una ventaja farmacocinética para aquellas aplicaciones que requieren la generación de especies activas de selenio metilado.
Un estudio en el que pacientes con cáncer fueron tratados por vía oral con selenito de sodio (SS), L-selenometionina (SeMet) o Se-metilselenocisteína (MSC) a 400 µg/día durante 28 días buscó investigar cómo estas formas químicas de selenio afectan la distribución del selenio plasmático, con el objetivo de identificar el compuesto de selenio más eficaz para una expresión óptima de selenoproteínas. Las mediciones de selenio total en muestras de plasma recolectadas antes y después de 4 semanas de tratamiento mostraron que los niveles medianos de selenio total aumentaron significativamente, particularmente cuando se administró SeMet. Este hallazgo indica que la selenometionina eleva el selenio plasmático total más que la SeMSC a dosis equivalentes, lo cual es congruente con su incorporación proteica no específica, mientras que la SeMSC proporciona una ruta más directa hacia los metabolitos activos sin una gran acumulación tisular.
Formas de dosificación y dosis reportadas
Las dosis de SeMSC en entornos de investigación varían considerablemente según el contexto experimental. Las siguientes dosis se reportan directamente en las fuentes citadas:
- En un modelo de xenoinjerto en ratones de carcinoma escamoso de cabeza y cuello, la MSC se administró a 0.2 mg/día × 14 días por vía oral.
- En un estudio de toxicidad subcrónica para caracterizar la toxicidad de la MSC, se administraron a ratas CD dosis diarias por sonda gástrica de 0, 0.5, 1.0 o 2.0 mg/kg/día (0, 3, 6 o 12 mg/m²/día), y a perros beagle dosis diarias por sonda gástrica de 0, 0.15, 0.3 o 0.6 mg/kg/día (0, 3, 6 o 12 mg/m²/día) durante 28 días.
- El estudio de toxicidad de dosis repetidas indicó poca toxicidad sistémica de la SeMC en niveles supernutricionales de 0.5, 0.7 y 0.9 mg/kg de peso corporal/día tras 90 días de exposición oral.
- En un estudio en humanos con pacientes con cáncer, la MSC se administró por vía oral a 400 µg/día durante 28 días junto con formas de selenio de comparación.
- Para uso terapéutico (en contraposición al quimiopreventivo) en modelos animales preclínicos, se utilizaron dosis diarias aproximadamente 72 veces más altas que la dosis quimiopreventiva de 200 µg/día de selenometionina con MSC, para obtener una concentración umbral de selenio plasmático de 15 μM.
- En cultivo celular, se utilizó SeMSC a 1 μM para tratar células de neuroblastoma.
No existe una Ingesta Diaria Recomendada (RDA) ni un nivel máximo de ingesta tolerable (UL) establecidos específicamente para la SeMSC como suplemento, distintos del UL general para el selenio. Los valores de referencia dietética para el selenio de la Oficina de Suplementos Dietéticos de los NIH se aplican a la ingesta total de selenio proveniente de todas las fuentes, no específicamente a la SeMSC.
Consideraciones de seguridad
Toxicidad aguda
La SeMC, con una Dosis Letal Media (LD₅₀) de 12.6 y 9.26 mg/kg de peso corporal en ratones hembra y macho respectivamente, muestra un alto potencial de riesgo para la salud bajo exposición oral aguda. Estos valores indican que la exposición aguda a dosis altas es peligrosa, lo cual es congruente con la toxicología general de los compuestos de selenio. Sin embargo, las dosis a las que se observa toxicidad aguda están muy por encima de cualquier nivel de ingesta suplementaria o dietética propuesto.
Toxicidad subcrónica
El estudio tuvo como objetivo evaluar la seguridad de la SeMC y proporcionar la Ingesta Diaria Aceptable (IDA) para su uso en la dieta humana. Una batería de pruebas que incluyó el ensayo de Ames, el ensayo de micronúcleos y el ensayo de malformación de esperma en ratones sugirió que la SeMC no era genotóxica. El estudio de dosis repetidas indicó poca toxicidad sistémica de la SeMC en niveles supernutricionales (0.5, 0.7, 0.9 mg/kg de peso corporal/día) tras 90 días de exposición oral.
Genotoxicidad
Una batería de pruebas que incluyó el ensayo de Ames, el ensayo de micronúcleos y el ensayo de malformación de esperma en ratones sugirió que la SeMC no era genotóxica. Este es un hallazgo significativo en términos de seguridad, particularmente para un compuesto propuesto para la quimioprevención del cáncer.
Toxicidad dependiente de la especiación
La toxicidad del selenio depende de su especiación química. En general, las especies inorgánicas de selenio, como el selenito, son más tóxicas que las especies orgánicas de selenio, como la selenometionina, y los compuestos de selenio de origen natural son menos tóxicos que los compuestos de selenio artificiales. La SeMSC se posiciona favorablemente dentro de los compuestos orgánicos de selenio en términos de perfil toxicológico agudo, aunque no está exenta de toxicidad en dosis excesivas. La incorporación excesiva de selenoaminoácidos en proteínas puede provocar malformación estructural o pérdida de actividad enzimática en algunas proteínas que contienen azufre, debido al reemplazo del azufre en los grupos sulfhidrilo o tioles por selenio. La SeMSC, en cambio, no se incorpora en las proteínas de esta manera no específica, lo cual se considera una ventaja de seguridad.
Posición regulatoria de la EFSA
La EFSA concluyó que "dada la ausencia de estudios en humanos sobre la Se-metilselenocisteína, la base de datos relativamente escasa sobre la biodisponibilidad del selenio proveniente de esta fuente y los datos limitados sobre la seguridad de esta fuente en comparación con otros compuestos de selenio, el Límite Superior para el selenio definido por el Comité Científico de Alimentos no puede utilizarse para evaluar su seguridad." Esta evaluación regulatoria subraya la incompletitud del conjunto de datos de seguridad en humanos y la imposibilidad de aplicar directamente los límites superiores de selenio existentes —establecidos en gran medida a partir de datos sobre formas inorgánicas y selenometionina— a la SeMSC.
Riesgo de selenosis crónica
La selenosis crónica es un grupo de enfermedades asociadas con una amplia gama de síntomas, desde pérdida de cabello, problemas óseos y articulares, hasta daño celular por especies reactivas de oxígeno que aumentan el alto riesgo de cáncer. La MSC presenta propiedades farmacocinéticas favorables, con una vida media corta y un bajo riesgo de selenosis crónica en comparación con compuestos de selenio que se acumulan en los tejidos, como la selenometionina. La vida media corta y la ausencia de incorporación proteica no específica se consideran factores que reducen, pero no eliminan, el riesgo de toxicidad acumulativa de selenio con el uso crónico de SeMSC.
Interacciones
No se han identificado estudios específicos de interacción farmacocinética fármaco-fármaco con SeMSC en la literatura revisada por pares. El contexto de interacción farmacológicamente más relevante identificado en la investigación preclínica es la combinación con agentes quimioterapéuticos. Los efectos antiangiogénicos de la MSC dan lugar a la inhibición del crecimiento tumoral, la maduración vascular in vivo y una mayor administración de fármacos anticancerígenos, factores asociados con la sinergia terapéutica in vivo, lo que sugiere que la SeMSC a dosis terapéuticas podría alterar la farmacodinámica de los fármacos citotóxicos coadministrados en contextos oncológicos. La sinergia entre la SeMSC y el docetaxel se asoció con la inducción de muerte celular apoptótica, la activación de la caspasa-3 y la regulación a la baja de la proteína antiapoptótica survivina en líneas celulares de cáncer de próstata. Estas interacciones actualmente solo se han caracterizado en modelos preclínicos.
Como compuesto de selenio, la SeMSC también posee el potencial general de interactuar con otros antioxidantes (por ejemplo, vitamina C, vitamina E) y con compuestos que afectan el metabolismo del glutatión, aunque la significancia clínica de estas interacciones específicamente para la SeMSC no se ha establecido en estudios en humanos.
Resumen de la fuerza de la evidencia por área
- Quimioprevención del cáncer (mama, próstata, colon): respaldada mecanísticamente por datos de cultivo celular y modelos animales; no existen ensayos clínicos aleatorizados completados en humanos que utilicen SeMSC aislada. La evidencia es preclínica.
- Sinergia antiangiogénica/quimioterapia combinada: demostrada en modelos preclínicos de xenoinjertos animales; no hay datos en humanos.
- Soporte antioxidante/de selenoproteínas: respaldado por estudios de biodisponibilidad en animales y datos mecanísticos; se ha confirmado una alta biodisponibilidad por vía oral en los datos farmacocinéticos humanos disponibles, pero faltan ensayos con desenlaces clínicos.
- Neuroprotección: solo datos preliminares in vitro.
- Función cardiovascular e inmunitaria: inferida a partir de la biología general del selenio; no hay estudios en humanos específicos sobre la SeMSC.
- Seguridad: los estudios de toxicología animal sugieren baja genotoxicidad y una toxicidad subcrónica manejable en dosis supernutricionales; faltan datos de seguridad en humanos, y la EFSA ha señalado explícitamente esta brecha.
Referencias
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