N-Acetil Carnosina

N-Acetil Carnosina: Una Referencia Integral

1. Identidad, Química y Fuentes Naturales

La N-Acetil Carnosina (también escrita como N-acetilcarnosina o acetilcarnosina; abreviada NAC en la literatura oftalmológica — aunque esta abreviatura también se utiliza para el compuesto estructuralmente no relacionado N-acetilcisteína, y no debe confundirse con este) es un derivado dipeptídico de origen natural que pertenece a la familia de dipéptidos que contienen histidina (HCD).

(cite index="7-3">N-Acetilcarnosina o Acetilcarnosina (NAC) es un compuesto de origen natural químicamente relacionado con el dipéptido carnosina. (cite index="7-4,7-5">La estructura molecular de la NAC es idéntica a la de la carnosina, con la excepción de que porta un grupo acetilo adicional. La acetilación hace que la NAC sea más resistente a la degradación por la carnosinasa, una enzima que descompone la carnosina en sus aminoácidos constituyentes, beta-alanina e histidina.

• Nombre sistemático / IUPAC: N-acetil-β-alanil-L-histidina (también escrito como Nα-acetil-L-carnosina o N-acetil-β-alanil-L-histidina)
• Número de registro CAS: 56353-15-2
• Fórmula molecular: (cite index="1-5">C₁₁H₁₆N₄O₄
• Molécula precursora: (cite index="1-1">La L-Carnosina (β-alanilhistidina) es una molécula dipeptídica compuesta de β-alanina e histidina.
• Relación con la carnosina: (cite index="9-3">La N-acetilcarnosina es la forma acetilada de la carnosina, en la cual la β-alanina está acetilada.

(cite index="7-6">La carnosina y los derivados metabólicos de la carnosina, incluida la NAC, se encuentran en una variedad de tejidos, pero particularmente en el tejido muscular. (cite index="10-1">La N-acetil-L-Carnosina es un dipéptido y forma acetilada de la L-carnosina que se ha encontrado en el corazón y el músculo esquelético, y tiene actividades antioxidantes y anticataratas. El compuesto precursor carnosina está presente (cite index="61-3">en concentraciones particularmente altas en el cerebro (0.7–2.0 mM), así como en los músculos cardíaco y esquelético (hasta 20 mM).

La NAC se describe en PubChem (Compound ID 9903482) como N-Acetil-L-carnosina. (cite index="5-1">La N-Acetil-L-carnosina es un dipéptido natural que contiene imidazol y que tiene actividades antioxidantes en las células. (cite index="5-9">Es un dipéptido compuesto de carnosina acetilada, que resulta de interés en la investigación bioquímica por sus propiedades antioxidantes y su capacidad para quelar iones metálicos.

1.1 Preparaciones y Formas Comunes

La N-Acetil Carnosina está disponible comercialmente en dos formas principales:

• Gotas oftálmicas (tópicas): La principal aplicación investigada. (cite index="13-7">Es un ingrediente en gotas oftálmicas que se comercializan como suplemento dietético (no como fármaco) y que se han promovido para la prevención y el tratamiento de cataratas. (cite index="19-2">Los científicos desarrollaron gotas oftálmicas lubricantes (Can-C™) diseñadas como un profármaco de L-carnosina al 1% de N-acetilcarnosina (NAC), que contiene un compuesto mucoadhesivo a base de celulosa combinado con promotores de absorción corneal en un sistema de liberación sostenida del fármaco.
• Cápsulas/tabletas orales: (cite index="71-12">Las cápsulas, tabletas y el polvo a granel están todos disponibles comercialmente. La NAC también se formula comúnmente junto con su compuesto precursor L-carnosina en suplementos orales.
• Preparaciones cosméticas tópicas: (cite index="55-6">En 2006, Babizhayev informó que el peptidomimético relacionado con la L-carnosina, la N-acetilcarnosina (N-acetil-beta-alanil-L-histidina), puede actuar como una versión estable de liberación programada (portadora) de la L-carnosina en preparaciones cosméticas, incluidos los lubricantes.

(cite index="19-3">Solo la forma isomérica L natural de la materia prima de NAC fue sintetizada específicamente en la instalación cGMP y empleada para la fabricación de las gotas oftálmicas Can-C™, lo que distingue al producto de grado farmacéutico de algunas preparaciones disponibles comercialmente que pueden utilizar mezclas isoméricas D/L.

2. Antecedentes Históricos y el Descubrimiento de la Carnosina

La historia de la N-Acetil Carnosina es inseparable de la historia de su compuesto precursor, la carnosina, que fue el primer dipéptido bioactivo de origen natural en ser identificado. (cite index="57-1,57-2">La carnosina fue descubierta por primera vez en 1900 por V.S. Gulewitch, un químico ruso, durante su búsqueda de compuestos no proteicos que contenían nitrógeno no identificados en el extracto de carne de Liebig. (cite index="63-1,63-2,63-3,63-4,63-5">El dipéptido carnosina se descubrió hace más de 100 años durante un estudio realizado por Gulewitsch y Amiradžibi, ambos trabajando en el Laboratorium der Universität Charkow (Ucrania), en el cual se analizó un extracto de carne. Al final del análisis se obtuvieron diferentes compuestos desconocidos que contenían nitrógeno, incluida la carnosina. Con base en la muestra analizada (carne picada), la molécula fue nombrada "carnosina", proveniente del latín caro, carnis (carne).

(cite index="19-5">La carnosina (β-alanil-L-histidina) fue el primer y más simple ejemplo de péptidos biológicamente activos (en realidad un dipéptido), abriendo la larga lista de reguladores naturales del metabolismo, ampliamente distribuidos, de proteínas y péptidos. (cite index="56-1">Aislada y caracterizada por primera vez en 1900 por Gulewitsch, la carnosina es un dipéptido comúnmente presente en el tejido de mamíferos, y en particular en las células del músculo esquelético; es responsable de una variedad de actividades relacionadas con la desintoxicación del organismo de especies de radicales libres y de los subproductos de la peroxidación de los lípidos de membrana.

(cite index="40-8">Desde su descubrimiento en 1900, se han atribuido numerosos beneficios terapéuticos a la administración exógena de L-carnosina; entre ellos se encuentran propiedades antienvejecimiento, anticancerígenas y anticataratogénicas.

La N-Acetil Carnosina como entidad farmacológica distinta se llevó formalmente a la atención científica en el contexto de la oftalmología. (cite index="64-10">La N-Acetilcarnosina (NACS), un profármaco de la L-carnosina, fue reconocida por primera vez en 1996 por su potencial para tratar enfermedades oftálmicas asociadas con el estrés oxidativo (por ejemplo, cataratas, uveítis y degeneración retiniana). La publicación fundacional de 1996 de Babizhayev et al. en Clinica Chimica Acta estableció el concepto de profármaco para uso oftálmico. (cite index="22-14">Tres ensayos clínicos proporcionaron posteriormente evidencia de apoyo a su eficacia en el tratamiento de cataratas, aunque esta evidencia fue posteriormente evaluada de manera crítica (véase la Sección 5).

(cite index="78-3">La carnosina, su metabolito la N-acetilcarnosina, y el derivado sintético zinc-L-carnosina han estado ganando popularidad recientemente como suplementos en la medicina humana.

3. Constituyentes Clave y Compuestos Activos

La N-Acetil Carnosina funciona principalmente como un profármaco de la L-carnosina. No ejerce por sí misma sus principales efectos biológicos de forma aislada; más bien, su importancia radica en su capacidad para transportar L-carnosina a compartimentos biológicos específicos —especialmente la cámara anterior del ojo— donde la administración directa de carnosina no es factible.

3.1 La Relación de Profármaco con la L-Carnosina

(cite index="15-7,15-8,15-9,15-10">La aplicación tópica de carnosina sobre la superficie ocular no da lugar a la penetración en el ojo. Por ello, se ha desarrollado un vehículo, denominado N-acetilcarnosina (NAC). Cuando la NAC se instila en el ojo, penetra en la cámara anterior del ojo a través de la córnea. El metabolismo posterior de la NAC dentro del ojo produce L-carnosina, el fármaco activo.

(cite index="11-2">Babizhayev sugirió que la N-acetilcarnosina, que no es susceptible a la acción de la carnosinasa sérica, podría ser útil como profármaco, ya que el grupo acetilo aparentemente se escinde con facilidad de manera intracelular para liberar carnosina, la cual ejerce entonces sus efectos anticataratogénicos, probablemente a través de una combinación de actividades antioxidantes y antiglicantes. (cite index="11-3">Se cree que hay poca actividad de carnosinasa en el cristalino del ojo.

3.2 Resistencia a la Carnosinasa

Una justificación farmacológica central para el uso de la NAC en lugar de la L-carnosina es su resistencia a la degradación enzimática. (cite index="76-1,76-2">La degradación de la carnosina ocurre en el suero y los tejidos a través de la hidrólisis, catalizada únicamente por la enzima carnosinasa. Existen dos isoformas humanas de la enzima carnosinasa: la carnosinasa sérica (CN1) y la carnosinasa tisular (CN2). (cite index="74-1">En humanos, después del consumo oral y la absorción hacia la circulación, la carnosina se hidroliza rápidamente por la carnosinasa sérica (CN1), lo que resulta en una vida media corta (1.20 ± 0.36 min). El grupo acetilo de la NAC le confiere resistencia a esta hidrólisis enzimática, (cite index="7-4,7-5">lo que hace que la NAC sea más resistente a la degradación por la carnosinasa, una enzima que descompone la carnosina en sus aminoácidos constituyentes, beta-alanina e histidina.

4. Mecanismos de Acción

La actividad biológica de la N-Acetil Carnosina se atribuye tanto a sus propias propiedades fisicoquímicas como —tras la desacetilación intracelular— a las acciones multimodales bien caracterizadas de la L-carnosina. (cite index="78-4">Estas moléculas tienen una amplia gama de efectos —principalmente con propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, antiglicantes, anticarbonilantes, reguladoras del calcio, inmunomoduladoras y quelantes.

4.1 Actividad Antioxidante y Eliminación de Radicales Libres

(cite index="7-7">La carnosina y sus derivados tienen distintos grados de actividad como eliminadores de radicales libres. (cite index="49-10">La L-carnosina actúa como eliminador de aldehídos y de especies reactivas de oxígeno (ROS) en entornos acuosos y lipídicos, previniendo el daño inducido por ROS a las biomoléculas.

La NAC se destaca particularmente por su eficacia en entornos de fase lipídica. (cite index="13-6">Se ha sugerido que la NAC es particularmente activa contra la peroxidación lipídica en las diferentes partes del cristalino del ojo. (cite index="65-11">La N-acetilcarnosina tiene potencial como antioxidante universal in vivo debido a su capacidad para proteger contra el estrés oxidativo en la fase lipídica de las membranas celulares biológicas y en el entorno acuoso mediante una conversión intraocular gradual en L-carnosina.

(cite index="10-2">Reduce la acumulación de malondialdehído (MDA) inducida por hierro y ascorbato en liposomas cuando se utiliza en concentraciones de 10 y 20 mM.

4.2 Antiglicación y Transglicación

(cite index="37-1,37-2,37-3,37-4">La glicación de proteínas, que promueve la agregación, implica la reacción no deseada de productos de oxidación de carbohidratos con proteínas. La glicación de la α-cristalina del cristalino ocurre in vivo y puede contribuir a la cataratogénesis. Los compuestos antiglicantes como la carnosina pueden ser preventivos, y se ha observado que la carnosina revierte la opacidad del cristalino en ensayos humanos. El mecanismo de esta observación puede involucrar la capacidad de la carnosina para desagregar proteínas glicadas.

(cite index="40-1">La L-Carnosina tiene un grupo amino terminal en la fracción de beta-alanina con estructura de anillo imidazólico que puede proporcionar una posición más favorable que los residuos ε-amino de las cristalinas para eliminar carbonilos, y puede glicarse más fácilmente por azúcares aldosa. (cite index="40-6">Los resultados mostraron que la L-carnosina es un agente antiglicante muy potente, pero con propiedades quelantes de metales y antioxidantes débiles.

(cite index="67-35">Se ha demostrado que la carnosina actúa como un inhibidor competitivo de la glicosilación no enzimática de proteínas. Por lo tanto, la carnosina puede prevenir y revertir (desligar) la formación de los productos finales de glicación avanzada (AGEs), cuya acumulación en el cristalino ocular está implicada en la cataratogénesis.

4.3 Quelación de Iones Metálicos

(cite index="56-1">La L-carnosina es responsable de una variedad de actividades relacionadas con la desintoxicación del organismo de especies de radicales libres y de los subproductos de la peroxidación de los lípidos de membrana, pero estudios recientes han demostrado que esta pequeña molécula también tiene actividad protectora de la membrana, capacidad de amortiguación de protones, formación de complejos con metales de transición, y regulación de la función de los macrófagos. La quelación de metales es relevante porque metales de transición como el cobre y el zinc pueden catalizar reacciones oxidativas dentro del cristalino.

4.4 Extinción de Especies Reactivas de Carbonilo (RCS)

(cite index="56-2">Se ha propuesto que la carnosina podría actuar como un eliminador natural de aldehídos reactivos peligrosos provenientes de la vía oxidativa degradativa de moléculas endógenas como azúcares, ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) y proteínas. (cite index="43-4">La carnosina puede reaccionar directamente con metilglioxal (MG) y secuestrarlo; su grupo amino y su anillo imidazólico pueden unirse a grupos dicarbonílicos reactivos.

(cite index="9-11">Actualmente existe suficiente evidencia para indicar que esto se relaciona con la capacidad de la carnosina de actuar mediante un mecanismo directo de extinción de RCS. Notablemente, (cite index="9-15">se descubrió que la N-acetilación del grupo amino de la β-alanina impide la actividad de extinción de la NAC en sí misma —lo que significa que la NAC debe desacetilarse in vivo a L-carnosina antes de que pueda ocurrir la extinción de RCS, reforzando así el modelo de profármaco.

4.5 Amortiguación del pH Intracelular

(cite index="57-7">Las propiedades bioquímicas de la carnosina incluyen la amortiguación del pH, la quelación de iones metálicos y la capacidad antioxidante, así como la capacidad de proteger contra la formación de productos finales de glicación y lipoxidación avanzada. (cite index="37-8">Su ingrediente oftálmico de liberación controlada en el tiempo, la L-carnosina, ejerce propiedades antioxidantes bioactivantes y antiglicantes en el cristalino y la córnea como eliminador de peróxidos lipídicos, oxígeno singlete y radicales OH•, así como aspectos espaciales de la regulación del pH intracelular.

5. Evidencia Científica por Área de Uso

5.1 Cataratas Relacionadas con la Edad (Uso Oftálmico) — Aplicación Clínica Principal

La aplicación más extensamente estudiada de la N-Acetil Carnosina es como agente oftálmico tópico para las cataratas relacionadas con la edad (seniles). (cite index="15-1,15-2,15-3">Actualmente no hay tratamiento para las cataratas más allá de la cirugía. Una de las causas de las cataratas puede ser el estrés oxidativo dentro del cristalino. El estrés oxidativo resulta de la formación de especies de radicales libres. (cite index="41-5,41-6">Las reacciones de radicales libres que conducen a la modificación oxidativa de lípidos y proteínas de las cristalinas de los tejidos del ojo son una razón fundamental para la facoscotasmosis en la catarata senil. En el desarrollo de la catarata en el cristalino, ocurre una disminución considerable de los antioxidantes endógenos glutatión y carnosina.

Estudios Clínicos Clave

El principal cuerpo de evidencia clínica para las gotas oftálmicas de NAC proviene de un grupo de investigación dirigido por Mark Babizhayev, que trabaja principalmente a través de Innovative Vision Products, Inc. (IVP). El ensayo controlado más citado es:

Babizhayev et al. (2002), Drugs in R&D, 3(2):87–103 — (cite index="23-3,23-4,23-5,23-6">Un estudio aleatorizado y controlado con placebo incluyó a 49 sujetos (76 ojos afectados) con una edad promedio de 65.3 ± 7.0 años y diagnóstico de catarata senil, con opacificación mínima a avanzada en varias capas del cristalino. Veintiséis pacientes (41 ojos) fueron asignados a gotas oftálmicas tópicas de NAC al 1% dos veces al día. El grupo control estuvo compuesto por 13 pacientes (21 ojos) que recibieron gotas oftálmicas placebo y 10 pacientes (14 ojos) que no recibieron gotas oftálmicas. (cite index="23-7,23-8,23-9">El resultado visual general en el grupo control mostró un empeoramiento significativo después de 24 meses en comparación tanto con el valor basal como con el examen de seguimiento a los 6 meses. Los resultados clínicos generales observados en el grupo tratado con NAC en el período de examen de 24 meses diferían significativamente (p < 0.001) del grupo control en los ojos con opacidades corticales, subcapsulares posteriores, nucleares o combinadas del cristalino. La tolerabilidad de las gotas oftálmicas de NAC fue buena en casi todos los pacientes, sin reportes de efectos adversos oculares o sistémicos.

Babizhayev et al. (2009), American Journal of Therapeutics, 16(6):517–533 — (cite index="27-1">La formulación de gotas oftálmicas de N-acetilcarnosina mostró eficacia en el tratamiento de seguimiento para cataratas relacionadas con la edad en pacientes inscritos en el ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo y de diseño cruzado, y en más de 50,250 pacientes de diversas cohortes se demostró que tenía eficacia, seguridad y buena tolerabilidad para la prevención y el tratamiento del deterioro visual en la base de datos de la población de mayor edad.

Un estudio adicional examinó resultados a corto plazo en una población ambulatoria: (cite index="49-4">Se midió la agudeza visual y la sensibilidad al deslumbramiento antes y después de 9 meses de administración tópica de gotas oftálmicas de N-acetilcarnosina en una cohorte aleatorizada y controlada con placebo de pacientes con catarata no complicada relacionada con la edad y sujetos sin catarata del mismo rango de edad.

Estudios en Animales

(cite index="10-3">La administración tópica de N-acetil-L-carnosina (1% v/v) reduce las opacidades corticales en un modelo canino de cataratas relacionadas con la edad. (cite index="22-2,22-3">Se ha demostrado el efecto anticataratogénico de la N-acetil carnosina tópica (1% y 2%) en humanos y animales.

Evaluación Crítica Independiente — Revisión Cochrane (2017)

La evaluación independiente más rigurosa de la evidencia sobre la NAC en cataratas es la revisión sistemática Cochrane de Dubois y Bastawrous (2017): N-acetylcarnosine (NAC) drops for age-related cataract, Cochrane Database of Systematic Reviews, Issue 2, CD009493.

(cite index="29-3,29-4">La revisión sistemática Cochrane de 2017, que representa la evidencia de mayor calidad disponible, encontró datos insuficientes para respaldar el uso de la N-acetilcarnosina en cataratas relacionadas con la edad. La revisión identificó solo dos estudios potencialmente elegibles, pero no pudo obtener información suficiente para determinar de manera confiable cómo se diseñaron y llevaron a cabo dichos estudios.

La conclusión formal de la revisión fue inequívoca: (cite index="26-1">Actualmente no existe evidencia convincente de que la NAC revierta las cataratas ni de que prevenga la progresión de las cataratas (definida como un cambio en la apariencia de la catarata, ya sea para mejor o para peor). Los revisores recomendaron que (cite index="26-3">los estudios futuros deberían ser ensayos aleatorizados, doble enmascarados, controlados con placebo, con medidas estandarizadas de calidad de vida y medidas de resultado validadas en términos de agudeza visual, sensibilidad al contraste y deslumbramiento, y suficientemente grandes para detectar efectos adversos.

(cite index="15-18">Existe margen para un ensayo bien diseñado, aleatorizado y controlado con placebo que evalúe la eficacia de la L-carnosina en el tratamiento de las cataratas.

Resumen de la Fortaleza de la Evidencia: La justificación teórica y bioquímica para el uso de la NAC en el tratamiento de cataratas está bien fundamentada. Los ensayos clínicos existentes arrojan resultados numéricamente positivos. Sin embargo, estos ensayos fueron realizados predominante o exclusivamente por el mismo grupo de investigación con vínculos comerciales con el producto. La revisión Cochrane de 2017, el estándar de referencia para la síntesis de evidencia, encontró que los datos de los ensayos existentes eran insuficientes para respaldar conclusiones de eficacia. Por lo tanto, la evidencia debe caracterizarse como preliminar y metodológicamente no confirmada hasta que se realicen ensayos independientes, con un poder estadístico adecuado y rigurosamente cegados.

5.2 Complicaciones Oculares Diabéticas y Catarata Secundaria

(cite index="22-15">Se ha encontrado que la N-acetilcarnosina es eficaz en el tratamiento de cataratas secundarias y cataratas por radiación en estudios de Babizhayev y colegas, aunque estos hallazgos presentan las mismas limitaciones metodológicas que los datos primarios sobre cataratas. (cite index="27-8,27-9,27-10">En la diabetes humana, los efectos deletéreos de la hiperglucemia crónica son el resultado de una modificación no enzimática excesiva de proteínas y fosfolípidos por la glucosa y sus subproductos, lo que lleva a la formación de ligandos oxidados, aromáticos y fluorescentes irreversibles conocidos como productos finales de glicación avanzada. Este proceso de glicación se ha asociado con efectos deletéreos para la salud. Los potentes inhibidores de la glicación de proteínas y de la formación de AGEs proporcionados por la NAC son particularmente ventajosos para la administración mediante gotas oftálmicas en la prevención y el tratamiento de patologías relacionadas con la diabetes y con la edad. Esta aplicación permanece en la etapa preclínica/clínica temprana, sin réplica independiente.

5.3 Sensibilidad al Deslumbramiento y Función Visual en Adultos Mayores

(cite index="21-5,21-6">Los ensayos clínicos han revelado que el tratamiento con gotas oftálmicas lubricantes de N-acetilcarnosina mejora significativamente la función visual. Una observación de Babizhayev et al. reveló que la administración de gotas oftálmicas lubricantes de N-acetilcarnosina durante un período corto rejuveneció las funciones visuales de conductores de mayor edad y de conductores con cataratas. Estos hallazgos provienen, una vez más, del mismo grupo de investigación y no han sido replicados de manera independiente en ensayos con poder estadístico adecuado.

5.4 Aplicaciones Cutáneas y Cosméticas

(cite index="55-6,55-7">En 2006, Babizhayev informó que el peptidomimético relacionado con la L-carnosina, la N-acetilcarnosina (N-acetil-beta-alanil-L-histidina), puede actuar como una versión estable de liberación programada (portadora) de la L-carnosina en preparaciones cosméticas, incluidos los lubricantes. Babizhayev et al. han afirmado desde entonces que han desarrollado una tecnología que utiliza compuestos basados en dipéptidos que contienen imidazol (incluidos la L-carnosina y sus derivados) que mejora la hidratación de las proteínas en la piel fotoenvejecida. La evidencia clínica en humanos para el uso de la NAC tópica en aplicaciones cutáneas sigue siendo limitada y se describe principalmente en publicaciones afiliadas a la industria. Actualmente no existe evidencia independiente de alta calidad proveniente de ensayos clínicos para usos cutáneos o cosméticos antienvejecimiento específicamente de la NAC (a diferencia de la L-carnosina).

5.5 Estrés Oxidativo, Envejecimiento y Otras Aplicaciones Sistémicas

El compuesto precursor carnosina se ha investigado en una gama más amplia de contextos sistémicos. (cite index="78-3,78-4,78-5">La carnosina, su metabolito la N-acetilcarnosina, y el derivado sintético zinc-L-carnosina han estado ganando popularidad recientemente como suplementos en la medicina humana. Estas moléculas tienen una amplia gama de efectos —principalmente con propiedades antiinflamatorias, antioxidantes, antiglicantes, anticarbonilantes, reguladoras del calcio, inmunomoduladoras y quelantes. Esta revisión analiza los resultados de estudios recientes centrados en el impacto de esta suplementación en varias áreas de la medicina humana. Sin embargo, la mayoría de la evidencia sobre los efectos sistémicos se refiere a la L-carnosina en sí misma más que específicamente a la NAC, sin que la distinción entre ambos compuestos siempre se realice con claridad en los artículos de revisión.

(cite index="41-3">El efecto geroprotector de la carnosina se menciona en muchas publicaciones en las que se consideran las propiedades antioxidantes, antiglicantes y anti-entrecruzamiento de la carnosina, debido a que se ha demostrado que, en el transcurso del envejecimiento del organismo, se acumulan productos de carbonilación, glicación y entrecruzamiento, los cuales son bien neutralizados por la carnosina. No se ha establecido, en ensayos clínicos humanos rigurosos específicamente para la NAC, si la suplementación oral de NAC replica de manera significativa estos efectos en humanos, dada la rápida degradación del compuesto precursor y la farmacocinética descrita a continuación.

6. Sistemas Corporales y Áreas de Salud Asociadas

• Sistema visual / Oftalmología: El principal sistema investigado. (cite index="22-13">La N-acetilcarnosina fue reconocida por primera vez en 1996 por su potencial para tratar enfermedades oftálmicas asociadas con el estrés oxidativo (por ejemplo, cataratas, uveítis y degeneración retiniana).
• Sistema musculoesquelético: (cite index="5-12">Se sabe que la carnosina y sus derivados están presentes en el tejido muscular y que desempeñan funciones en la fisiología y la bioenergética muscular.
• Sistema nervioso central: (cite index="61-3">El compuesto precursor carnosina está presente en concentraciones particularmente altas en el cerebro (0.7–2.0 mM). La NAC es un metabolito conocido en el tejido del SNC, aunque su farmacología independiente en el SNC, más allá de la liberación de carnosina, no ha sido caracterizada en ensayos clínicos humanos.
• Endocrino/metabólico: A través de mecanismos antiglicantes relevantes para el daño tisular relacionado con la diabetes, incluido en el cristalino y el riñón. Estos son principalmente teóricos o se basan en modelos preclínicos específicamente para la NAC.
• Sistema cardiovascular: (cite index="77-8,77-9">La carnosina puede tener características vasculares importantes en condiciones en las que la carnosina puede movilizarse desde el tejido donde su concentración es alta. La suplementación con carnosina o la inhibición farmacológica de la carnosinasa podrían constituir un enfoque eficaz para la reducción de la presión arterial en el tratamiento de la hipertensión, según datos de modelos animales; no se dispone de ensayos humanos sólidos específicamente para la NAC en este contexto.
• Sistema tegumentario (piel): Descrita principalmente en contextos cosmecéuticos como agente tópico.

7. Formas de Dosificación y Dosis Reportadas en Estudios

7.1 Gotas Oftálmicas

(cite index="24-1,24-2">La principal forma de dosificación estudiada para uso oftálmico es una solución al 1% de N-acetilcarnosina (NAC) aplicada tópicamente. (cite index="15-5,15-6">Las gotas anticatarata se instilan en el ojo afectado dos veces al día. Se recomienda un curso de tratamiento de un mínimo de dos meses, y puede requerirse de manera indefinida para prevenir la progresión de la catarata.

El ensayo controlado de Babizhayev et al. (2002) utilizó: (cite index="24-4">gotas oftálmicas tópicas de NAC al 1% dos veces al día, con seguimiento tanto a (cite index="24-6">intervalos de seis meses durante un período de 2 años. Un estudio separado evaluó (cite index="49-4">una administración tópica de 9 meses. El producto comercial Can-C™ se formuló como un (cite index="19-2">profármaco de L-carnosina de N-acetilcarnosina (NAC) al 1% en un vehículo mucoadhesivo de liberación sostenida.

7.2 Suplementación Oral

Aunque los suplementos orales de NAC se venden comercialmente, la literatura clínica ha estudiado más extensamente la L-carnosina oral que la NAC oral como entidad distinta. Para la L-carnosina (el metabolito activo liberado a partir de la NAC), un estudio de seguridad de escalada de dosis en humanos reportó: (cite index="52-5">la carnosina oral fue segura y bien tolerada hasta una dosis de 10 g. En dosis de 15 g, la frecuencia de eventos adversos se volvió inaceptablemente alta, con el 77% de los participantes experimentando efectos secundarios, siendo los más comunes el dolor de cabeza (43.5%), las náuseas (21.7%) y la parestesia (21.7%). (cite index="52-7">La dosificación a largo plazo de 5 g dos veces al día no resultó en ningún evento adverso.

Un estudio de intervención sobre biodisponibilidad administró (cite index="79-3">carnosina (2 g/día) por vía oral durante doce semanas con el fin de evaluar su biodisponibilidad y su destino metabólico.

Las gotas oftálmicas de N-Acetil Carnosina deben almacenarse según las especificaciones del fabricante; (cite index="71-5">las gotas oftálmicas de N-acetilcarnosina deben almacenarse conforme a las instrucciones del fabricante, típicamente refrigeradas después de abiertas.

8. Consideraciones de Seguridad e Interacciones

8.1 Seguridad Oftálmica Tópica

El protocolo de la revisión Cochrane identificó los siguientes como posibles eventos adversos a monitorear para la NAC tópica: (cite index="48-1,48-2">empeoramiento en las puntuaciones de calidad de vida, la función visual o la catarata dentro del período del estudio, o efectos adversos derivados de la aplicación tópica de las gotas de NAC, es decir, dolor, infección ocular, alergia y cicatrización de la superficie ocular.

En el ensayo controlado aleatorizado de 24 meses de Babizhayev et al. (2002): (cite index="23-9">la tolerabilidad de las gotas oftálmicas de NAC fue buena en casi todos los pacientes, sin reportes de efectos adversos oculares o sistémicos. Sin embargo, como enfatiza la revisión Cochrane, los ensayos existentes no fueron diseñados ni tuvieron el poder estadístico adecuado para detectar efectos adversos, y (cite index="29-5">faltan datos de seguridad a largo plazo provenientes de ensayos clínicos bien diseñados.

8.2 Seguridad Oral de la Carnosina (Relevante para el Profármaco NAC)

Dado que la NAC se metaboliza a L-carnosina, el perfil de seguridad de la carnosina es directamente relevante. (cite index="52-3,52-4,52-5">Dieciséis voluntarios sanos se sometieron a un estudio de dosis única con escalada de dosis de carnosina oral para establecer la seguridad, tolerabilidad y farmacocinética. Un subgrupo se sometió a espectroscopía por Resonancia Magnética de Protones (RM) para evaluar el efecto de la dosificación oral sobre las concentraciones de carnosina cerebral, y otro subgrupo completó un estudio de dosificación a largo plazo (4 semanas). La carnosina oral fue segura y bien tolerada hasta una dosis de 10 g.

8.3 Carnosinemia / Deficiencia de Carnosinasa

Una preocupación teórica con la suplementación relacionada con la carnosina es el trastorno hereditario poco frecuente de deficiencia de carnosinasa (carnosinemia), en el cual los individuos carecen de la enzima para degradar la carnosina. En dichos individuos, la carnosina o NAC suplementaria podría llevar a niveles elevados de carnosina plasmática. Se trata de un error innato del metabolismo poco frecuente y no representa una preocupación para la población general, pero está documentado en la literatura bioquímica sobre el sistema enzimático de la carnosinasa.

8.4 Distinción con la N-Acetilcisteína

(cite index="1-11,1-12,1-13">La N-acetil-carnosina y la N-acetil-cisteína (NAC) a menudo se confunden debido a sus nombres similares. Aunque ambas contienen un grupo acetilo, sus estructuras y funciones difieren de manera significativa. La N-acetil-carnosina es un derivado de la carnosina, un compuesto natural, y se destaca por su papel potencial en la salud ocular, especialmente en el tratamiento de cataratas. Los clínicos y consumidores deben tener cuidado de no confundir ambas moléculas.

8.5 Consideraciones de Biodisponibilidad para el Uso Oral

Una consideración farmacocinética clave que afecta la seguridad y eficacia prácticas de cualquier compuesto relacionado con la carnosina ingerido por vía oral es la rápida degradación enzimática. (cite index="74-1">En humanos, después del consumo oral y la absorción hacia la circulación, la carnosina se hidroliza rápidamente por la carnosinasa sérica (CN1), lo que resulta en una vida media corta (1.20 ± 0.36 min). La resistencia de la NAC a la carnosinasa (conferida por el grupo acetilo) puede mitigar esto parcialmente, pero los datos farmacocinéticos sistemáticos sobre la biodisponibilidad de la NAC oral intacta en humanos siguen siendo limitados. (cite index="79-6">No se detectaron ni carnosina ni aductos en el plasma después de la suplementación oral de carnosina a 2 g/día durante doce semanas, lo que refleja el alcance de la hidrólisis de primer paso.

8.6 Confusión de la Evidencia de Origen

Una consideración no farmacológica pero relevante para la seguridad es que (cite index="29-5">si bien algunos investigadores han afirmado que las gotas oftálmicas de NAC producen "una mejora efectiva, segura y a largo plazo de la visión", estas afirmaciones no han sido validadas por ensayos clínicos de alta calidad. Gran parte de la investigación clínica sobre las gotas oftálmicas de NAC ha sido realizada por un único grupo de investigación con intereses comerciales declarados en el producto. Se requiere la réplica independiente por parte de investigadores sin conflictos de interés antes de que puedan extraerse conclusiones sólidas sobre seguridad y eficacia.

Referencias

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