Naringenina

Naringenina: una referencia integral

1. Identidad, caracterización química y fuentes naturales

Identidad química

La naringenina es una flavanona del grupo de flavonoides de los polifenoles. Conocida químicamente como 5,7-dihidroxi-2-(4-hidroxifenil)cromán-4-ona, es un constituyente polifenólico dietético común de las frutas cítricas. También se denomina sistemáticamente 2,3-dihidro-5,7-dihidroxi-2-(4-hidroxifenil)-4H-1-benzopiran-4-ona y se conoce alternativamente como 4′,5,7-trihidroxiflavanona. La naringenina tiene la estructura esquelética de una flavanona con tres grupos hidroxilo en los carbonos 4′, 5 y 7.

Puede encontrarse tanto en su forma aglicona, naringenina, como en su forma glucosídica, naringina, que presenta la adición del disacárido neohesperidosa unido en la posición 7. La naringenina también se produce por la ciclación de la 2′,4′,6′,4-tetrahidroxichalcona (chalcona de naringenina). Este bioflavanoide se presenta de forma natural en una forma inactiva como naringina y se convierte en su forma activa, naringenina, por bacterias pertenecientes al microbioma intestinal.

Albert Szent-Györgyi, el científico húngaro que ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1937 por su investigación sobre la vitamina C, fue quien inicialmente encontró y aisló la naringenina a principios de la década de 1930. El nombre "naringenina" probablemente proviene de la palabra sánscrita para naranja, "narang."

Fuentes naturales

La naringenina se encuentra comúnmente en las frutas cítricas, especialmente como la flavanona predominante en la toronja. Las mejores fuentes son la toronja, la naranja amarga, las cerezas ácidas, los tomates, las uvas y el orégano griego. También se encuentra en cantidades menores en la bergamota, los frijoles, el fenogreco, el cardo mariano, el té, el café, el cacao y el vino tinto.

La naringenina se expresa en altos niveles en plantas cítricas como la toronja, la cáscara de pomelo, la cáscara de naranja y la cáscara de papa, y en plantas de la medicina tradicional china como la cáscara de Huyou, Phellinus igniarius e Ilex centrochinensis. Como uno de los representantes más importantes de los compuestos flavonoides, es un componente de la dieta humana cotidiana, donde es responsable del color y del sabor amargo-agrio de los alimentos.

Formas y preparaciones comunes

La naringenina está disponible comercialmente en varias formas. Como suplemento dietético, se ofrece típicamente en forma de cápsulas o tabletas orales, ya sea como la aglicona aislada o como un extracto cítrico estandarizado. La naringenina presenta una baja biodisponibilidad oral, lo que limita críticamente su potencial clínico; para abordar esto, se ha investigado la complejación con β-ciclodextrina (un excipiente aprobado por la FDA). La hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPβCD) específicamente aumentó la solubilidad de la naringenina en más de 400 veces, y su transporte a través de un modelo Caco-2 del epitelio intestinal en 11 veces. Otros enfoques de administración emergentes bajo investigación preclínica activa incluyen formulaciones de nanopartículas. La escasa solubilidad y la limitada biodisponibilidad oral de la naringenina dificultan su traslación clínica, y se han diseñado sistemas avanzados de administración basados en nanoportadores para facilitar la penetración de la barrera hematoencefálica y una focalización cerebral sostenida, mejorando notablemente los resultados cognitivos en modelos animales.

2. Uso tradicional e histórico

Desde la antigüedad, las frutas cítricas se han utilizado como tratamientos herbales naturales en la medicina tradicional. Sin embargo, la naringenina como compuesto aislado no fue identificada hasta el siglo XX, y no aparece específicamente en registros herbales históricos en su forma pura. La tradición más amplia involucra preparaciones de cítricos.

El fruto seco e inmaduro de Citrus aurantium L., "Zhiqiao" en chino, se ha utilizado para tratar enfermedades cardiovasculares en la medicina tradicional china durante siglos. La naringenina y la hesperetina, junto con sus glucósidos, están presentes en cantidades considerables (alrededor del 10-15%) en esta hierba. La naringina (el precursor glucosídico de la naringenina) es uno de los compuestos activos más ampliamente utilizados en la medicina herbal china.

La naringina y la naringenina son los principales polifenoles bioactivos en las frutas cítricas, cuyo consumo es beneficioso para la salud humana y se ha practicado desde la antigüedad. El papel histórico de estos compuestos estuvo integrado en el uso de preparaciones cítricas completas — cáscaras, jugos y decocciones — en lugar de en la aglicona aislada. La naringina fue descubierta por primera vez en flores de toronja por De Vry en 1857; sin embargo, los resultados de su investigación no fueron publicados en ese momento. Asahina e Inubuse identificaron y caracterizaron la estructura química y la fórmula molecular de la naringina en 1928.

3. Constituyentes clave, biosíntesis y compuestos activos

La naringenina es la principal aglicona bioactiva de su clase. Su biosíntesis en las plantas procede a partir de fenilalanina a través de la ruta del fenilpropanoide: se combina biosintéticamente con malonil-CoA para producir chalconas, que contienen dos anillos fenílicos. En el caso de la naringenina, el precursor es la chalcona de naringenina producida por la enzima chalcona sintasa.

En los alimentos y suplementos, la naringenina puede encontrarse como:

• Naringenina aglicona (forma libre): el compuesto bioactivo absorbido tras el metabolismo intestinal.
• Naringina (naringenina-7-O-neohesperidósido): la principal forma glucosídica presente en la toronja y las cáscaras de cítricos. Está compuesta por la flavanona naringenina unida a un disacárido (ramnosa y glucosa). Una vez ingerida, la naringina se metaboliza típicamente en los intestinos por la flora intestinal para formar naringenina, que es más bioactiva y está mejor estudiada.
• Chalcona de naringenina: el precursor de cadena abierta de la naringenina que se encuentra en algunas cáscaras de cítricos y tejidos vegetales.

La investigación confirma que la naringenina y el ácido 3-(4′-hidroxifenil)propanoico son los metabolitos predominantes que contribuyen a los efectos farmacológicos de la naringina.

4. Mecanismos de acción establecidos

Actividad antioxidante

Los efectos beneficiosos de la naringenina se atribuyen principalmente a sus efectos antiinflamatorios (mediante la inhibición del reclutamiento de citocinas y factores de transcripción inflamatorios) y antioxidantes (mediante la eliminación de radicales libres, el refuerzo del sistema antioxidante endógeno de defensa y la quelación de iones metálicos). La naringenina también inhibe varios aspectos del estrés oxidativo, incluida la peroxidación lipídica y la producción de anión superóxido, así como la restauración de los niveles de GSH en el estrés oxidativo inducido por UVB. Además, la naringenina aumenta la SOD en modelos experimentales de accidente cerebrovascular, lo que resalta su amplia inducción de antioxidantes endógenos. La naringenina también induce el factor nuclear (derivado de eritroide 2)-similar 2 (Nrf2)/hemo oxigenasa (HO)-1 en la inflamación hepática inducida por CCl₄.

Actividad antiinflamatoria

Se ha reportado que la naringenina ejerce una potente actividad antiinflamatoria mediante la inhibición de la vía de señalización del factor nuclear kappa B (NF-κB). El NF-κB estimula la expresión de varias proteínas inflamatorias importantes, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), la interleucina-6 (IL-6), la ciclooxigenasa-2 (COX-2), la interleucina-1 (IL-1) y la sintasa de óxido nítrico inducible (iNOS). Los resultados de estudios in vitro y modelos animales in vivo indican que la naringenina puede reducir la expresión de varios marcadores inflamatorios como TLR4, TNF-α, IL-1β, IL-6, iNOS y COX-2 mediante la atenuación de la vía NF-κB y la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), lo cual se asocia con la inhibición de múltiples vías de señalización proinflamatorias.

Las flavanonas naringina y naringenina tienen diversas propiedades antiinflamatorias y actúan mediante la inhibición de enzimas regulatorias, cambios en el metabolismo del ácido araquidónico, la modulación de la expresión génica y efectos sobre factores de transcripción que desempeñan funciones esenciales en el control de los mediadores implicados en la inflamación.

Activación de AMPK y señalización metabólica

La naringenina estimula la captación de glucosa en miotubos L6 de manera dependiente de la dosis y el tiempo. La estimulación máxima se observó con 75 μM de naringenina durante 2 horas (192.8 ± 24%, p<0.01), una respuesta comparable a la respuesta máxima a la insulina (190.1 ± 13%, p<0.001). La naringenina no tuvo un efecto significativo sobre la fosforilación basal o estimulada por insulina de Akt, mientras que aumentó significativamente la fosforilación/activación de AMPK. Además, el silenciamiento de AMPK, mediante un enfoque de siRNA, eliminó la captación de glucosa estimulada por naringenina. Estos datos demuestran que la naringenina aumenta la captación de glucosa por las células del músculo esquelético de manera dependiente de AMPK.

Modulación del CYP450

Se encontró que la naringenina inhibe la oxidación mediada por el citocromo P450 (CYP) 3A4 de dos fármacos cardiodepresivos dihidropiridínicos, de manera más marcada que la naringina. Las interacciones entre la naringenina y el sistema del citocromo P450 (CYP) han sido de interés desde la primera demostración de que el jugo de toronja reducía la actividad de CYP3A. También se encontró que la naringenina inhibe la actividad de las isoformas de CYP que activan el potente carcinógeno ambiental, la cetona de nitrosamina derivada de la nicotina (NNK).

Metabolismo lipídico hepático (PPARα)

El flavonoide de toronja naringenina inhibe la producción del VHC de manera dependiente de la dosis sin afectar los niveles intracelulares del ARN o proteína viral. La naringenina bloquea el ensamblaje de partículas virales infecciosas intracelulares, en una etapa previa a la salida viral. Este efecto antiviral está mediado en parte por la activación de PPARα, lo que conduce a una disminución en la producción de VLDL sin causar acumulación de lípidos hepáticos en células Huh7.5.1 y hepatocitos humanos primarios.

Vía Nrf2

Un mecanismo asociado con la hepatoprotección es la capacidad de la naringenina para inducir el sistema antioxidante endógeno mediante la regulación positiva de Nrf2. La administración de 50 mg/kg de naringenina a ratas aumentó significativamente los niveles de proteína Nrf2 en el citoplasma y el núcleo, elevando los niveles de ARNm de sus genes objetivo, como HO-1, NQO1 y GST; además, la naringenina puede prevenir la disminución en los niveles de proteína Nrf2, HO-1 y SOD provocada por el tratamiento con CCl₄ en ratones.

TGF-β / Smad y actividad antifibrótica

La naringenina revirtió la activación de JNK y la fosforilación de Smad3 en el dominio enlazador, así como la proteína total y el ARNm total de Smad3. Estos resultados demuestran que la naringenina bloquea las vías TGF-β–Smad3 y JNK–Smad3, confiriendo así efectos antifibróticos.

5. Evidencia científica por área de uso

5.1 Salud cardiovascular

La evidencia emergente ha revelado que la naringenina exhibe actividades antiinflamatorias y antioxidantes, que se consideran necesarias para su eficacia en el tratamiento de la aterosclerosis asociada a la inflamación, la artritis y el síndrome metabólico. La naringenina exhibió consistentemente efectos antioxidantes, antiinflamatorios y vasoprotectores en todos los tipos de estudios. Los estudios mecanísticos destacaron la modulación de vías de señalización clave, incluidas PI3K/Akt, NF-κB, Nrf2, el sistema renina-angiotensina (SRA), y el aumento de la expresión de canales KATP, así como su capacidad para inhibir la apoptosis, la autofagia y la ferroptosis.

Evidencia animal/preclínica: En experimentos con animales, se ha reportado que la naringenina puede reducir la grasa sanguínea, y reducir los niveles de colesterol, triglicéridos y lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) en el suero, reduciendo así la aparición y el desarrollo de la aterosclerosis. En modelos animales, la naringina mejoró la vasorrelajación dependiente del endotelio, redujo el tamaño del infarto y preservó la función miocárdica.

Evidencia humana/clínica: En comparación con los estudios preclínicos, pocos estudios han examinado los efectos de la naringina en humanos. Aunque todavía limitada, la evidencia sobre los efectos cardiovasculares de la naringina en humanos proviene de estudios de intervención dietética y ensayos clínicos. Un ensayo controlado aleatorizado reportó mejoras significativas en parámetros cardiometabólicos en adultos que recibieron naringina durante 90 días, mostrando un efecto favorable de modulación lipídica. Notablemente, un ensayo también documentó una mejora en la rigidez arterial (reducción de la velocidad de onda de pulso) con jugo de toronja rico en naringina.

Los ensayos en humanos reportaron efectos beneficiosos sobre los perfiles lipídicos, la rigidez arterial y los niveles de adiponectina. La naringina demuestra un fuerte potencial como complemento dietético para la protección cardiovascular, especialmente en el contexto de la lesión isquémica y la disfunción vascular. Se necesitan más ensayos clínicos bien diseñados para definir estrategias de dosificación óptimas y mejorar su biodisponibilidad en humanos.

Fuerza de la evidencia: Predominantemente preclínica (animal e in vitro). Los ensayos en humanos son pequeños, breves y limitados en número. La base de evidencia es preliminar e insuficiente para extraer conclusiones definitivas sobre resultados cardiovasculares en humanos.

5.2 Síndrome metabólico, diabetes y obesidad

Se ha reportado que la naringenina, un flavonoide presente en altas concentraciones en la toronja, tiene efectos antioxidantes, antiaterogénicos y anticancerígenos. También se han reportado efectos sobre el metabolismo lipídico y de glucosa.

Evidencia humana/clínica: Un ensayo clínico clave de fase temprana (NCT03582553) evaluó la naringenina aislada del extracto de Citrus sinensis. Este estudio evaluó la seguridad y la farmacocinética de la naringenina en adultos sanos que consumieron un extracto de naranja entera. En un ensayo cruzado aleatorizado de dosis única ascendente, 18 adultos ingirieron dosis de 150 mg, 300 mg, 600 mg y 900 mg de naringenina o placebo. Cada dosis o placebo fue seguida por un período de lavado de al menos una semana. No hubo eventos adversos relevantes ni cambios en los marcadores de seguridad sanguínea tras la ingesta de todas las dosis de naringenina.

Aunque varios modelos experimentales han sugerido efectos farmacológicos prometedores de la naringenina en el manejo de la obesidad y sus trastornos relacionados, los efectos de la suplementación con naringenina sobre los trastornos cardiovasculares, como una de las principales complicaciones del hígado graso no alcohólico (HGNA), aún no se han examinado en ensayos de gran tamaño. En un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, 44 pacientes con sobrepeso u obesidad y HGNA fueron asignados por igual a grupos de naringenina o placebo durante 4 semanas. Los factores de riesgo cardiovascular, incluidos los factores aterogénicos, los índices hematológicos, los parámetros relacionados con la obesidad, la presión arterial y la frecuencia cardíaca, se evaluaron antes y después de la intervención. Estos datos indicaron que la suplementación con naringenina puede ser una estrategia de tratamiento prometedora para las complicaciones cardiovasculares en pacientes con HGNA. Sin embargo, se justifican más ensayos.

La mayoría de los datos reportados se han obtenido de estudios in vitro o in vivo. Aunque también se han realizado algunos estudios clínicos, el enfoque principal está en la biodisponibilidad de la naringenina y su acción cardioprotectora. Estos estudios se realizaron en pacientes comprometidos (es decir, con hipercolesterolemia y sobrepeso), con una dosis que oscila entre 600 y 800 μM/día, mientras que el efecto en voluntarios sanos aún es discutible.

Fuerza de la evidencia: La evidencia preclínica es sustancial; los datos de ensayos clínicos en humanos siguen siendo escasos, y los ensayos están limitados por tamaños de muestra pequeños y duraciones cortas. Los efectos metabólicos en humanos se consideran prometedores, pero aún no están establecidos.

5.3 Actividad hepatoprotectora y HGNA

Los flavonoides, un grupo de compuestos naturales, han atraído gran atención en el manejo del HGNA debido a sus efectos favorables sobre el metabolismo de la glucosa y los lípidos, la inflamación y el estrés oxidativo, que son las vías fisiopatológicas fundamentales en el HGNA. La naringenina es un flavonoide derivado de cítricos con un amplio espectro de posibles efectos biológicos, incluyendo propiedades antiinflamatorias y antioxidantes, que pueden ejercer efectos protectores contra el HGNA.

La naringenina atenuó la producción de ROS, la peroxidación lipídica inducida por ROS, y repuso el arsenal antioxidante reducido, específicamente catalasa (CAT), glutatión reductasa (GR), superóxido dismutasa (SOD), glutatión peroxidasa (GPx) y glutatión (GSH). La naringenina también disminuyó la expresión de Cox-2 y los niveles de NF-κB y otras moléculas inflamatorias inducidas por el tratamiento con doxorrubicina. Estos hallazgos provienen de modelos animales (rata).

Los resultados demuestran que la naringenina bloquea las vías TGF-β–Smad3 y JNK–Smad3, lo que la convierte en un buen candidato para estudios clínicos correctamente diseñados en fibrosis hepática.

Los efectos favorables de la naringenina, junto con su potencia y eficacia en comparación con otros antioxidantes, indican que la naringenina puede ser un enfoque terapéutico prometedor para el manejo del HGNA y complicaciones asociadas. Sin embargo, debido a la falta de ensayos clínicos, son cruciales futuros ensayos clínicos aleatorizados en humanos, robustos, que aborden los efectos de la naringenina sobre el HGNA y otras enfermedades hepáticas relacionadas. También se necesitan estudios farmacocinéticos cuidadosos en humanos para establecer rangos de dosificación, así como para abordar la seguridad y tolerabilidad preliminares de la naringenina, antes de proceder a ensayos de mayor escala con criterios de valoración definidos.

Fuerza de la evidencia: Predominantemente basada en modelos animales y celulares. Los mecanismos hepatoprotectores están bien caracterizados a nivel preclínico. Faltan datos clínicos en humanos específicos sobre resultados hepáticos.

5.4 Actividad antiviral (virus de la hepatitis C)

El flavonoide de toronja naringenina inhibe la producción del VHC de manera dependiente de la dosis sin afectar los niveles intracelulares del ARN o proteína viral. La naringenina bloquea el ensamblaje de partículas virales infecciosas intracelulares, en una etapa previa a la salida viral. El tratamiento a largo plazo con naringenina conduce a una rápida reducción de 1.4 log en el VHC, similar a 1000 U de interferón. Los datos demuestran que la naringenina es un inhibidor no tóxico del ensamblaje del VHC y que otros agonistas de PPARα desempeñan un papel similar al bloquear la producción viral. La combinación de naringenina con agentes STAT-C podría potencialmente producir una rápida reducción en los niveles de VHC durante la fase temprana del tratamiento, un resultado asociado con la respuesta virológica sostenida.

Está en curso un estudio sobre si la naringenina puede prevenir la infección por el virus de la hepatitis C.

Fuerza de la evidencia: Actualmente basada en modelos celulares (sistema de células JFH1/Huh7.5.1) y hepatocitos humanos primarios in vitro. No se han completado ensayos clínicos en humanos que establezcan la eficacia antiviral en pacientes infectados con el VHC. Esta área se considera en etapa temprana y generadora de hipótesis.

5.5 Actividad anticancerígena

Las propiedades anticancerígenas pleiotrópicas de la naringenina incluyen la inhibición de la síntesis de factores de crecimiento y citocinas, la inhibición del ciclo celular y la modificación de varias vías de señalización celular. Se ha reportado que la naringenina aumenta la apoptosis celular y detiene el crecimiento de células tumorales, incluidas aquellas que causan cáncer cervical, de vejiga, de próstata y de mama.

Las actividades anticancerígenas son pleiotrópicas, y la naringina y la naringenina pueden modular diferentes vías de señalización celular, suprimir la producción de citocinas y factores de crecimiento, y detener el ciclo celular. La naringenina mejora la diversidad de la microbiota intestinal al aumentar la abundancia de especies bacterianas beneficiosas mientras reduce las bacterias patógenas oportunistas. Un ensayo de trasplante de microbiota fecal demostró que la actividad anti-CCR-DAG (cáncer colorrectal por dieta alta en grasas) de la naringenina dependía de la microbiota intestinal. Además, la naringenina antagonizó la vía IL-6/STAT3.

Fuerza de la evidencia: Exclusivamente preclínica (líneas celulares y modelos de roedores). No se han evaluado ensayos clínicos en humanos con naringenina como tratamiento o agente preventivo del cáncer. La evidencia anticancerígena es preliminar y de naturaleza mecanística.

5.6 Neuroprotección y enfermedad neurodegenerativa

Se ha reportado que la naringenina, un flavonoide natural ampliamente presente en las frutas cítricas, penetra la barrera hematoencefálica y ejerce efectos antiinflamatorios en el sistema nervioso central. En ratones APP/PS1 (un modelo de enfermedad de Alzheimer), el tratamiento con NRG mejoró la capacidad de aprendizaje y memoria. Además, la NRG redujo significativamente la deposición de Aβ, la activación microglial y astrocítica, y los niveles de citocinas proinflamatorias.

Se suprimió la fosforilación de la proteína tau, lo que indica que la naringenina interfiere con procesos patogénicos clave en la enfermedad de Alzheimer, incluyendo tanto la amiloidogénesis como la tauopatía. La naringenina modula la señalización del receptor de estrógeno y PI3K/Akt, contribuyendo a una mayor viabilidad neuronal y una reducción de la apoptosis. Notablemente, su capacidad para inhibir la acetilcolinesterasa sugiere potencial para restaurar la neurotransmisión colinérgica.

En un modelo de rotenona de la enfermedad de Parkinson, se encontró que la naringenina tenía efectos neuroprotectores. El tratamiento con naringenina no solo restauró el rendimiento cognitivo en tareas de reconocimiento de objetos y laberintos, sino que también normalizó los marcadores oxidativos al aumentar las actividades de CAT y SOD y disminuir los niveles de MDA. Además, el compuesto inhibió eficazmente la actividad de AChE, demostrando su potencial para preservar la neurotransmisión colinérgica.

Este campo destaca los mecanismos multifacéticos y las estrategias de administración de la naringenina en la enfermedad de Alzheimer, y subraya la necesidad de ensayos clínicos bien diseñados para confirmar su eficacia y seguridad en humanos.

Fuerza de la evidencia: Completamente preclínica (modelos animales y líneas celulares). No se han completado ensayos clínicos en humanos para criterios de valoración de enfermedades neurodegenerativas. La evidencia es preliminar.

5.7 Efectos antiinflamatorios (artritis y dolor inflamatorio)

La naringenina demostró eficacia terapéutica en un modelo de artritis inducida por colágeno (AIC) al reducir la inflamación, modular los niveles de citocinas y aumentar la capacidad antioxidante. La activación de la autofagia a través de la vía de señalización AMPK/ULK1 parece desempeñar un papel crítico en los efectos antiinflamatorios de la naringenina. Estos hallazgos provienen únicamente de modelos animales y no se han confirmado en ensayos de artritis en humanos.

6. Biodisponibilidad y farmacocinética

La naringenina es una aglicona; sin embargo, se almacena típicamente como glucósido en las plantas, más comúnmente unida a d-glucosa o l-ramnosa. Después de la ingestión, la naringenina y sus glucósidos pasarán a través del intestino delgado sin absorberse y entrarán al intestino grueso, que alberga la microbiota intestinal. La biodisponibilidad de la naringenina depende de la eliminación de los grupos de azúcar por la microbiota intestinal para producir la aglicona naringenina, que luego puede absorberse en el intestino grueso.

La naringenina se absorbió bien a lo largo del tracto gastrointestinal, pero principalmente en el intestino delgado y el colon (coeficiente de permeabilidad medio de 7.80 (DE 1.54) × 10⁻⁴ cm/s y 5.49 (DE 1.86) × 10⁻⁴ cm/s, respectivamente).

La naringenina (como naringina) ha atraído un interés considerable debido a sus acciones biológicas multifacéticas y su potencial papel cardioprotector, aunque su traslación clínica está limitada por su baja biodisponibilidad oral (<5%), lo que ha impulsado la investigación de sistemas avanzados de administración como la encapsulación liposomal. La naringenina presenta una baja biodisponibilidad oral, lo que limita críticamente su potencial clínico.

Bajo el metabolismo mediado por la microbiota intestinal humana, la naringina podría ser un precursor activo para metabolitos derivados que desempeñan funciones fisiológicas importantes. El análisis de curvas de crecimiento reveló que el microbio intestinal Ruminococcus gauvreauii no se vio afectado por la naringenina, Bifidobacterium catenulatum se vio ligeramente potenciado por la naringenina, y Enterococcus caccae se vio severamente inhibido por la naringenina.

La farmacocinética de la naringenina aún requiere más investigación. Algunos estudios investigaron la naringenina como un suplemento alimenticio complejo (es decir, jugo de naranja entero), compuesto por varios polifenoles (incluida la naringenina), lo que dificulta evaluar la contribución del fitoquímico individual.

El destino y las funciones biológicas de la naringenina in vivo son desconocidos, y permanecen bajo investigación preliminar, a partir de 2024.

7. Formas de dosificación y dosis reportadas en estudios

Las siguientes dosis se reportan a partir de estudios publicados específicos y ensayos clínicos registrados:

• ECA de HGNA/cardiovascular (protocolo de ensayos Springer): Cuarenta y cuatro sujetos elegibles con sobrepeso/obesidad y HGNA recibieron cápsulas de naringenina o un placebo idéntico (cada cápsula contenía 100 mg de naringenina o celulosa), dos veces al día durante 4 semanas.
• Estudio de seguridad y farmacocinética (NCT03582553 — cruzado de fase I): Un estudio evaluó la seguridad y la farmacocinética de la naringenina en adultos sanos que consumieron un extracto de naranja entera (Citrus sinensis). En un ensayo cruzado aleatorizado de dosis única ascendente, 18 adultos ingirieron dosis de 150 mg, 300 mg, 600 mg y 900 mg de naringenina o placebo. Cada dosis o placebo fue seguida por un período de lavado de al menos una semana.
• Estudios clínicos dirigidos a criterios de valoración cardiovasculares (resumen de revisión): Los estudios en pacientes comprometidos (con hipercolesterolemia y sobrepeso) se realizaron con una dosis que oscila entre 600 y 800 μM/día.
• Estudios en animales (rata, solo como referencia): La administración de 50 mg/kg de naringenina a ratas aumentó significativamente los niveles de proteína Nrf2. Ratas Sprague-Dawley fueron tratadas con naringenina a 50 mg/kg/día y sometidas a cirugía de isquemia-reperfusión miocárdica. Estas dosis en animales no son directamente trasladables a la dosificación en humanos.

Es fundamental evaluar la seguridad de la naringenina cuando se administra a humanos en dosis más altas. La dosis máxima recomendada de inicio (DMRI) para la naringenina puede estimarse en aproximadamente 135 mg, ya que no se reportaron eventos adversos en esta dosis. La primera dosis en el ensayo de fase I fue de 150 mg, la DMRI para el propósito práctico de preparar la cápsula de un extracto de naranjas que contiene 30% de naringenina.

Según ClinicalTrials.gov, actualmente se están llevando a cabo estudios clínicos sobre la naringenina y los extractos de frutas cítricas. Los estudios clínicos que utilizan extractos han confirmado la seguridad y la farmacocinética de la naringenina. Se confirmó la concentración sérica de naringenina después de la administración oral de extractos de cítricos.

8. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas

Con base en la literatura preclínica disponible y la literatura clínica limitada, se ha estudiado la naringenina en los siguientes sistemas corporales:

• Sistema cardiovascular: Modulación lipídica, actividad antiaterogénica, función endotelial, rigidez arterial, protección frente a la isquemia-reperfusión miocárdica.
• Sistema hepático: Hepatoprotección contra lesiones hepáticas inducidas por químicos y fármacos, efectos antifibróticos, manejo del HGNA.
• Sistema metabólico: Homeostasis de la glucosa, sensibilización a la insulina, activación de AMPK, regulación positiva de la adiponectina, manejo de la hiperlipidemia.
• Sistema nervioso: Neuroprotección, modulación de la patología de la enfermedad de Alzheimer, modelos de la enfermedad de Parkinson, neurotransmisión colinérgica.
• Sistema inmune e inflamatorio: Supresión de las vías NF-κB y MAPK, disminución de citocinas, modelos de artritis.
• Oncología: Actividad proapoptótica y antiproliferativa en múltiples líneas celulares de cáncer.
• Antiviral (hepático): Inhibición del ensamblaje del VHC mediante la activación de PPARα en modelos celulares.
• Microbioma intestinal: Modulación de especies bacterianas específicas y dependencia de ciertos efectos del metabolismo del microbioma.

Las áreas investigadas incluyen trastornos metabólicos como diabetes, obesidad, hiperlipidemia, hipertensión, cardiotoxicidad, hipertrofia, esteatosis, enfermedad hepática y arteriosclerosis, así como enfermedades neurodegenerativas, incluidas la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.

9. Consideraciones de seguridad e interacciones farmacológicas

Seguridad general

El destino y las funciones biológicas de la naringenina in vivo son desconocidos, y permanecen bajo investigación preliminar, a partir de 2024. El consumo elevado de naringenina en la dieta se considera generalmente seguro, principalmente debido a su baja biodisponibilidad. Los perfiles de seguridad en roedores indican baja toxicidad a dosis terapéuticas, lo que refuerza su viabilidad como compuesto candidato. La administración oral de naringina (1250 mg/kg/día) durante seis meses consecutivos no mostró efectos adversos en ratas Sprague-Dawley. En el ensayo humano de fase I de dosis ascendente, no hubo eventos adversos relevantes ni cambios en los marcadores de seguridad sanguínea tras la ingesta de todas las dosis de naringenina (150 mg, 300 mg, 600 mg y 900 mg).

Interacciones con enzimas CYP450

Tomar suplementos dietéticos o consumir toronja en exceso puede afectar la acción de los anticoagulantes y aumentar la toxicidad de varios medicamentos de prescripción. Similar a las furanocumarinas presentes en las frutas cítricas, la naringenina puede provocar la supresión de CYP3A4 en el hígado y los intestinos, lo que posiblemente resulte en interacciones adversas con medicamentos comunes.

Es importante señalar que la investigación ha clarificado los roles relativos de la naringenina versus las furanocumarinas en las interacciones con la toronja: un estudio demostró que las cantidades de naringina y naringenina en el jugo de toronja eran demasiado pequeñas para producir alguna acción inhibitoria sobre la actividad de CYP3A4. Ahora parece que los derivados de furanocumarina son responsables de la acción inhibitoria enzimática del jugo de toronja. Anteriormente se pensaba que los flavonoides como la naringina o la naringenina eran los principales componentes biológicamente activos en el jugo de toronja, pero la investigación ha demostrado que una solución de naringenina tuvo prácticamente ningún efecto sobre la disposición de ciertas hormonas.

Sin embargo, a dosis farmacológicas (suplementarias) superiores a la ingesta dietética normal, los propios efectos de CYP de la naringenina pueden volverse relevantes: se encontró que la naringenina inhibe la oxidación mediada por CYP3A4 de dos fármacos cardiodepresivos dihidropiridínicos, de manera más marcada que la naringina. La naringenina también inhibió la 3-hidroxilación de quinina mediada por CYP3A4, aunque otros componentes del jugo de toronja son más activos.

Interacciones específicas con fármacos

Una interacción bien conocida es con los medicamentos estatinas, que se utilizan para reducir el colesterol. Debido a que la naringenina puede impedir que las estatinas se metabolicen, los niveles sanguíneos de estos medicamentos pueden aumentar, incrementando la posibilidad de efectos adversos como daño muscular. De manera similar, la naringenina puede interferir con inmunosupresores, anticoagulantes, medicamentos para la presión arterial y sedantes, entre otros fármacos.

El mecanismo probable de la interacción con estatinas implica la inhibición del metabolismo de primer paso mediado por CYP3A4 en el intestino delgado. Por lo tanto, la bergamotina y la naringenina podrían aplicarse como marcadores en estudios de interacción entre alimentos y fármacos con el fin de ajustar la posología, y la dosis de simvastatina debería reducirse en consecuencia.

El CYP3A4 es particularmente esencial, ya que participa en la bioinactivación de aproximadamente el 50% de todos los fármacos. El CYP3A4 se localiza en las células epiteliales (enterocitos) que revisten el intestino delgado y el colon, y en las células parenquimatosas del hígado. Los fármacos que son sustratos de esta enzima — incluidos ciertos bloqueadores de los canales de calcio, inmunosupresores (ciclosporina), algunos antifúngicos y benzodiacepinas — pueden estar sujetos a una farmacocinética alterada cuando se coadministra naringenina en dosis suplementarias.

Limitaciones de la base de evidencia actual

La capacidad de la naringenina para mejorar la función endotelial ha sido bien establecida a nivel preclínico. De hecho, los datos actualmente disponibles son muy prometedores, pero se recomienda realizar más investigación sobre los aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos para mejorar tanto los métodos de producción como los de administración disponibles y lograr formulaciones clínicas viables basadas en naringenina. La farmacocinética de la naringenina aún requiere más investigación. A partir de 2024, el destino y las funciones biológicas de la naringenina in vivo permanecen bajo investigación preliminar.

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