Neoandrográlido: Una referencia enciclopédica integral
1. Identidad y caracterización química
Nombres químicos, número CAS y fórmula
El neoandrografólido es un metabolito secundario diterpenoide derivado de la planta Andrographis paniculata y es estructuralmente un derivado del andrografólido. Se identifica formalmente como el β-glucósido del ent-19-hidroxi-8(17),13-labdadien-16,15-ólido. Entre sus nombres sistemáticos IUPAC se encuentra {(1R,4aS,5R,8aS)-1,4a-dimetil-6-metilen-5-[2-(2-oxo-2,5-dihidro-3-furanil)etil]decahidro-1-naftalenil}metil β-D-glucopiranósido, y también se conoce con el nombre alternativo de neo-andrografólido.
Su fórmula molecular es C₂₆H₄₀O₈, con un peso molecular de 480.598 g/mol, y está registrado bajo el número CAS 27215-14-1. Esto lo distingue de su esqueleto de aglicona original: la unión del glucósido (una unidad de β-D-glucopiranosa) en C-19 es una característica estructural definitoria que diferencia al neoandrografólido de otras lactonas diterpénicas presentes en la misma planta.
Propiedades físicas
El neoandrografólido es un cristal columnar incoloro aislado del tallo y las hojas de Andrographis paniculata, con un punto de fusión de 167–168 °C y una rotación óptica específica de 48° (piridina) y 45° (c = 1, etanol absoluto). Es soluble en metanol, etanol, acetona y piridina, ligeramente soluble en cloroformo y agua, pero insoluble en éter y éter de petróleo.
Fuente botánica y partes de la planta
El neoandrografólido se aísla de las hojas de Andrographis paniculata. También se ha aislado del tallo de la misma planta. Andrographis paniculata Nees pertenece a la familia Acanthaceae.
En la planta medicinal kalmegh (Andrographis paniculata), el diterpeno hidroxilado en C19 (andrograpanina) se encuentra predominantemente como C19-O-glucósido (neoandrografólido), mientras que los diterpenos con hidroxilación(es) adicional(es) en C3 (14-desoxi-11,12-didehidroandrografólido) o en C3 y C14 (andrografólido) se detectan principalmente como aglicona, lo que indica una glucosilación C19-O selectiva de esqueletos diterpénicos en la planta.
Aislamiento y extracción
Las hojas secas de A. paniculata se maceran en etanol al 95% y se mantienen a temperatura ambiente para su extracción. El residuo se reparte con acetato de etilo frente a agua, y la porción de acetato de etilo se cromatografía en una columna de gel de sílice, eluida con éter de petróleo/acetona (7:3), obteniéndose aproximadamente 2 g de neoandrografólido puro (rendimiento aproximado del 0.2%, p/p) a partir del material de hoja seca. Los diterpenos bioactivos andrografólido y neoandrografólido de las hojas de Andrographis paniculata también se han separado exitosamente mediante cromatografía de contracorriente; una única separación de 280 minutos produjo 189 mg de andrografólido al 99.9% y 9.5 mg de neoandrografólido al 98.5%.
Relación con otros constituyentes de Andrographis
Los constituyentes químicos de Andrographis paniculata son principalmente lactonas y flavonoides, incluidos compuestos lactónicos como el andrografólido y el andrografólido deshidratado. En 1952, Kleipool reportó por primera vez la separación del andrografólido a partir de Andrographis paniculata. Las hojas de A. paniculata contienen varios componentes bioactivos, entre ellos lactonas diterpénicas (desoxiandrografólido, andrografólido, neoandrografólido y 14-desoxi-11,12-didehidroandrografólido), glucósidos diterpénicos y flavonoides.
El neoandrografólido está incluido en la Farmacopea de la República Popular China (1977). El neoandrografólido y el andrografólido son los principales ingredientes activos de una variedad de preparaciones farmacéuticas que contienen la hierba Andrographis, tales como cápsulas de andrografólido, tabletas de andrografólido, inyección de Andrographis, inyección de succinato potásico de deshidroandrografólido, tabletas de Andrographis, tabletas Xiaoyan Lidan y tabletas Fufang chuan xin lian. Estos medicamentos se utilizan principalmente para tratar la disentería bacteriana aguda, la gastroenteritis aguda, las infecciones de las vías respiratorias superiores, la tonsilitis aguda y la faringitis, y también se emplean para tratar la mola hidatiforme maligna y el coriocarcinoma.
2. Uso tradicional e histórico
Panorama de la historia medicinal de la planta
El uso tradicional del neoandrografólido es inseparable del de su planta original, Andrographis paniculata, ya que los sanadores tradicionales utilizaban preparaciones de la planta entera y no aislaban constituyentes individuales. Andrographis paniculata, también llamada el "Rey de la Amargura" por sus propiedades extremadamente amargas, pertenece al género Andrographis y es una popular planta medicinal tradicional ampliamente distribuida en países asiáticos como India, China, Malasia y Sri Lanka. En la medicina tradicional india y china, se ha utilizado durante más de 1,000 años para tratar enfermedades inflamatorias.
Tradición ayurvédica (India)
Andrographis paniculata, comúnmente conocida como "rey de los amargos", pertenece a la familia Acanthaceae y es nativa de países del sur de Asia, particularmente India y Sri Lanka, donde es venerada en sistemas de medicina tradicional como el Ayurveda. Conocida como Kalmegh en el Ayurveda, la planta se ha utilizado como alterativa (apoyando las vías de desintoxicación), estomacal (apoyando la digestión) y como apoyo inmunológico.
Andrographis paniculata (familia Acanthaceae) es una de las plantas medicinales más populares utilizadas tradicionalmente para el tratamiento de un conjunto diverso de enfermedades como cáncer, diabetes, hipertensión, úlceras, lepra, bronquitis, enfermedades de la piel, flatulencia, cólico, influenza, disentería, dispepsia y malaria durante siglos en Asia, América y África. La combinación de Andrographis paniculata (Kalmegha), Tinospora cordifolia (Guduchi) y Solanum nigrum (Kakmachi) se utilizaba tradicionalmente en el Sistema de Medicina Indio (Ayurveda) para el tratamiento de diversos trastornos relacionados con el hígado.
Medicina tradicional china (MTC)
Andrographis paniculata desempeña un papel destacado en la Medicina Tradicional China, donde se conoce como "Chuan Xin Lian". Se utiliza frecuentemente en la MTC para eliminar el calor y las toxinas del cuerpo, lo que la convierte en una opción popular para el manejo de trastornos respiratorios y del sistema inmunológico. Su carácter amargo es coherente con la teoría de la MTC sobre las hierbas amargas que limpian y desintoxican el cuerpo.
En la teoría de la medicina tradicional china, la propiedad medicinal de A. paniculata corresponde a lo "frío", que ejerce el efecto de aclarar el calor, desintoxicar, refrescar la sangre y reducir la inflamación. A. paniculata tiene una larga historia de aplicación en la teoría de la MTC, así como en el sistema de medicina tradicional india, el Ayurveda. Como medicina tradicional china, el Chuanxinlian se ha utilizado clínicamente en el tratamiento de infecciones de las vías respiratorias, disentería aguda, gastroenteritis, fiebre y gripe, hipertensión y otras enfermedades.
Preparaciones tradicionales
La planta Andrographis paniculata se ha utilizado extensamente en la medicina tradicional como tónico amargo, febrífugo y para trastornos intestinales. Las aplicaciones del tratamiento herbal tradicional han incluido diarrea, disentería, cólera, neumonía, ganglios linfáticos inflamados, lepra, bronquitis, dolores de garganta, tuberculosis, varicela, tos, dolores de cabeza, infección de oído, inflamación, quemaduras y paperas.
Las preparaciones tradicionales típicas consistían en decocciones, hoja en polvo y extractos de la planta entera. Se reporta que los ingredientes activos en el Chuanxinlian incluyen lactonas de andrografólido, entre ellas el andrografólido (AND), el neoandrografólido (NAND), el 14-desoxi-andrografólido (DAND) y el 14-desoxi-11,12-dehidroandrografólido (DDAND).
3. Constituyentes clave, fitoquímica y biosíntesis
Clasificación química
El neoandrografólido se clasifica como un metabolito secundario diterpenoide que pertenece más específicamente a la clase de diterpenoides ent-labdano. Los diterpenos labdanos representan una amplia clase de fitoquímicos con muchos beneficios farmacológicos, tales como propiedades antiinflamatorias, hepatoprotectoras y anticarcinogénicas.
Biosíntesis dentro de la planta
En Andrographis paniculata, la actividad de la UDP-glicosiltransferasa (UGT) muestra una aparente correlación con la acumulación espacio-temporal del neoandrografólido como el principal diterpeno C19-O-glucósido de la planta. Las fuentes de nitrógeno afectan notablemente el contenido de los componentes de lactonas diterpénicas, incluido el neoandrografólido, junto con la reprogramación del metabolismo del carbono y el nitrógeno en Andrographis paniculata.
Compuestos activos coexistentes
Andrographis paniculata contiene cuatro diterpenoides activos principales, incluidos el andrografólido (1), el 14-desoxi-11,12-didehidroandrografólido (2), el neoandrografólido (3) y el 14-desoxiandrografólido (4), los cuales exhiben diferencias en los tipos y/o grados de su actividad farmacológica.
4. Mecanismos de acción establecidos
Mecanismos antiinflamatorios
El neoandrografólido exhibe actividades antiinflamatorias al afectar la ciclooxigenasa (COX)-1 y -2, y al regular a la baja la expresión de genes asociados con la respuesta inflamatoria, incluidas citocinas y receptores de citocinas, quimiocinas, la señalización JAK/STAT, los miembros de la familia TLR y el NF-κB.
El neoandrografólido inhibe la expresión de la proteína COX-2 sin inhibir la expresión del ARNm de COX-2, lo cual contribuye a su actividad inhibitoria contra la sobreproducción de PGE₂. Esto sugiere que el efecto del neoandrografólido sobre la expresión de la iNOS puede ocurrir a nivel transcripcional, mientras que la inhibición de la expresión de COX-2 ocurre a nivel traduccional. Además, se ha demostrado que el neoandrografólido inhibe la activación de la proteína cinasa activada por mitógenos p38 (MAPK).
El neoandrografólido puede inhibir la producción de óxido nítrico (NO) inducida por lipopolisacárido en macrófagos peritoneales de ratón, e inhibe la liberación de endotelina y malondialdehído inducida por lipoproteína de baja densidad oxidada (ox-LDL) en células aórticas porcinas.
Mecanismos cardiovasculares y moduladores de lípidos
Los niveles plasmáticos de aspartato transaminasa y alanina transaminasa se redujeron significativamente mediante la administración de andrografólido y neoandrografólido en ratas en comparación con el grupo positivo (simvastatina). El andrografólido y el neoandrografólido protegen el sistema cardiovascular a través de la regulación a la baja de la expresión de iNOS y la regulación al alza de la expresión de eNOS.
El neoandrografólido inhibe la iNOS y la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), y activa la eNOS, exhibiendo actividad antiinflamatoria e hipolipemiante.
Mecanismos anticancerígenos
Mediante una serie de validaciones experimentales in silico y celulares, se ha demostrado que el neoandrografólido (NAP) es un nuevo inhibidor de Rab5 que ocupa el surco de la GTPasa para limitar la activación de Rab5, lo que da como resultado el bloqueo subsecuente de la degradación del EGFR y la proliferación celular mediada por la señalización de ERK. Rab5 es una pequeña GTPasa que desempeña un papel crucial en la transducción de señales oncogénicas y se consideraba un objetivo atractivo para la terapia contra el cáncer; el rápido intercambio de GDP/GTP en el bolsillo de Rab5 sostiene su alta actividad para promover la progresión del cáncer.
Los hallazgos de Western blot indican que el neoandrografólido inhibe la fosforilación de ERK, P38, JNK y P65, pero no revierte la degradación de IκB-α. Además, el neoandrografólido afecta la fosforilación de proteínas en las vías PI3K/AKT, GSK3β y PPARγ.
Mecanismos inmunoestimulantes
En 1993, Puri et al. revelaron la actividad inmunoestimulante in vivo del extracto etanólico de A. paniculata y de los diterpenos purificados andrografólido y neoandrografólido. Se observó la estimulación de respuestas inmunitarias tanto específicas de antígeno como no específicas, lo que resultó en la mejora de las respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células frente a los eritrocitos de oveja (SRBC), así como del índice de migración de macrófagos (MMI), la fagocitosis y la proliferación de linfocitos esplénicos en ratones tratados.
Modulación de osteoclastos
El neoandrografólido inhibe la diferenciación de osteoclastos y la resorción ósea mediante la inhibición de la vía de señalización MAPK/NF-κB/PI3K/AKT/GSK3β/PPAR/CAMK.
Mecanismo cardioprotector
El neoandrografólido inhibe la apoptosis en cardiomiocitos ventriculares embrionarios de rata, lo que sugiere un posible mecanismo cardioprotector a nivel celular.
5. Evidencia científica por área de uso
5.1 Actividad antiinflamatoria
Evidencia preclínica (in vitro y en animales): El neoandrografólido, una de las principales lactonas diterpénicas aisladas de Andrographis paniculata, se ha evaluado in vivo e in vitro por su actividad antiinflamatoria y su mecanismo. La administración oral de neoandrografólido a 150 mg/kg suprimió significativamente el edema de oreja inducido por dimetilbenceno en ratones. La administración oral de neoandrografólido a 150 mg/kg suprimió significativamente el edema de oreja inducido por dimetilbenceno en ratones, y la administración oral a 100–150 mg/kg también redujo el aumento de la permeabilidad vascular inducido por ácido acético en ratones.
Un estudio investigó los efectos antienvejecimiento del extracto metanólico, el andrografólido, el neoandrografólido, el 14-desoxiandrografólido y el 14-desoxi-11,12-didehidroandrografólido sobre fibroblastos dérmicos humanos en condiciones prooxidantes o proinflamatorias. La capacidad antienvejecimiento in vitro se evaluó en concentraciones de 1, 2.5 y 5 µg/mL en fibroblastos dérmicos humanos (HDFa).
Fuerza de la evidencia: La evidencia antiinflamatoria para el neoandrografólido como compuesto aislado es principalmente preclínica (in vitro y en modelos de roedores). No se han publicado ensayos clínicos en humanos que examinen específicamente al neoandrografólido como compuesto aislado para valorar puntos de referencia inflamatorios. Los datos mecanísticos son detallados y coherentes internamente, pero requieren traducirse en estudios clínicos en humanos antes de poder extraer conclusiones sobre la eficacia en personas.
5.2 Actividad hipolipemiante (reductora de lípidos)
Evidencia en animales: El andrografólido (AND) y el neoandrografólido (NEO) son diterpenoides de Andrographis paniculata (Acanthaceae). Un estudio investigó el efecto hipolipemiante de AND y NEO en ratones hiperlipidémicos inducidos con emulsión de yema de huevo al 75% y en ratas hiperlipidémicas inducidas con emulsión rica en grasas. Los resultados mostraron que los niveles de triglicéridos, colesterol total y colesterol de lipoproteínas de baja densidad se redujeron por AND y NEO con una tendencia dependiente de la dosis en ratones. En comparación con el grupo modelo, los niveles plasmáticos de colesterol total de los grupos experimentales con AND y NEO a una dosis de 100 mg/kg disminuyeron en 23.9% y 20.2% en ratas, respectivamente (P < 0.05).
En conclusión, el andrografólido y el neoandrografólido tienen potentes efectos hipolipemiantes y protegen el sistema cardiovascular sin daño hepático significativo.
Fuerza de la evidencia: Esta evidencia proviene únicamente de modelos animales (ratones y ratas). La dosis específica de 100 mg/kg en roedores no se traduce directamente a una dosis equivalente en humanos sin datos farmacocinéticos adicionales. No se han realizado ensayos clínicos aleatorizados controlados en humanos que examinen específicamente al neoandrografólido para la reducción de lípidos.
5.3 Actividad anticancerígena y quimiosensibilizante
Evidencia in vitro y computacional: Rab5 se consideraba un objetivo atractivo contra el cáncer, pero permanecía sin fármacos específicos debido a la falta de un inhibidor particular. Se reportó que el neoandrografólido (NAP) es un nuevo inhibidor de Rab5, descubierto mediante cribado virtual de alto rendimiento con una biblioteca de productos naturales que contenía 7,459 compuestos; puede ocupar el surco superficial de Rab5, compitiendo con el GDP/GTP por la unión.
El neoandrografólido (NAP), un compuesto aislado de Andrographis paniculata, se identificó con una puntuación de acoplamiento más alta y buena predicción de ADMET. Mediante una serie de validaciones in silico y celulares, se demostró que el NAP es un nuevo inhibidor de Rab5, lo que resulta en el bloqueo subsecuente de la degradación del EGFR y la proliferación celular mediada por la señalización de ERK. El NAP puede explorarse más a fondo como fármaco antitumoral dirigido a Rab5 para la terapia clínica del cáncer.
El neoandrografólido también se ha estudiado como quimiosensibilizador en células S-Jurkat y en células Jurkat que sobreexpresan la proteína inhibidora de la apoptosis ligada al cromosoma X (XIAP), un modelo de quimiorresistencia.
Fuerza de la evidencia: La evidencia anticancerígena para el neoandrografólido como compuesto aislado es completamente preclínica (acoplamiento computacional, estudios en líneas celulares). No se han publicado estudios in vivo de tumores en humanos o animales específicamente para el neoandrografólido aislado en este contexto. Debe caracterizarse como muy preliminar.
5.4 Actividad inmunomoduladora
En 1993, Puri et al. revelaron la actividad inmunoestimulante in vivo del extracto etanólico de A. paniculata y de los diterpenos purificados andrografólido y neoandrografólido. Se observó la estimulación de respuestas inmunitarias tanto específicas de antígeno como no específicas, lo que resultó en la mejora de las respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células frente a los eritrocitos de oveja (SRBC), así como del índice de migración de macrófagos (MMI), la fagocitosis y la proliferación de linfocitos esplénicos en ratones tratados.
Fuerza de la evidencia: Los datos inmunoestimulantes para el neoandrografólido provienen en gran medida de experimentos en animales (in vivo, en roedores). Los efectos inmunológicos clínicos del neoandrografólido como compuesto aislado en humanos no han sido evaluados en ensayos controlados publicados.
5.5 Actividad antiviral y anti-infecciosa
El neoandrografólido tiene amplias actividades farmacológicas, incluidas propiedades antiinflamatorias, anti-VIH, anticancerígenas, antihepatitis, anti-infecciosas y hepatoprotectoras. El neoandrografólido es conocido por sus propiedades antivirales, anticancerígenas, hepatoprotectoras, antioxidantes y antiinflamatorias.
Los datos clínicos en humanos sobre la actividad antiviral atribuida específicamente al neoandrografólido como compuesto aislado son limitados. La evidencia clínica que existe se refiere principalmente a extractos de la planta entera de Andrographis paniculata o a derivados del andrografólido, no al neoandrografólido en forma aislada. Se han realizado estudios clínicos para investigar la eficacia de A. paniculata en el tratamiento de enfermedades virales infecciosas, incluidas la influenza, el virus del herpes simple (VHS), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el coronavirus (SARS-CoV-2) y las infecciones de las vías respiratorias superiores (IVRS).
Fuerza de la evidencia: En el contexto de los estudios sobre COVID-19, el neoandrografólido se ha medido como uno de los cuatro diterpenoides principales rastreados farmacocinéticamente, pero la eficacia clínica se ha estudiado para el extracto total en lugar de para el neoandrografólido específicamente.
5.6 Actividad hepatoprotectora
El neoandrografólido se cita constantemente entre los constituyentes hepatoprotectores de Andrographis paniculata. A. paniculata se utiliza ampliamente de forma tradicional como agente hepatoprotector y como agente estimulante de múltiples enzimas hepáticas. El neoandrografólido dealquenilado (DN) ha exhibido propiedades hepatoprotectoras, de inhibición de la síntesis y absorción de colesterol, y de actividad inhibidora de la β-glucuronidasa.
Los niveles plasmáticos de aspartato transaminasa y alanina transaminasa se redujeron significativamente mediante la administración de andrografólido y neoandrografólido en ratas en comparación con el grupo positivo tratado con simvastatina (P < 0.01), lo que sugiere efectos hepatoprotectores a las dosis hipolipemiantes estudiadas.
Fuerza de la evidencia: La evidencia hepatoprotectora se basa en animales. No se han realizado ensayos clínicos aleatorizados controlados en humanos que evalúen específicamente al neoandrografólido aislado para la protección hepática.
5.7 Protección cardiovascular
El andrografólido y el neoandrografólido protegen el sistema cardiovascular a través de la regulación a la baja de la expresión de iNOS y la regulación al alza de la expresión de eNOS, y tienen potentes efectos hipolipemiantes sin causar daño hepático significativo.
El neoandrografólido inhibe la liberación de endotelina y malondialdehído inducida por lipoproteína de baja densidad oxidada (ox-LDL) en células aórticas porcinas, lo que sugiere un mecanismo de protección vascular contra el daño lipídico oxidativo.
Fuerza de la evidencia: Completamente preclínica (modelos animales y celulares ex vivo). No existen ensayos cardiovasculares dedicados en humanos para el neoandrografólido aislado.
5.8 Actividad antioxidante
Se sabe que el neoandrografólido tiene efectos hipolipemiantes, antiinflamatorios y antioxidantes, y protege el sistema cardiovascular sin daño hepático significativo. Sus propiedades antioxidantes se han caracterizado tanto en ensayos in vitro de captación de radicales como en modelos ex vivo relacionados con la producción de ROS. El neoandrografólido inhibe la iNOS y la generación de ROS, contribuyendo a su perfil antiinflamatorio e hipolipemiante.
Fuerza de la evidencia: In vitro y basada en animales; no existen datos de ensayos clínicos en humanos específicamente para los efectos antioxidantes del neoandrografólido.
5.9 Actividad antifebril
Un estudio de Deng descubrió que el andrografólido, el neoandrografólido y el deshidroandrografólido eran constituyentes activos en el alivio de la fiebre en modelos preclínicos.
Fuerza de la evidencia: Solo preclínica. No se dispone de datos en humanos sobre las propiedades antipiréticas del neoandrografólido específicamente en la literatura publicada revisada.
6. Sistemas corporales y áreas de salud asociadas
- Sistema inmunológico: Inmunoestimulación, mejora de las respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células, activación de macrófagos, proliferación de linfocitos.
- Vías inflamatorias: Inhibición del NF-κB, la p38 MAPK, la iNOS, la COX-2 y la producción de prostaglandina E₂; reducción de citocinas proinflamatorias.
- Sistema cardiovascular: Reducción de lípidos, protección endotelial mediante la regulación al alza de la eNOS y la regulación a la baja de la iNOS, mitigación del daño vascular inducido por ox-LDL.
- Sistema hepático: Hepatoprotección, normalización de los marcadores de enzimas hepáticas (AST, ALT) y protección frente al daño hepático inducido por fármacos y toxinas.
- Oncología (preclínica): Acciones antiproliferativas mediante la inhibición de la vía Rab5/EGFR/ERK; quimiosensibilización en modelos de leucemia; modulación de múltiples vías (PI3K/AKT, MAPK).
- Sistema respiratorio: Parte de la base fitoquímica para el uso tradicional y clínico de A. paniculata en infecciones de las vías respiratorias superiores.
- Sistema musculoesquelético: Inhibición de la diferenciación de osteoclastos y la resorción ósea mediante la supresión de la vía MAPK/NF-κB/PI3K.
- Defensa antiviral: Incluido entre los constituyentes activos de la planta estudiados contra el VIH, la hepatitis y el SARS-CoV-2.
7. Farmacocinética
Los estudios farmacocinéticos clínicos han rastreado al neoandrografólido junto con los otros diterpenoides activos principales —andrografólido, 14-desoxi-11,12-didehidroandrografólido y 14-desoxiandrografólido— tras la administración oral de extracto acuoso de Andrographis paniculata en sujetos humanos.
Los resultados indicaron un efecto dependiente de la dosis entre dos dosis del extracto. Un aumento de dos veces en la dosis del extracto demostró concentraciones plasmáticas dos veces más altas de los cuatro compuestos principales originales (andrografólido, 14-desoxi-11,12-didehidroandrografólido, neoandrografólido y 14-desoxiandrografólido), así como de sus metabolitos conjugados. Los diterpenoides observados se biotransforman en parte mediante una vía metabólica de fase II de conjugación, lo que reduce la concentración de los compuestos originales en el plasma, con la mayoría existiendo como metabolitos conjugados.
Se rastrearon los perfiles medios de concentración plasmática-tiempo del neoandrografólido tras la administración oral única (30 mg de equivalente de andrografólido) y múltiple (90 mg/día de andrografólido) de cápsulas de extracto acuoso estandarizado de A. paniculata durante 5 días consecutivos en pacientes con COVID-19 leve, con datos presentados como media ± DE (n = 12).
Los cuatro diterpenoides principales exhibieron una absorción y eliminación rápidas con exposición sistémica limitada, lo que respalda la dosificación repetida para mantener una exposición adecuada durante el período de dosificación de 5 días.
8. Formas de dosificación y dosis reportadas
No se ha establecido una dosis clínica estandarizada para el neoandrografólido aislado. Las dosis reportadas en estudios preclínicos y clínicos (que utilizaron el extracto completo o cuantificación equivalente de andrografólido) incluyen las siguientes:
- Modelo antiinflamatorio en roedores (in vivo): La administración oral de neoandrografólido a 150 mg/kg suprimió significativamente el edema de oreja inducido por dimetilbenceno en ratones.
- Modelo de permeabilidad vascular en roedores (in vivo): La administración oral de neoandrografólido a 100–150 mg/kg redujo el aumento de la permeabilidad vascular inducido por ácido acético en ratones.
- Modelo hipolipemiante en roedores (in vivo): AND y NEO a una dosis de 100 mg/kg en ratas redujeron los niveles plasmáticos de colesterol total en 23.9% y 20.2%, respectivamente (P < 0.05).
- In vitro (fibroblastos dérmicos humanos): El neoandrografólido se evaluó en concentraciones de 1, 2.5 y 5 µg/mL.
- Estudio farmacocinético en humanos (extracto estandarizado): Se administraron cápsulas de extracto acuoso vía oral a 60 o 120 mg, tres veces al día (equivalente a 180 o 360 mg/día de andrografólido) durante 7 días consecutivos en participantes sanos.
- Clínico en humanos (pacientes con COVID-19): Se administraron cápsulas de extracto acuoso estandarizado de A. paniculata en dosis única (30 mg de equivalente de andrografólido) y en dosis múltiples (90 mg/día de andrografólido) durante 5 días consecutivos.
El neoandrografólido está disponible como estándar de referencia puro y aislado (pureza del 95–99%) para fines de investigación, y aparece como constituyente en preparaciones herbales estandarizadas de Andrographis paniculata. No se comercializa ni vende habitualmente como suplemento dietético de compuesto único de forma aislada.
9. Consideraciones de seguridad e interacciones conocidas
Perfil de seguridad general a partir de estudios clínicos (preparaciones de la planta entera)
Los medicamentos derivados del andrografólido y las preparaciones herbales de Andrographis paniculata se utilizan a menudo para tratar infecciones de las vías respiratorias. Una revisión sistemática y metaanálisis tuvo como objetivo evaluar sistemáticamente la seguridad de estas preparaciones con base en estudios clínicos.
En total se incluyeron 262 estudios en dicha revisión, incluyendo 125 ensayos controlados aleatorizados, 23 ensayos controlados no aleatorizados, 6 series de casos y 108 reportes de casos. En 9,490 participantes que utilizaron inyecciones de derivados de andrografólido, 383 (4.04%) reportaron reacciones adversas al medicamento. El metaanálisis mostró que la incidencia de reacciones adversas al medicamento de las tres inyecciones de derivados de andrografólido más utilizadas (sulfonato de andrografólido, succinato potásico-sódico de deshidroandrografólido y succinato potásico de deshidroandrografólido) fue de 5.48%, 3.69% y 5.33%, respectivamente.
Eventos adversos en estudios farmacocinéticos clínicos
El régimen de dosificación de 90 mg de andrografólido por día (a partir de extracto completo estandarizado en el cual el neoandrografólido era un constituyente rastreado) fue bien tolerado, con solo eventos adversos leves reportados y sin evidencia de hepatotoxicidad o toxicidad renal.
La información disponible sobre la seguridad del extracto acuoso específicamente en dosis altas sigue siendo limitada.
Eventos adversos observados en productos que contienen andrografólido
Se presentaron reacciones adversas (incluidas cefalea, fatiga, sarpullido, sabor amargo/metálico, diarrea, prurito y disminución del deseo sexual) durante un estudio de fase 1 con andrografólido en pacientes VIH positivos y voluntarios sanos, lo que requirió la interrupción del estudio. Estos eventos se atribuyeron específicamente a una formulación de andrografólido purificado a dosis más altas, y no a las preparaciones herbales estándar.
Consideraciones sobre hepatotoxicidad
En el estudio hipolipemiante en animales, el andrografólido y el neoandrografólido demostraron potentes efectos hipolipemiantes y protegieron el sistema cardiovascular sin causar daño hepático significativo. Además, en el estudio farmacocinético clínico, no se observó hepatotoxicidad ni toxicidad renal a las dosis estudiadas en pacientes con COVID-19 leve.
Potencial de interacción
No existen estudios clínicos de interacción publicados específicamente para el neoandrografólido aislado. La literatura más amplia sobre preparaciones de Andrographis paniculata señala un potencial teórico de interacciones con medicamentos inmunosupresores, anticoagulantes y agentes antihipertensivos, dadas las actividades demostradas de la planta como inmunoestimulante, modulador plaquetario y relacionado con la presión arterial. AP posee efectos farmacológicos antiinflamatorios, antibacterianos, antivirales, antihiperglucémicos, anticancerígenos, antiestrés, hepatoprotectores e inmunomoduladores. Las preparaciones herbales de AP se han utilizado para tratar infecciones de las vías respiratorias, colitis, etapas iniciales de COVID-19 y para aliviar los síntomas de la artritis. La amplitud farmacológica del perfil de constituyentes de la planta sugiere un potencial de efectos aditivos o antagónicos con fármacos que actúan sobre vías superpuestas, pero no se dispone de datos específicos de interacción para el neoandrografólido en forma aislada en la literatura clínica publicada.
Reconocimiento farmacopéico
El neoandrografólido está incluido en la Farmacopea de la República Popular China (1977), lo que refleja su reconocimiento oficial de larga data en los estándares regulatorios de la medicina herbal china.
10. Resumen de la fuerza de la evidencia
El conjunto de evidencia científica publicada para el neoandrografólido puede caracterizarse de la siguiente manera:
- Mecanismo de acción (in vitro): Bien caracterizado a través de múltiples vías (NF-κB, p38 MAPK, iNOS/COX-2, Rab5/EGFR, PI3K/AKT). La calidad de la evidencia es alta a este nivel.
- Farmacología animal in vivo: Demostrada para efectos antiinflamatorios, hipolipemiantes, inmunoestimulantes y de protección cardiovascular. Los datos son consistentes, pero utilizan modelos en roedores con dosis en el rango de 100–150 mg/kg.
- Evidencia clínica en humanos específicamente para el neoandrografólido: Ausente como compuesto aislado. El perfil farmacocinético clínico confirma su presencia y su exposición sistémica proporcional a la dosis en humanos cuando se toman extractos estandarizados de A. paniculata, pero los puntos de referencia de eficacia clínica no se han evaluado para el neoandrografólido de forma aislada.
- Evidencia clínica para la planta original (A. paniculata) de la cual el neoandrografólido es un constituyente clave: Más sólida, incluyendo ensayos controlados aleatorizados para infecciones de las vías respiratorias superiores y el manejo de síntomas de COVID-19, pero no puede atribuirse específicamente al neoandrografólido.
Referencias
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