IngredientesEl neral es un aldehído monoterpénico acíclico de origen natural y el isómero geométrico Z del conocido compuesto citral. El citral está compuesto por dos isómeros geométricos —geranial (citral A, el isómero E) y neral (citral B, el isómero Z)— en una proporción aproximada de 3:2 en las fuentes vegetales naturales. El neral se denomina formalmente cis-3,7-dimetil-2,6-octadien-1-al, mientras que su contraparte, el geranial, es trans-3,7-dimetil-2,6-octadien-1-al.
La fórmula molecular compartida por ambos isómeros es C10H16O; el citral, como mezcla, también se conoce por el nombre sistemático IUPAC 3,7-dimetilocta-2,6-dienal. Al ser un monoterpeno, el citral está formado por dos unidades de isopreno. El isómero E se denomina geranial (o α-citral), y el isómero Z se denomina neral.
El neral (como parte de la mezcla de citral) se presenta como un líquido oleoso amarillo pálido a temperatura ambiente, con un intenso aroma a limón y un punto de ebullición de 226–228°C. Es insoluble en agua pero fácilmente soluble en disolventes orgánicos. Ambos isómeros son insolubles en agua y tienen una densidad de 0.891–0.897 a 15°C.
El geranial, el isómero trans, es el más potente de los dos, con un olor a limón intenso y penetrante, mientras que el neral es más suave y ligeramente más dulce. Debido a sus diferencias geométricas, el neral y el geranial presentan distintos valores de LogP entre varias características fisicoquímicas.
El citral —y, por extensión, el neral— es un aldehído α,β-insaturado con propiedades químicas altamente reactivas. Tanto el neral como el geranial poseen un grupo funcional aldehído, que es una fracción electrofílica capaz de reaccionar con residuos amino de las proteínas, lo que hace que este grupo funcional sea uno que normalmente se evita en el desarrollo de fármacos debido al potencial de efectos indeseables y toxicidad.
El neral se presenta de forma natural como un constituyente volátil importante en una amplia gama de especies vegetales aromáticas. Este monoterpeno se encuentra en diversas plantas, frutas cítricas, hierbas y gramíneas; es uno de los componentes más prevalentes de los aceites esenciales de especies de Cymbopogon, principalmente de las especies de India oriental (C. flexuosus) y de las Indias occidentales (C. citratus), comúnmente conocidas como citronela (lemongrass), con un contenido de citral del 70–85%.
El citral (y por lo tanto el neral) también está presente en otros aceites vegetales, incluyendo Lindera citriodora, Calypranthes parriculata, petitgrain, Aloysia citrodora, mirto limón australiano, melisa (bálsamo de limón), lima, limón, naranja y árbol de té limón; además, puede encontrarse en una amplia diversidad de hojas y frutos de plantas, incluyendo limas, naranjas, limones, tomates, árboles de mirto y albahaca africana.
El aceite esencial de Backhousia citriodora, comúnmente conocido como aceite de mirto limón, es otra fuente particularmente rica; el análisis por CG-EM de este aceite identificó 21 compuestos que representan el 98.50% del contenido total del aceite, siendo los isómeros de citral geranial (52.13%) y neral (37.65%) los constituyentes principales.
La planta anfitriona principal, Cymbopogon citratus, es una hierba nativa del sur de India y Sri Lanka, pero hoy en día crece espontáneamente en todo el mundo, especialmente en otras regiones tropicales, subtropicales y de sabana. La destilación por vapor del aceite de citronela de India y Sri Lanka produce altas concentraciones de citral. Litsea cubeba, de China, es otra fuente comercial importante. Las plantaciones de mirto limón en Australia también producen aceites ricos en citral, y el citral también se fabrica sintéticamente a gran escala a partir de materias primas petroquímicas, incluyendo isobutileno y formaldehído.
Para aplicaciones específicas en el campo de la química de aromas o de síntesis, puede ser deseable utilizar los dos isómeros de doble enlace (neral y geranial) en forma pura o enriquecida; sin embargo, estos compuestos difieren únicamente en la configuración del doble enlace etilénico conjugado al grupo aldehído y pueden interconvertirse fácilmente mediante isomerización térmica.
El citral (neral + geranial) se considera una materia prima importante en las industrias de fragancias, farmacéutica, alimentaria y cosmética. Generalmente se obtiene de la citronela (Cymbopogon flexuosus) mediante destilación fraccionada, formación de aductos o columnas cromatográficas. También puede utilizarse como material de partida para la síntesis a escala industrial de diversos compuestos de importancia comercial, incluyendo mentol, ionas y vitamina A.
El citral se utiliza industrialmente para la síntesis de vitamina A y β-ionas, así como de otros productos químicos especializados. Normalmente, las composiciones comerciales entre neral y geranial son complementarias, con cada isómero variando entre el 48 y el 52% de las mezclas comerciales de citral.
El neral no tiene un registro histórico como compuesto aislado; su historia está integrada en las tradiciones etnofarmacológicas y culinarias de las plantas ricas en citral de las que deriva, principalmente la citronela y la melisa.
La citronela (Cymbopogon citratus) tiene una larga historia de uso que se remonta miles de años en la medicina tradicional, las prácticas culinarias y los rituales culturales de Asia, África y Sudamérica. Originaria de regiones tropicales y subtropicales, particularmente India, Sri Lanka y el sudeste asiático, la citronela ha sido cultivada y valorada por sus propiedades aromáticas, medicinales y culinarias durante siglos. En la India y China antiguas, la citronela se utilizaba ampliamente en la medicina ayurvédica y en la medicina tradicional china para tratar problemas digestivos, fiebre, infecciones e inflamación.
La citronela tiene una larga historia de uso como condimento en la alimentación y la medicina en China y otros lugares; se utiliza con frecuencia en alimentos saborizados debido a su aroma distintivo, y en los países del sudeste asiático y en China, muchos alimentos suelen sazonarse con citronela, incluyendo sopas, mariscos, pollo y platos de cerdo.
En la Ayurveda, el sistema de tratamiento tradicional de la India, el aceite esencial de citronela se utiliza para tratar la hipertensión, la fiebre, las enfermedades gástricas y la inflamación relacionada con el reumatismo, los resfriados y la gripe. En la medicina tradicional de la India, las hojas de la planta se utilizan como agentes estimulantes, sudoríficos, antiperiódicos y anticatarrales, mientras que el aceite esencial se utiliza como agente carminativo, depresor, analgésico, antipirético, antibacteriano y antifúngico.
La planta a veces se prepara a partir de hierbas frescas en forma de infusiones y decocciones; las hojas secas se administran principalmente en forma de té en la mayoría de los continentes para una amplia gama de indicaciones. En los continentes de Asia, Sudamérica y África, las hojas se han utilizado tradicionalmente como té o decocción; estas hojas contienen compuestos bioactivos esenciales que determinan las diversas propiedades etnomedicinales de la planta.
En diferentes culturas, la citronela recibe distintos nombres: Tanglad en Filipinas, Sereh en Indonesia y Malasia, Takrai en Tailandia, y Xiāng máo en China.
Los usos tradicionales de las plantas ricas en citral en la etnofarmacología, particularmente en Asia, África y Sudamérica, han respaldado durante mucho tiempo su aplicación en el manejo de los síntomas de la inflamación.
Con base en la literatura revisada, el citral es el agente natural activo en Cymbopogon citratus responsable de la mayoría de sus actividades farmacológicas. La planta a veces se prepara a partir de hierbas frescas en forma de infusiones y decocciones, y las hojas secas se administran principalmente en forma de té en la mayoría de los continentes para una amplia gama de indicaciones.
Aunque el neral es en sí el constituyente activo objeto de esta discusión, es importante comprender su contexto químico. Hasta la fecha, se han reportado 158 compuestos en Cymbopogon citratus, incluyendo terpenoides, flavonoides y ácidos fenólicos. Entre ellos, la fracción de citral —compuesta por neral y geranial— es responsable del olor característico a limón y es el principal contribuyente bioactivo. El aceite de citronela contiene 65–85% de citral, además de mirceno, citronelal, citronelol, linalol y geraniol.
En las plantas de Lippia alba, el componente principal es el citral (una mezcla de neral y geranial), que oscila entre 70.6% y 79.0%, mientras que los monoterpenos oxigenados encontrados incluyen linalol (1.7–2.2%), nerol (0.5–2.5%), geraniol (0.8–2.0%) y acetato de geranilo (0.8–1.4%).
El citral y sus isómeros, incluyendo el neral, son susceptibles a la oxidación y el deterioro debido a sus dobles enlaces conjugados y grupos aldehído. Actualmente, las soluciones más comunes para mejorar la estabilidad incluyen la acetalización y la microencapsulación.
Se ha demostrado que el citral (y sus isómeros neral y geranial) modula vías inflamatorias clave, incluyendo la inhibición de COX-2 y NF-κB, la reducción de citocinas proinflamatorias y la activación de los receptores activados por proliferadores de peroxisomas (PPAR). Estas acciones moleculares respaldan la capacidad de aliviar la inflamación en varios sistemas, incluyendo afecciones respiratorias, gastrointestinales, neuroinflamatorias y orofaciales.
El mecanismo antiinflamatorio del citral se atribuye a la inhibición de la señalización de NF-κB. El citral activa el receptor activado por proliferadores de peroxisomas PPAR-γ e inhibe la fosforilación de IκB, lo que bloquea de forma independiente la actividad de NF-κB, con la consecuente inhibición de la expresión génica del mediador inflamatorio.
La investigación que evaluó específicamente la actividad antiinflamatoria del neral y el geranial concluyó que el neral, además de tener actividad antiinflamatoria, es responsable de la actividad antioxidante del compuesto citral, mientras que el geranial se identifica como la molécula más potente contra hongos.
La naturaleza lipofílica del citral le permite permeabilizar la membrana celular, alterar la integridad celular, causar la fuga de componentes celulares y, finalmente, provocar la muerte celular.
El perfil transcriptómico ha revelado que el citral provoca alteraciones en la integridad celular, específicamente al perturbar las esporas fúngicas e inhibir la biosíntesis de ergosterol, un componente estructural importante de las membranas celulares fúngicas. La investigación ha confirmado que el citral puede ejercer su efecto antifúngico mediante la inhibición de la biosíntesis de ergosterol.
En estudios sobre Penicillium digitatum, se identificaron 41 proteínas sobreexpresadas y 84 reprimidas tras la exposición a 1.0 μL/mL de citral durante 30 minutos, utilizando la técnica iTRAQ. Las proteínas estaban estrechamente relacionadas con la fosforilación oxidativa, el ciclo de Krebs (TCA) y el transporte de ARN; los complejos mitocondriales I, II, III, IV y V involucrados en la fosforilación oxidativa se vieron drásticamente afectados.
Las investigaciones han demostrado que el citral exhibe varias actividades biológicas, incluyendo propiedades antibacterianas, antifúngicas, antibiofilm, antiparasitarias, antiproliferativas, antiinflamatorias y antioxidantes, basadas tanto en ensayos in vitro como in vivo. El efecto antibacteriano del citral se atribuye de manera similar principalmente a la alteración de la membrana celular bacteriana, modificando su permeabilidad y provocando la fuga del contenido intracelular.
Los estudios muestran que el citral inhibe eficazmente la proliferación de células cancerosas en modelos in vitro. Este efecto se ha asociado con la capacidad de este compuesto bioactivo para inducir apoptosis y provocar la detención del ciclo celular mediante la inducción de la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la modificación de vías relacionadas.
La posibilidad de formación de enlaces covalentes que generan un grupo imina (base de Schiff) con muchas enzimas en el camino hacia el objetivo puede explicar por qué el citral encapsulado muestra una mayor acción antiproliferativa que el citral libre.
Los efectos protectores del citral incluyen la capacidad de actuar como agente antioxidante directo mediante la neutralización de especies reactivas de oxígeno (ROS); también pueden estar involucrados efectos antioxidantes indirectos (inducción de antioxidantes celulares enzimáticos y no enzimáticos —GSH y SOD) y la inducción de enzimas desintoxicantes de fase II.
El citral (3,7-dimetil-2,6-octadienal), un compuesto activo importante en Litsea cubeba, una medicina herbal tradicional china, puede inhibir la actividad oxidante, los macrófagos y la activación de NF-κB.
El citral ha mostrado un amplio espectro de actividades biológicas y ha sido descrito como un agente antimicrobiano eficaz contra diferentes bacterias grampositivas y gramnegativas, hongos y parásitos de relevancia clínica.
El citral, extraído de plantas del género Pectis, es un monoterpeno compuesto naturalmente por los isómeros geométricos neral (cis-citral) y geranial (trans-citral). Presenta actividades antifúngicas prometedoras y efectos de inhibición de la biosíntesis de ergosterol contra varios hongos patógenos. Sin embargo, al momento de las publicaciones relevantes, ningún estudio se había enfocado específicamente en el neral y el geranial de forma individual frente a T. rubrum, lo que dificultaba la aplicación clínica del citral; un estudio se propuso comparar específicamente las actividades antifúngicas del neral y el geranial y dilucidar su mecanismo de inhibición de la biosíntesis de ergosterol frente a T. rubrum.
En un estudio in vitro del citral frente a Candida albicans, la CMI y la CFM del citral fueron de 64 μg/mL y 256 μg/mL respectivamente. Se excluyó la implicación de la pared celular y la unión al ergosterol como posibles mecanismos. En el ensayo de interferencia morfológica, el compuesto inhibió la formación de pseudohifas y clamidoconidias. Tanto en la CMI como en la CFM, solo se requirieron 4 horas de exposición para eliminar eficazmente el 99.9% del inóculo.
En un estudio sobre Candida tropicalis resistente al fluconazol, la CMI90 y la CFM90 del citral fueron de 512 y 1024 μg/mL respectivamente. La CMI no aumentó al añadir sorbitol o ergosterol al medio, lo que sugiere que el citral no actúa sobre la pared celular ni mediante la unión al ergosterol de la membrana. Sin embargo, el citral inhibió la biosíntesis de ergosterol, y la combinación citral-fluconazol mostró efectos sinérgicos para la cepa ATCC.
Se han reportado varios mecanismos antifúngicos del citral en distintos estudios, incluyendo daño a la pared celular, alteración del potencial de membrana mitocondrial y daño a la membrana.
Caracterización de la evidencia: La evidencia antifúngica para el neral/citral es predominantemente in vitro (basada en cultivos celulares y microbiológicos). No se han publicado ensayos clínicos controlados (en sujetos humanos) sobre el neral como terapéutico antifúngico independiente en la literatura revisada. La evidencia es preliminar a moderada (preclínica).
En un estudio, se evaluó la actividad antiinflamatoria del citral en ratones macho infectados con S. aureus. Los resultados indicaron que el citral inhibió la expresión de la NO sintasa y algunas características de la inflamación aguda, como el número de monocitos y la transcripción génica de la citocina proinflamatoria TNF-α.
En un estudio independiente se evaluó la actividad antiinflamatoria del citral en células RAW 264.7 (macrófagos de ratón) en presencia y ausencia de lipopolisacárido (LPS). El citral inhibió la producción de óxido nítrico (NO) en un 84% y un 99% a la concentración más baja (5 μg/mL) y a la más alta probada (20 μg/mL), respectivamente.
Melissa officinalis es una fuente rica en aldehídos monoterpénicos relacionados con el geraniol y el nerol (específicamente geranial y neral), y estos compuestos han demostrado actividad antiinflamatoria en entornos de investigación.
Caracterización de la evidencia: La evidencia antiinflamatoria para el neral/citral proviene predominantemente de cultivos celulares in vitro y modelos animales (roedores). Existe un cuerpo limitado de evidencia humana/clínica. La mayoría de los estudios investigan el citral como mezcla, más que el neral aislado específicamente. La fuerza de la evidencia es preliminar a moderada (preclínica).
En un estudio que examinó los isómeros volatilizados de citral frente a células de cáncer de mama, la IC50 reportada fue de 1.67 μL/mL para el geranial y 1.31 μL/mL para el neral. El citral volatilizado solo mostró fuertes efectos antiproliferativos e inhibidores de la infiltración. Se cree que los componentes de transpiración de la citronela, el mirto limón, la litsea y la melisa inhiben la proliferación de células de cáncer de mama debido a sus altos niveles de citral.
Los estudios muestran que el citral inhibe eficazmente la proliferación de células cancerosas en modelos in vitro, y este efecto se ha asociado con la capacidad del citral para inducir apoptosis y provocar la detención del ciclo celular mediante la inducción de la producción de ROS.
Caracterización de la evidencia: La evidencia anticancerígena es exclusivamente in vitro (basada en líneas celulares), con algunos datos de modelos animales. No existen ensayos clínicos en humanos sobre el neral como agente anticancerígeno. Esta área se considera en etapa temprana y experimental.
Se reportó que los aldehídos monoterpénicos geranial y neral, aislados de extractos de acetato de etilo de Doronicum kotschyi y D. subcapitatum, tienen actividad tripanocida contra epimastigotes de T. cruzi, con una concentración letal mínima (CLM) de 3.1 μM.
Se reporta que la presencia de geranial y neral, como mezcla (citral), es responsable de la actividad del aceite esencial de Nepeta cataria contra T. cruzi.
Caracterización de la evidencia: La evidencia antiparasitaria es in vitro y en etapa temprana. No existen datos clínicos en humanos para el neral en este contexto.
La investigación sobre la actividad antiinflamatoria del neral y el geranial aislados concluyó que el neral —además de tener actividad antiinflamatoria— es específicamente responsable de la actividad antioxidante del compuesto citral. Este hallazgo distingue al neral de su isómero geranial, sugiriendo un papel potencialmente distinto en la actividad de neutralización de radicales.
Caracterización de la evidencia: La evidencia antioxidante es in vitro e in vivo (animal). No se han identificado ensayos clínicos aislados en humanos sobre el neral como suplemento antioxidante en la literatura revisada.
El citral (3,7-dimetil-2,6-octadienal), un compuesto activo importante en Litsea cubeba, puede inhibir la actividad oxidante, los macrófagos y la activación de NF-κB. En un estudio, los investigadores utilizaron un modelo murino de glomeruloesclerosis segmentaria focal (GESF) que presentaba lesiones de hiperplasia epitelial glomerular (LHEG), inflamación periglomerular e hialinosis/esclerosis glomerular progresiva, para examinar el potencial renoprotector del citral.
Caracterización de la evidencia: Se trata de un estudio en modelo animal; no existen datos clínicos confirmados en humanos para el neral/citral en el manejo de enfermedades renales.
El valor de concentración inhibitoria de biofilm para el citral se determinó en 64 μg/mL en un estudio. Como agente antifúngico, el citral actúa sobre la membrana celular, en contraste con el timol, que actúa sobre la pared celular.
Caracterización de la evidencia: La evidencia antibiofilm es únicamente in vitro. Esta área permanece en etapa preclínica.
El citral, incluyendo sus isómeros, se cita en la literatura farmacéutica por varias actividades relevantes para el sistema nervioso, incluyendo propiedades ansiolíticas, analgésicas y antiepilépticas. El citral exhibe propiedades calmantes y ansiolíticas, y se ha demostrado que modula la inflamación neurogénica, respiratoria, gastrointestinal y orofacial, además de desempeñar un papel en el manejo de enfermedades autoinmunes.
Caracterización de la evidencia: Los efectos neurológicos atribuidos al neral/citral se basan en gran medida en datos preclínicos (animales e in vitro). La evidencia clínica en humanos sobre la actividad ansiolítica o analgésica del neral aislado no está establecida en la literatura revisada.
El neral no está clínicamente estandarizado como suplemento dietético independiente. Se encuentra en:
Se han reportado las siguientes dosis en estudios específicos, aplicadas al citral como mezcla de neral y geranial:
No se han identificado protocolos de dosificación clínica estandarizados en humanos para el neral aislado como suplemento dietético en la literatura revisada.
El citral (la mezcla neral/geranial) está presente en diferentes fuentes vegetales y es reconocido como seguro (GRAS, por sus siglas en inglés) por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA). Esta designación se aplica a su uso como saborizante de base cítrica en productos alimentarios en niveles consistentes con el uso alimentario.
Los datos de las evaluaciones toxicológicas formales muestran que el citral no es genotóxico. Los datos disponibles proporcionan un margen de exposición (MOE) calculado superior a 100 para los criterios de toxicidad por dosis repetida y toxicidad para el desarrollo y la reproducción.
Con base en los resultados de varios estudios, los científicos presentan al citral como una sustancia sin motivo de preocupación por potencial genotóxico, y la exposición sistemática total al citral (7.2 μg/kg/día) está por debajo del Umbral de Preocupación Toxicológica (TTC) de 30 μg/kg/día para el criterio de toxicidad por dosis repetida de un material de Clase Cramer I al nivel de uso actual.
El citral fue evaluado formalmente en cuanto a genotoxicidad, toxicidad por dosis repetida, toxicidad para el desarrollo y la reproducción, toxicidad respiratoria local, fototoxicidad/fotoalergenicidad y sensibilización cutánea por el RIFM. Los datos muestran que no es genotóxico, el MOE supera 100 para los criterios de toxicidad por dosis repetida y reproductiva, y al citral se le asignó un Nivel de Inducción de Sensibilización No Esperado (NESIL) de 1400 μg/cm² para el criterio de sensibilización cutánea. No se espera que el citral sea fototóxico ni fotoalergénico.
Se indujo sensibilización cutánea en 22 de 174 pruebas realizadas con citral puro al 1–5% en etanol, pero no con citral al 0.5% en 82 sujetos de prueba. Esto confirma que el citral es un sensibilizante de contacto dependiente de la concentración. Los límites máximos aceptables de uso calculados para el citral mediante la Evaluación Cuantitativa de Riesgo (QRA) de sensibilización dérmica desarrollada por la Asociación Internacional de Fragancias (IFRA) son: 0.05% en desodorantes, 0.6% en productos hidroalcohólicos para piel sin depilar, 7% en jabones líquidos, 8.2% en champús, y 100% en pañales para bebé y lavado de vajilla a mano.
Como aldehído α,β-insaturado, el citral resulta atractivo como unidad de síntesis, pero tiende a presentar reacciones secundarias —por ejemplo, isomerizaciones— debido a su alta reactividad. El citral es susceptible a la oxidación y el deterioro debido a sus dobles enlaces conjugados y grupos aldehído. Esta reactividad subyace tanto a su actividad biológica como a su inestabilidad como ingrediente comercial.
El neral y el geranial tienen un aldehído en su estructura —un grupo funcional electrofílico que puede reaccionar con residuos amino de las proteínas, motivo que normalmente se evita en el desarrollo de fármacos debido al potencial de efectos indeseables y toxicidad. A pesar de esto, el citral tiene propiedades aceptables de similitud a fármaco y no presenta ninguna violación de las reglas de Lipinski, lo que sugiere potencial para el desarrollo de fármacos.
El citral, el geranial y el neral enfrentan nuevas restricciones de la UE (a partir de 2025), que requieren que las marcas revisen las formulaciones que contienen estos compuestos. Esto refleja la creciente atención regulatoria hacia los alérgenos de fragancias en productos cosméticos y de cuidado personal.
Deben realizarse más investigaciones para ampliar el conocimiento sobre la eficacia y los estudios toxicológicos que validan los usos tradicionales de las plantas portadoras de citral. El cuerpo de evidencia científica actualmente disponible para el neral como compuesto aislado es predominantemente preclínico (estudios in vitro y en modelos animales), y la gran mayoría de los estudios han examinado el citral como una mezcla de sus dos isómeros, en lugar de evaluar el neral y el geranial por separado. Los ensayos controlados aleatorizados en humanos sobre el neral como suplemento dietético están ausentes de la literatura revisada.
Condiciones de salud que Neral puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que Neral puede ayudar a apoyar.
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