IngredientesLa síntesis de la oleoiletanolamida (OEA) está mediada por dos reacciones concertadas: la primera es la N-acilación de la fosfatidiletanolamina (PE) de la bicapa fosfolipídica de la membrana celular, mediada por una N-aciltransferasa (NAT), para formar N-oleoilfosfatidiletanolamina (NOPE); la segunda es la hidrólisis de la NOPE mediada por la fosfolipasa D (PLD).
La N-oleoil-fosfatidiletanolamina (comúnmente abreviada NOPE, y también consignada en la literatura científica como N-oleil-fosfatidiletanolamina u oleoil-fosfatidiletanolamina) es el precursor biosintético directo del mediador lipídico oleoiletanolamida (OEA). Pertenece a la familia más amplia de las N-acilfosfatidiletanolaminas (NAPEs), una clase de fosfolípidos bioactivos en los que un residuo de ácido graso está unido covalentemente al nitrógeno de un esqueleto de fosfatidiletanolamina (PE).
La fosfatidiletanolamina consiste en un esqueleto de glicerol unido a dos cadenas de ácidos grasos y un grupo fosfato conjugado con etanolamina. Esta configuración otorga a la PE una geometría molecular en forma de cono, a diferencia de la forma cilíndrica de la fosfatidilcolina (PC). En la NOPE, la característica distintiva es un resto de ácido oleico (18:1, cis-Δ9) unido al grupo amino libre de la cabeza de etanolamina de la PE, lo que la convierte en un derivado N-acilado de la PE en lugar de un fosfolípido diacílico convencional.
Este fosfolípido higroscópico, también llamado cefalina, es un constituyente importante de las biomembranas y las lipoproteínas. La clase de origen, la fosfatidiletanolamina, es el segundo fosfolípido más abundante en animales, plantas y levaduras, y el lípido principal en las bacterias. La fosfatidiletanolamina (PE) es un tipo de fosfolípido que se localiza principalmente en la monocapa interna de las membranas celulares biológicas y es particularmente abundante en las mitocondrias.
Las fosfatidiletanolaminas recién preparadas son sólidos blancos que se tornan amarillos y marrones al exponerse al aire. Por lo general se sinterizan entre 80 y 90 °C y se funden en torno a los 175 °C. Las soluciones de fosfatidiletanolamina se descomponen lentamente a temperatura ambiente (aproximadamente 0,3–0,5 % por día); por ello, las soluciones deben prepararse siempre en fresco y mantenerse frías antes de su uso. Es lábil en condiciones alcalinas.
Las N-acilfosfatidiletanolaminas son compuestos conocidos, cuya presencia en la naturaleza fue investigada en profundidad por J. L. Newman en Chem. Phys. Lipids 42 (1986) pp 249 y ss. Este tipo de producto se encontró en microorganismos, plantas, tejidos de vertebrados como el miocardio o la epidermis, así como en amebas y plántulas.
La N-oleoil-fosfatidiletanolamina es un fosfolípido presente en alimentos como la soja, el huevo, el chocolate, etc. Los fosfolípidos (PL) son componentes lipídicos cruciales de las membranas biológicas y, aunque están presentes en la dieta en cantidades en gramos mucho menores que los triglicéridos, se encuentran típicamente en productos como los huevos, los lácteos, el hígado y aceites como el de soja.
La soja, la linaza, el girasol, el germen de trigo, la yema de huevo, la leche y la semilla de canola contienen todos fosfolípidos naturales, como la fosfatidilcolina, el fosfatidilglicerol, la fosfatidilserina y la fosfatidiletanolamina.
La soja es una de las fuentes vegetales más ricas en PE, comúnmente extraída como parte de la lecitina de soja. La PE de origen vegetal se utiliza a menudo en la encapsulación liposomal, los productos nutracéuticos y los alimentos funcionales.
Dentro del organismo, la NOPE se genera enzimáticamente en la mucosa intestinal. Las células de la mucosa intestinal internalizan el ácido oleico liberado durante la digestión de las grasas, a través de un mecanismo que requiere la glicoproteína de membrana CD36; luego utilizan el ácido graso recién absorbido como sustrato para la biosíntesis de la NOPE, un miembro de la familia de fosfolípidos de membrana de las N-acilfosfatidiletanolaminas (NAPEs), y finalmente escinden la NOPE para generar OEA.
La larga historia evolutiva de la movilización de OEA dependiente de la alimentación —y por lo tanto de la biosíntesis de NOPE— se evidencia por su presencia en el tracto digestivo superior de mamíferos (ratones y ratas), reptiles (pitones birmanas, Python molurus) y peces (carpas doradas, Carassius auratus).
La oleoil-fosfatidiletanolamina (OPE) es un fosfolípido derivado de la fosfatidiletanolamina con un resto de ácido oleico. Si bien su uso histórico directo en remedios tradicionales no está ampliamente documentado, sus compuestos de origen y los fosfolípidos relacionados han sido parte integral de las prácticas medicinales y nutricionales durante siglos.
Los fosfolípidos, como los que se encuentran en los extractos herbales y animales ricos en lecitina, se han utilizado en diversas culturas por sus propiedades promotoras de la salud, particularmente para apoyar la función cognitiva, la salud hepática y la vitalidad celular.
No existe una tradición documentada del compuesto aislado NOPE como ingrediente discreto en las farmacopeas premodernas o los registros etnobotánicos. El perfil de la NOPE como ingrediente de suplemento dietético es un desarrollo enteramente moderno, surgido de la investigación bioquímica de finales del siglo XX y principios del siglo XXI sobre el sistema endógeno de mediadores lipídicos. Su investigación científica como ingrediente de suplemento comenzó de manera sustancial solo tras la identificación de las propiedades promotoras de la saciedad de la OEA en modelos animales a principios de la década de 2000. Los alimentos en los que la NOPE se presenta de forma natural —huevos, soja y chocolate, entre otros— sí tienen, no obstante, extensas historias nutricionales y medicinales tradicionales en muchas culturas.
La NOPE no se considera una molécula farmacológicamente activa en su forma intacta. Su importancia surge de su papel como precursor biosintético obligado de la oleoiletanolamida (OEA), un pequeño lípido bioactivo. La cascada biosintética de dos pasos está bien caracterizada en la literatura científica:
Esto produce una N-acilfosfatidiletanolamina, que luego es escindida (hidrolizada) por la fosfolipasa D específica de N-acilfosfatidiletanolamina (NAPE-PLD) en ácido fosfatídico y OEA. La biosíntesis de OEA y otras amidas lipídicas bioactivas es modulada por los ácidos biliares.
La infusión duodenal de grasa estimula la movilización de OEA en el intestino delgado proximal, mientras que la infusión de proteína o carbohidratos no lo hace. La producción de OEA utiliza el ácido oleico de la dieta como sustrato y se ve alterada en ratones mutantes que carecen del transportador de ácidos grasos de membrana CD36.
La propia OEA —el metabolito activo de la NOPE— ha sido ampliamente caracterizada. La oleoiletanolamida (OEA) es un agonista endógeno del receptor activado por proliferadores de peroxisomas alfa (PPAR-α). Es un lípido etanolamida de origen natural que regula la alimentación y el peso corporal en vertebrados que van desde ratones hasta pitones. La OEA es un análogo monoinsaturado más corto del endocannabinoide anandamida, pero a diferencia de la anandamida actúa de forma independiente de la vía cannabinoide, regulando la actividad de PPAR-α para estimular la lipólisis.
Es importante destacar que evidencia reciente sugiere que las NAPEs, incluida la NOPE, pueden ejercer cierta señalización relevante para el apetito de forma independiente de su conversión en NAEs. Durante mucho tiempo las NAPEs se han considerado simplemente como precursores fosfolipídicos de los mediadores lipídicos NAEs, pero un creciente cuerpo de evidencia sugiere un papel en muchos procesos fisiológicos, incluida la regulación del comportamiento alimentario. Varias observaciones demostraron que, entre las NAEs, la oleoiletanolamida (OEA) actúa como una señal de saciedad, generada en el intestino tras la ingestión de grasa, y envía señales al sistema nervioso central. A este nivel, diferentes vías neuronales —incluidas las neuronas oxitocinérgicas, noradrenérgicas e histaminérgicas— parecen mediar su acción hipofágica.
Se sabe que la PE se metaboliza endógenamente en una serie de etanolamidas de ácidos grasos de cadena larga, denominadas colectivamente N-aciletanolaminas (NAEs), que incluyen la N-araquidonoiletanolamina (anandamida) y su análogo la oleoiletanolamida (OEA). La OEA es un lípido que ha cobrado relevancia como inhibidor establecido de la ingesta de alimentos en modelos animales y que parece regular la alimentación a través de la activación del receptor nuclear receptor activado por proliferadores de peroxisomas-α (PPAR-α).
Entre los diversos ligandos endógenos propuestos para PPARα, la N-oleoiletanolamina (también conocida como oleoiletanolamida u OEA) activa con alta potencia la transactivación impulsada por PPARα en un sistema de expresión heterólogo con una concentración semimáxima (EC₅₀) de 120 nM.
Los agonistas sintéticos de PPAR-α, pero no los agonistas de PPAR-δ y PPAR-γ, producen una respuesta hipofágica que es conductualmente indistinguible de la provocada por la OEA, y esta respuesta está ausente en ratones mutantes que carecen de PPAR-α. Una interpretación parsimoniosa de estos resultados es que la OEA regula la ingesta de alimentos en roedores mediante la activación selectiva del PPAR-α intestinal.
Cabe destacar que la OEA también puede activar el receptor acoplado a proteína G GPR119 y el canal receptor vaniloide TRPV1, aunque a concentraciones micromolares. Sin embargo, la contribución de estos receptores a los efectos inductores de saciedad de la OEA aún no está definida.
La evidencia indica que la OEA opera como un mensajero local dentro del intestino y promueve la saciedad al reclutar fibras aferentes del nervio vago. El mensajero lipídico OEA media la saciedad inducida por la grasa al activar fibras sensoriales del nervio vago que proyectan centralmente, y el agotamiento de la histamina cerebral atenúa la hipofagia inducida por la OEA en ratones.
El precursor de la OEA, la N-oleoil-fosfatidiletanolamina (NOPE), y otros derivados N-acilados de la PE también se generan por la llegada de quimo con contenido graso al tracto digestivo superior y pueden ejercer efectos funcionalmente similares pero mecanísticamente distintos de los de la OEA.
La disrupción dirigida de CD36 o PPAR-α abroga la respuesta de saciedad inducida por la grasa. Los resultados sugieren que la activación de la movilización de OEA en el intestino delgado, posibilitada por la captación de ácido oleico de la dieta mediada por CD36, sirve como un sensor molecular que vincula la ingestión de grasa con la saciedad.
Los efectos de la OEA están mediados principalmente por la activación del receptor activado por proliferadores de peroxisomas-α (PPAR-α). PPAR-α es un factor de transcripción nuclear que gobierna la expresión de genes que regulan la oxidación de ácidos grasos, el transporte de lípidos y el metabolismo de lipoproteínas. El receptor activado por proliferadores de peroxisomas α (PPARα) es un receptor nuclear implicado en el control del metabolismo lipídico. El gran bolsillo de unión a ligandos multifuncional de PPARα le permite reconocer una serie de moléculas estructuralmente heterogéneas, tanto sintéticas como naturales.
Un creciente cuerpo de evidencia indica que la oleoiletanolamida (OEA), un mediador lipídico bioactivo, tiene propiedades antiinflamatorias y antioxidantes.
Se encontró, como sorpresa especialmente en relación con los resultados contrastantes de las investigaciones de productos relacionados, que las N-acilfosfatidiletanolaminas pueden proteger a los ácidos grasos insaturados tanto en forma libre como unida contra la descomposición oxidativa. Este grupo de productos proporciona varias ventajas en comparación con los antioxidantes utilizados previamente: estos compuestos están presentes en organismos humanos, animales y vegetales y son toxicológicamente seguros.
En cultivo celular de macrófagos, un suplemento dietético basado en OEA (OEA-DS) redujo la intensidad de las reacciones inflamatorias celulares, acompañado de una disminución de marcadores de inflamación y proliferación celular como CD68, Iba-1 y Ki67 en tejido esplénico, y estabilizó el nivel de citoquinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6, TNFα). En cultivo celular de macrófagos (RAW264.7), el OEA-DS también suprimió la producción de especies reactivas de oxígeno y nitritos en la inflamación inducida por LPS.
De manera similar a las NAEs, los niveles de NAPE están regulados por el estado alimentado; este hallazgo se interpretó inicialmente como fluctuaciones en los precursores de las NAEs. Sin embargo, la observación de que las NAPEs administradas exógenamente son capaces de inhibir la ingesta de alimentos, no solo en ratas y ratones normales sino también en ratones que carecen de la enzima que convierte las NAPEs en NAEs, apoyó la hipótesis de un papel de las NAPEs en la regulación del comportamiento alimentario. Observaciones indirectas sugieren que la acción hipofágica de las NAPEs podría involucrar mecanismos centrales, aunque la diana molecular sigue siendo desconocida.
El epigalocatequina-3-galato (EGCG) y la oleoiletanolamida, junto con su precursor fosfolipídico N-oleoil-fosfatidiletanolamina (NOPE), son compuestos nutricionales que podrían mejorar el estado de estrés oxidativo de las personas obesas. Desafortunadamente, la biodisponibilidad de estos compuestos es baja; sin embargo, se ha demostrado que la coadministración de NOPE con EGCG mejora tanto la disponibilidad plasmática de EGCG como los niveles intestinales de NOPE en ratas.
Producida principalmente en el intestino delgado tras la absorción de grasa dietética, se demostró que la OEA actúa como una señal de saciedad en roedores al prolongar el intervalo entre comidas.
La OEA disminuye la ingesta de alimentos hasta en un 40–70 % cuando se introduce tanto por inyección intraperitoneal como por vía oral en animales sometidos a ayuno prolongado. Por ello la OEA se ha convertido en una posible diana terapéutica para la modificación de la ingesta de alimentos y la consiguiente pérdida de peso en humanos. Los efectos de la OEA son rápidos, con cambios significativos en la ingesta de alimentos observados 60 minutos después de la dosis y mantenidos durante un período de 12 horas.
Un estudio temprano en ratas publicado en Gazzetta Medica Italiana (2005) examinó directamente la NOPE como suplemento dietético. El tratamiento durante 8 semanas con una dieta rica en grasas saturadas y colesterol, en comparación con una dieta estándar, indujo un aumento dramático del peso corporal y del contenido de grasa de las ratas, con una disminución de la masa proteica y del estado de hidratación de los tejidos. También hubo un aumento significativo de los niveles sanguíneos de triglicéridos, colesterol total y glucosa. El fosfolípido fue capaz de reducir la ingesta de alimentos en las ratas, probablemente a través de un mecanismo que aumenta el nivel endógeno en el intestino de su derivado N-oleoiletanolamina, un mediador lipídico implicado en la regulación periférica de la alimentación.
En un estudio previo se demostró que una dispersión oleosa de EGCG complejado con NOPE era más activa que la NOPE sola o el EGCG solo en: (1) reducir la ingesta de alimentos, (2) mejorar la disponibilidad plasmática in vivo de EGCG, y (3) aumentar los niveles intestinales de NOPE, y en consecuencia de NOE, en un grupo de ratas obesas inducidas por la dieta.
La evidencia clínica más sustancial para la NOPE en el control del peso proviene de un ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo publicado en el British Journal of Nutrition (2008). El objetivo principal de este estudio fue evaluar la eficacia de 2 meses de administración de un complejo oleoso de NOPE-EGCG (85 mg de NOPE y 50 mg de EGCG por cápsula) y su efecto sobre el cumplimiento de la dieta en personas sanas con sobrepeso. Los criterios de valoración secundarios fueron la composición corporal, los parámetros metabólicos, la sensación de apetito, los síntomas depresivos y la gravedad del atracón. Utilizando un diseño de brazos paralelos, doble ciego, controlado con placebo, 138 mujeres (106) y hombres (32) sanos con sobrepeso fueron asignados aleatoriamente a uno de dos grupos: el grupo de tratamiento (71 pacientes) que tomaba dos cápsulas al día de un suplemento oral, o el grupo placebo (67 pacientes).
Hallazgos clave de este ensayo: El abandono fue del 6 % en el grupo de NOPE-EGCG y del 27 % en el grupo placebo (P < 0,001). El tratamiento indujo una reducción de peso significativa en ambos grupos (−3,28 kg y −2,67 kg en NOPE-EGCG y placebo, respectivamente); los cambios de peso no fueron significativamente diferentes entre los grupos. El tratamiento con NOPE-EGCG mejoró la resistencia a la insulina (P < 0,001), la sensación de saciedad (P < 0,05), los síntomas depresivos (P < 0,004) y la gravedad del atracón (P < 0,0001).
El hallazgo principal del presente estudio fue que la administración del complejo NOPE–EGCG mejoró significativamente el cumplimiento de la dieta en un grupo de sujetos sanos con sobrepeso u obesidad, como lo demostró la tasa de abandono de los pacientes. Este es un hallazgo significativo, en el sentido de que ambos grupos perdieron peso bajo restricción calórica pero el grupo del suplemento fue sustancialmente más adherente al régimen dietético, lo que sugiere que el beneficio principal fue de apetito y estado de ánimo más que una acción metabólica directa sobre el catabolismo de las grasas.
Un segundo ensayo controlado aleatorizado doble ciego publicado en Lipids in Health and Disease (2012) probó una dosis ligeramente diferente. Se había demostrado que un suplemento dietético que contenía una mezcla de 170 mg de N-oleil-fosfatidiletanolamina (NOPE) y 100 mg de epigalocatequina-3-galato (EGCG) mejoraba el cumplimiento de las dietas hipocalóricas. Considerando el costo de los ingredientes dietéticos, muchos fabricantes intentan determinar la dosis eficaz más baja. El propósito de este estudio fue evaluar la eficacia de 8 semanas de suplementación con una ingesta diaria de 120 mg de NOPE y 105 mg de EGCG en conjunto con una dieta hipocalórica y ejercicio regular y moderado sobre el cumplimiento dietético en adultos sanos con sobrepeso.
Se reclutaron cincuenta hombres (15) y mujeres (35) sanos con sobrepeso (IMC > 25 kg/m²) para un estudio doble ciego, controlado con placebo. Cada voluntario fue asignado aleatoriamente al grupo del suplemento (n = 25) o al grupo placebo (n = 25).
Las conclusiones del ensayo de 2012 fueron más modestas: la suplementación con una combinación de 120 mg de NOPE y 105 mg de EGCG sí parece mejorar el cumplimiento de una dieta hipocalórica y mejorar el estado de ánimo durante 4 semanas, pero pierde su eficacia hacia la semana 8. Los resultados de este estudio sugieren que una ingesta diaria de 120 mg de NOPE y 105 mg de EGCG durante 4 semanas puede mejorar el cumplimiento de una dieta hipocalórica, la puntuación total del estado de ánimo y las sensaciones de fatiga y confusión, pero no altera la masa corporal ni la grasa corporal en mayor magnitud que el placebo.
Un ensayo aparte —también de diseño cruzado aleatorizado— publicado por Lithander et al. (2008) en Lipids in Health and Disease evaluó lípidos que contenían PE (no específicos de NOPE) en 18 participantes masculinos. Esta fue una intervención de 4 tratamientos en la que a 18 participantes masculinos se les dio un desayuno de prueba alto en grasas que contenía (i) lípido alto en fosfolípidos, alto en PE, (ii) lípido alto en fosfolípidos, medio en PE, (iii) lípido de control sin fosfolípidos, sin PE, o (iv) control de agua, en un diseño cruzado aleatorizado. Se utilizaron escalas visuales analógicas (VAS) para evaluar el hambre y la saciedad posingesta, y se midió la ingesta energética (IE) en un almuerzo ad libitum después de 3,5 horas. En comparación con el control de agua, los 3 tratamientos con lípidos resultaron en menores niveles de hambre y pensamientos sobre comida, mayor saciedad y satisfacción (todos, interacción tratamiento×tiempo, P < 0,001) y una menor IE (P < 0,05). Sin embargo, no hubo diferencias entre las condiciones de lípidos que contenían PE y las que no contenían PE, lo que debilita la atribución directa de cualquier efecto específicamente a la PE o la NOPE.
La evidencia clínica para la NOPE en el control del peso es preliminar a moderada. Los dos RCT en humanos más relevantes involucraron una combinación de NOPE-EGCG, lo que hace imposible aislar la contribución de la NOPE de los efectos del EGCG. Los tamaños de muestra fueron pequeños (50–138 participantes). El hallazgo más sólidamente replicado a través de los estudios es la mejora del cumplimiento dietético y la saciedad subjetiva, no una reducción farmacológica directa de la masa corporal. Los resultados de pérdida de peso no difirieron del placebo en ninguno de los ensayos primarios. Faltan en la literatura publicada RCT en humanos solo con NOPE, más amplios y con potencia estadística adecuada.
El estrés oxidativo y la peroxidación lipídica se consideran factores clave que vinculan la obesidad con sus complicaciones asociadas. El epigalocatequina-3-galato (EGCG) y la oleoiletanolamida, junto con su precursor fosfolipídico N-oleoil-fosfatidiletanolamina (NOPE), son compuestos nutricionales que podrían mejorar el estado de estrés oxidativo de las personas obesas.
Un RCT en humanos publicado en el Journal of Medicinal Food (2020) investigó esto más a fondo. Este estudio doble ciego, controlado con placebo, investigó los efectos de 2 meses de suplementación con EGCG complejado con NOPE, combinado con una restricción energética moderada, sobre el estado oxidativo plasmático de sujetos con sobrepeso y obesidad de clase I. Se reclutó un total de 138 sujetos (IMC: 25–35 kg/m²) y se aleatorizaron en dos grupos: el primero (n = 67) recibió cápsulas de placebo y el segundo (n = 71) recibió cápsulas de una dispersión oleosa. En total 116 sujetos (27 H/89 M) completaron el período de suplementación, 49 en el grupo placebo y 67 en el grupo tratado. El tratamiento indujo una reducción de peso significativa similar en los dos grupos.
En modelos animales, los niveles de malondialdehído (un índice del contenido de lipoperóxidos) en plasma e hígado habían aumentado con la dieta productora de obesidad. También hubo una disminución del glutatión reducido, el ATP y la "fluidez" de la membrana en el hígado. Se demostró que estos cambios adversos se atenuaban cuando se añadía NOPE a la dieta en el experimento animal.
En un ensayo clínico centrado específicamente en la OEA (el metabolito activo), se realizó un ensayo controlado aleatorizado en 60 pacientes obesos con NAFLD. Los pacientes fueron tratados con OEA (250 mg/día) o placebo junto con una dieta hipocalórica durante 12 semanas; se evaluaron marcadores inflamatorios y parámetros de estrés oxidativo y antioxidantes antes y después de la intervención. La suplementación con OEA pudo mejorar algunos biomarcadores de estrés oxidativo/antioxidantes sin ningún efecto significativo sobre la inflamación en pacientes con NAFLD. Se requieren más ensayos clínicos con períodos de seguimiento más largos para verificar los efectos beneficiosos de la OEA en estos pacientes.
La evidencia de actividad antioxidante es preclínica (animal/in vitro) a preliminar en humanos. Los datos humanos clave involucran la fórmula combinada NOPE+EGCG, no la NOPE sola. La plausibilidad mecanística es alta dado el papel de PPAR-α en la regulación de las vías del estrés oxidativo, pero faltan más ensayos en humanos que aíslen la contribución antioxidante específica de la NOPE.
La obesidad se indujo mediante una dieta alta en grasas y colesterol durante 2 meses, lo que resultó en cambios morfológicos significativos en los tejidos hepáticos y niveles elevados de colesterol en el suero sanguíneo de los animales. También se observaron niveles elevados de citoquinas proinflamatorias, estrés oxidativo y apoptosis de hepatocitos en el tejido hepático. El objetivo de un estudio clave fue examinar los mecanismos a través de los cuales un suplemento dietético basado en OEA (OEA-DS) ejerce una influencia integral sobre múltiples aspectos de la patogénesis de la enfermedad hepática esteatósica asociada a disfunción metabólica (MASLD), demostrando así un sólido efecto hepatoprotector.
Se analizaron los tejidos hepáticos y el suero sanguíneo para determinar los niveles de colesterol, marcadores inflamatorios (CD68, Iba-1, CD163, IL-1β, IL-6, TNFα), marcadores apoptóticos (Bad, Bax, Bcl-2), receptores nucleares (PPAR-α, PPAR-γ, AdipoR1) y enzimas implicadas en la lipólisis (Acox1, Cpt1a) y el metabolismo del colesterol (Ldlr, Furin, Pcsk9).
En cuanto al metabolismo lipídico hepático específicamente, la oleoiletanolamida (OEA) es un lípido bioactivo de origen natural perteneciente a la familia de las N-aciletanolamidas que ha recibido gran atención en las últimas dos décadas por sus propiedades biológicas. El ácido oleico derivado de la dieta promueve la formación de OEA en el intestino delgado de diferentes especies, incluidas ratas y ratones; la proteína de membrana CD36, un receptor scavenger de clase B multiligando ubicado en las balsas lipídicas de la superficie celular, desempeña un papel fundamental en la biosíntesis de OEA al actuar como un biosensor del ácido oleico derivado de los alimentos y facilitar la movilización de OEA.
La oleoiletanolamida (OEA) es un mensajero lipídico endógeno con múltiples bioactividades y tiene efectos terapéuticos sobre diversas enfermedades hepáticas.
Esta base de evidencia consiste casi enteramente en estudios en animales. Ningún ensayo clínico dedicado en humanos ha evaluado la NOPE específicamente para la salud hepática como criterio de valoración principal. La evidencia para la OEA (el metabolito activo de la NOPE) en NAFLD/MASLD se limita a un pequeño RCT en humanos (n = 60) que muestra mejoras antioxidantes modestas sin efectos antiinflamatorios significativos. Esta área requiere considerablemente más investigación clínica.
El ensayo de 2008 del British Journal of Nutrition también evaluó los resultados metabólicos. El tratamiento con NOPE-EGCG mejoró la resistencia a la insulina (P < 0,001), la sensación de saciedad (P < 0,05), los síntomas depresivos (P < 0,004) y la gravedad del atracón (P < 0,0001).
La mejora de la resistencia a la insulina es notable pero debe interpretarse con cautela porque (a) la preparación activa contenía tanto NOPE como EGCG (que independientemente ha sido investigado por sus efectos sobre la señalización de la insulina), y (b) ambos grupos perdieron peso bajo restricción calórica, lo que independientemente mejora la sensibilidad a la insulina.
La evidencia es débil a preliminar en humanos. Un RCT relativamente pequeño reporta una mejora estadísticamente significativa en la resistencia a la insulina con NOPE+EGCG, pero los efectos de confusión del EGCG y la restricción calórica no pueden separarse. No hay disponible en la literatura publicada ningún ensayo en humanos dedicado solo a la NOPE para parámetros metabólicos.
En el RCT primario de 2008, el tratamiento con NOPE-EGCG mejoró los síntomas depresivos (P < 0,004) y la gravedad del atracón (P < 0,0001) en comparación con el placebo.
Estos hallazgos relacionados con el estado de ánimo se replicaron parcialmente en el ensayo de 2012: una ingesta diaria de 120 mg de NOPE y 105 mg de EGCG durante 4 semanas puede mejorar el cumplimiento de una dieta hipocalórica, la puntuación total del estado de ánimo y las sensaciones de fatiga y confusión. Sin embargo, este efecto no se sostuvo: la suplementación con una combinación de 120 mg de NOPE y 105 mg de EGCG sí parece mejorar el cumplimiento de una dieta hipocalórica y mejorar el estado de ánimo durante 4 semanas, pero pierde su eficacia hacia la semana 8.
La evidencia para las mejoras del estado de ánimo y del atracón es preliminar. Los resultados a través de los dos RCT disponibles son inconsistentes: el ensayo más grande detectó una mejora significativa mientras que el ensayo más pequeño encontró solo un beneficio a corto plazo (4 semanas). El suplemento activo en ambos estudios fue la combinación NOPE+EGCG, lo que impide la atribución a cualquiera de los componentes individualmente. El EGCG tiene evidencia independiente en la modulación del estado de ánimo que complica la atribución.
Una dieta hipercalórica alta en carbohidratos y colesterol condujo al desarrollo de inflamación sistémica, acompañada de cambios morfológicos de los órganos y aumento de la producción de citoquinas proinflamatorias. En paralelo, el uso de OEA-DS redujo la intensidad de las reacciones inflamatorias celulares, acompañado de una disminución de marcadores de inflamación y proliferación celular, como CD68, Iba-1 y Ki67 en el tejido esplénico, y estabilizó el nivel de citoquinas proinflamatorias (IL-1β, IL-6, TNFα) tanto en animales como en cultivo celular.
Esta es predominantemente evidencia preclínica. El único RCT en humanos que utilizó OEA directamente en pacientes con NAFLD encontró que la suplementación con OEA pudo mejorar algunos biomarcadores de estrés oxidativo/antioxidantes sin ningún efecto significativo sobre la inflamación en pacientes con NAFLD.
La evidencia para la actividad antiinflamatoria es principalmente animal e in vitro, con resultados limitados y mixtos de los datos humanos disponibles. La discordancia entre las señales antiinflamatorias preclínicas y el hallazgo nulo en los marcadores de inflamación en el único RCT humano relevante subraya que la traslación a humanos no se ha establecido.
Todas las dosis listadas a continuación son las reportadas en la literatura revisada por pares citada y no representan recomendaciones.
Todos los ensayos en humanos de NOPE para los que hay datos revisados por pares disponibles han utilizado la NOPE en combinación con EGCG. Ningún ensayo publicado en humanos ha examinado la NOPE como ingrediente único de forma aislada.
Las N-acilfosfatidiletanolaminas pueden proteger a los ácidos grasos insaturados contra la descomposición oxidativa. Estos compuestos están presentes en organismos humanos, animales y vegetales y son toxicológicamente seguros. Esta afirmación sobre la seguridad toxicológica se basa en el estatus de la NOPE como compuesto endógeno y constituyente dietético normal.
El epigalocatequina-3-galato (EGCG) y la oleoiletanolamida, junto con su precursor fosfolipídico N-oleoil-fosfatidiletanolamina (NOPE), son compuestos nutricionales. En los ensayos en humanos reportados en la literatura, no se reportaron eventos adversos significativos específicamente atribuibles a la NOPE en los resultados publicados.
La biodisponibilidad de estos compuestos es baja; sin embargo, se ha demostrado que la coadministración de NOPE con EGCG mejora tanto la disponibilidad plasmática de EGCG como los niveles intestinales de NOPE en ratas.
En cuanto al metabolito activo OEA: la extrema insolubilidad de la OEA se ha convertido en un obstáculo importante para su aplicación. Sumado al hecho de que la OEA podría ser hidrolizada enzimáticamente y desactivada rápidamente, la OEA no podría utilizarse en la clínica en su forma actual. Esta limitación de biodisponibilidad se aplica a la OEA como suplemento directo y es una de las razones por las que se ha investigado la NOPE (como su precursor fosfolipídico): sirve como una fuente más compatible con los lípidos a partir de la cual puede generarse OEA in situ en el intestino.
Las soluciones de fosfatidiletanolamina se descomponen lentamente a temperatura ambiente (aproximadamente 0,3–0,5 % por día); por ello, las soluciones deben prepararse siempre en fresco y mantenerse frías antes de su uso. Es lábil en condiciones alcalinas.
Las alteraciones de las vías anorexígenas de las NAE podrían contribuir a la hiperfagia y al desarrollo de la obesidad. Las observaciones sugieren que el mecanismo de movilización endógena de OEA está alterado en animales vueltos obesos por la exposición a una dieta alta en grasas o en animales alimentados con una dieta alta en sacarosa y baja en grasas, en los que las movilizaciones de OEA y LEA desde el intestino no responden a la infusión intraduodenal de lípidos. Esto puede tener implicaciones para la eficacia de la NOPE suplementaria en individuos ya obesos, ya que las vías biosintéticas y de señalización pueden estar comprometidas.
No hay disponibles en la literatura publicada de acceso abierto aquí revisada estudios de seguridad formalmente designados (toxicología preclínica con diseño de grado regulatorio, estudios de dosis máxima tolerada o paneles de genotoxicidad) sobre la NOPE como ingrediente de suplemento aislado. Los datos existentes de ensayos en humanos (n = 50–138, duración de hasta 8 semanas) no proporcionan una base adecuada para caracterizar el perfil de seguridad a dosis distintas de las probadas, en poblaciones distintas de los adultos sanos con sobrepeso, o durante duraciones más largas que 8 semanas. Se requieren más ensayos clínicos con períodos de seguimiento más largos para verificar los efectos beneficiosos.
Condiciones de salud que Oleoil-fosfatidiletanolamina puede ayudar a apoyar.
Sistemas corporales que Oleoil-fosfatidiletanolamina puede ayudar a apoyar.
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